運動對肥胖小鼠脂聯(lián)素及骨吸收影響的研究

（沈陽體育學院 遼寧 沈陽 110102）

前言

不平衡的飲食習慣和晝夜顛倒的生活方式，使肥胖日益成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。肥胖發(fā)病率在近些年逐漸上升。研究顯示，我們國家肥胖癥的人口數(shù)在世界排第一位，肥胖人口總數(shù)有近一個億。大多數(shù)慢性病的誘因就是肥胖引起的，肥胖對骨吸收也有一定的影響，它們之間的生理關(guān)系比較復雜。閱讀之前的相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，骨密度的增加是可以由肥胖引起的，肥胖可以使骨折的風險下降，使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生減少，有利于骨代謝。隨著研究的深入，肥胖并不能預防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，肥胖人群的骨折發(fā)病率要高于正常人群，雖然其骨密度高，但相對骨密度較低，依然存在較高的骨折風險。因此，肥胖與骨之間的關(guān)系仍然是值得研究的。

1、肥胖對APN及骨吸收的影響

1.1、肥胖與APN

長期能量攝入大于消耗就會導致體內(nèi)脂肪含量過多的堆積，即發(fā)生肥胖。脂肪組織會分泌大量具有生物活性的蛋白，在肥胖、骨代謝等生理病理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。

APN是一種脂肪因子，它具有一定的保護作用。在體內(nèi)，體質(zhì)含量越高APN越低，相反，體質(zhì)含量低APN表達高。APN被發(fā)現(xiàn)的時間是1995年，發(fā)現(xiàn)人是Scherer等，在小鼠的前脂肪細胞系的分化過程中，對它進行分離克隆發(fā)現(xiàn)的。人體內(nèi)的APN分子量30KD。APN的關(guān)鍵部位和TNF-α相似，與膠原Ⅹ、Ⅷ、補體C1q高度同源。APN與肥胖有關(guān)，呈負相關(guān)。APN分泌來源是白色脂肪細胞，這個細胞比較容易受到肥胖的影響。有新的研究發(fā)現(xiàn)，APN與骨的形成吸收也有聯(lián)系。

APN發(fā)揮作用是在脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝中，主要通過與他的兩個受體（AdipoR1/AdipoR2）。Ouchi等實驗研究發(fā)現(xiàn)，人AdipoR1和人AdipoR2的表達與肥胖有關(guān)，在肥胖者體內(nèi)它們的表達是降低的。APN的敏感性與肥胖有關(guān)系，肥胖發(fā)生其敏感性會下降。研究得出，肥胖患者的血漿APN表達量顯著低于非肥胖者血漿APN。APN表達量與身體很多指標（BMI、腹內(nèi)脂肪等）都呈負相關(guān)。有動物實驗研究報道，肥胖大鼠減輕體重后，內(nèi)臟脂肪中APN mRNA表達增加，說明肥胖相關(guān)疾病與體內(nèi)APN表達密切。

AMPK與APN也存在聯(lián)系。AMPK在APN對RANKL誘導的破骨細胞形成作用中，有重大作用。APN可以增加線粒體生物合成和呼吸，APN可通過 AMPK-PGC1α信號通路影響成骨細胞分化。以上研究表明，APN可激活AMPK信號通路，在成骨分化中。有文獻報道，APN促進成骨分化來增加骨量，主要是由抑制破骨細胞形成造成的。APN與骨吸收之間有著密不可分的重要的作用，由此提示APN的表達變化，可能與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)系。有關(guān)骨質(zhì)疏松的研究中了解到，模型為APN基因敲除的小鼠，其骨組織中出現(xiàn)了一些改變，骨量丟失，骨密度降低，骨小梁減少，骨髓中脂肪增加。有離體實驗研究發(fā)現(xiàn)，APN對骨的影響可能有兩個方向，一方面可抑制破骨細胞形成，另一方面促進成骨細胞增殖。

在成骨細胞和破骨細胞中，APN及其受體AdipoR1均有表達，它可以影響成骨細胞與破骨細胞的活性及分化，通過不同的作用機制。APN對成骨和破骨的作用相輔相成。其對骨形成、骨吸收產(chǎn)生的影響可能與時間相關(guān)，同時與作用不同的位置也有關(guān)系。APN可以激活AMPK，AMPK對RANKL/RANK通路起反向調(diào)節(jié)作用，進而影響骨吸收過程，所以APN對調(diào)節(jié)骨吸收有著重要作用。肥胖狀態(tài)下，低表達的APN能否通過AMPK/RANKL/RANK影響破骨？APN可能為骨代謝相關(guān)疾病提供一種潛在的治療選擇。

1.2、肥胖與骨吸收

骨是一個持續(xù)進行成骨細胞成骨、破骨細胞溶骨的骨重建器官。骨密度是反映骨形成和骨吸收平衡狀態(tài)的重要指標，任何時期都可以說明。骨細胞數(shù)量與年齡有關(guān)系，根據(jù)年齡增長，成骨細胞的數(shù)量會減少，同時活性也隨之降低，而破骨細胞的變化恰好與成骨細胞相反。成骨細胞通過表達RANKL和骨保護素（OPG）來影響破骨細胞的數(shù)量和活性。RANKL在成骨細胞表面表達，RANKL與位于造血前提細胞表面的受體RANK結(jié)合可刺激破骨細胞分化和成熟同時影響了成骨細胞在體內(nèi)發(fā)揮作用。OPG是誘導受體，它由成骨細胞分泌，OPG與RANKL結(jié)合后，可以阻止RANK的活化，破骨細胞的分化和活化也會受到影響。有文獻顯示，女性絕經(jīng)后，體內(nèi)RANKL的表達會上升，與破骨細胞活性增強、骨吸收增加呈正相關(guān)。肥胖可通過TNF-α和IL-6等促炎因子的增加來影響骨吸收。破骨細胞的活性可以由促炎因子調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG通路來刺激。RANK與RANKL的結(jié)合會促進骨吸收。

綜上所述，高脂飲食通常會引起肥胖，肥胖對骨健康是不利的。肥胖會降低骨形成，是因為肥胖者體內(nèi)脂肪細胞分化增強，進一步促進脂肪積累，成脂的分化增強，相應減少了成骨細胞分化。慢性炎癥與肥胖也有關(guān)，肥胖患者的組織中、循環(huán)血液中促炎細胞因子水平均增加，通過影響RANK/RANKL/OPG通路的受體活性，促進骨吸收。當體內(nèi)骨吸收超過骨形成時，就會導致骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。

2、運動對APN及骨吸收的影響

2.1、運動與APN

運動是降低體脂的有力形式，有關(guān)運動對APN的影響，不同學者做了相關(guān)的研究。有報道顯示，體內(nèi)APN在持續(xù)半小時的急性跑臺運動后，其表達會有大幅度地提高，APN在持續(xù)半小時的急性跑臺運動后恢復期則出現(xiàn)下降；另有動物實驗表明，實驗動物為大鼠，其在以游泳的有氧運動方式，運動9個周后，APN的水平會提高，大約提高到之前的1-2倍；在對人的研究中，研究對象為某大學的34名男性，他們是業(yè)余劃船運動員，訓練時間為8周，訓練期間監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其血清APN水平與訓練前相比會有不同程度地上升。綜上所述，無論是急性運動還是持續(xù)運動，無論是以人為研究對象還是以動物為研究對象，均可以使機體APN表達增加。

2.2、運動與骨吸收

運動作為一種健康的減肥選擇，對骨骼的生長和發(fā)育有良性的影響，運動的應力刺激對骨的代謝也存在有利作用?？赡苁峭ㄟ^RANKL/RANK系統(tǒng)來實現(xiàn)的運動對骨的影響。Boreham等報道，運動方式是有規(guī)律的耐力運動，這樣的方式能夠增加骨量，而且非常明顯，骨形成增強。Philippou等研究，采用離心運動的方式，在運動結(jié)束后一段時間，檢測血中RANKL，發(fā)現(xiàn)其表達較運動前降低。也有研究顯示，RANKL表達會在長時間運動后會升高，破骨細胞活動增強，導致骨微損傷。不同的運動時間和程度，對骨吸收的影響也不一樣，Hind等報道顯示，長期的大強度訓練可能增強骨吸收，研究中，練習長跑的男女運動員，腰椎骨密度均比正常人低。

有運動就有能量的消耗，其中AMPK表達可能發(fā)生變化。有動物實驗研究報道，實驗對象為肥胖SD大鼠，運動方式為8周跑臺訓練，訓練結(jié)束后，會提高其心肌細胞 AMPK活性。羅琳等文章中體現(xiàn)，前人研究時，實驗對象為大鼠，運動方式是8周有氧運動訓練，訓練結(jié)束檢測大鼠的海馬組織，發(fā)現(xiàn)海馬組織中AMPK蛋白表達增加。以上實驗證明運動能增加機體AMPK的表達。

適宜的運動刺激可以使骨吸收作用減弱，可能是通過RANKL/RANK通路進行的，因為運動可以抑制RANKL的表達。同時，運動可以增加機體APN和AMPK的表達，因為APN可以上調(diào)AMPK，AMPK可以反向調(diào)節(jié)RANKL。所以，推測運動可能是通過APN-AMPK-RANKL-RANK來抑制骨吸收。

3、總結(jié)

肥胖是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，與許多代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)，其中就包括骨質(zhì)疏松癥。RANKL/RANK通路是調(diào)節(jié)骨代謝，尤其是骨吸收過程的重要信號通路，目前關(guān)于這條通路的研究主要集中在運動對去卵巢鼠或正常人群的研究，關(guān)于運動干預對于肥胖狀態(tài)下該通路的研究文獻較少，本人接下來的研究可能在這方面提供一些幫助。

APN可以激活AMPK，AMPK又能抑制RANKL的表達，對破骨過程起負向調(diào)節(jié)作用。肥胖狀態(tài)下，APN能否通過AMPK/RANKL/RANK影響破骨，運動干預對破骨的影響及與APN/AMPK/RANKL/RANK之間有怎樣的關(guān)系，值得研究。