阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者病情嚴重程度與血液學指標的相關性分析

（安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，安徽 合肥 238000）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥（obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS）是指因夜間上氣道塌陷致口鼻無氣流，但胸腹式呼吸仍然存在，伴有打鼾、反復呼吸暫停（低通氣）及隨之發(fā)生覺醒（微覺醒），導致夜間睡眠不充分和不同程度白天嗜睡等病征[1]。OSAHS 不僅影響患者白天的工作效率和生活質量，更重要的是其可導致反復發(fā)作的PO2下降，PCO2增高，pH 下降甚至失代償，可引起心、肺、腦等多系統(tǒng)功能損害，嚴重者甚至導致睡眠時發(fā)生猝死，其中心血管系統(tǒng)的損害最為明顯[2]。隨著人們對OSAHS 認識逐步加深，越來越多的患者獲得臨床明確診斷和規(guī)范化治療，多導睡眠檢測法（PSG）是OSAHS 診斷的“金標準”，但其檢測條件要求高，在基層醫(yī)療中應用受到限制，因此需要探索簡易廉價的診斷OSAHS 的新型生物學指標。近年來，臨床結合OSAHS 間歇性缺氧發(fā)作及炎癥機制發(fā)現(xiàn)機體血小板活化和聚集程度增加及體內炎癥反應增加，而這些變化可表現(xiàn)在某些血液學檢測指標中。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是血小板活化的指標，大體積血小板比正常大小血小板具有更高促炎和促血栓形成的反應潛能。研究報道[3，4]，成人心腦血管疾病如高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死中MPV 增加，表明MPV 升高可能與這些疾病的發(fā)生及預后有關。血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）目前也被認為是評價血小板活化又一個可靠標志物[5]，慢性阻塞性肺疾病患者PDW 升高與其預后相關。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）被認為是可靠的反映機體炎癥狀態(tài)的新指標[6]。血小板／淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是一個反映全身炎癥反應和免疫系統(tǒng)功能的平衡指標，被認為與多種惡性消化系統(tǒng)腫瘤患者的生存預后密切相關[7]。本研究回顧性分析比較不同病情程度OSAHS 患者與健康人群的MPV、PDW、NLR、PLR 變化情況，以尋求一種簡單的血液學指標用以輔助指導臨床OSAHS 的診斷和病情評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月～2019 年12 月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院耳鼻喉頭頸科就診的147 例OSAHS 住院患者設為病例組，其中男112 例，女35例。納入標準：①以睡眠打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡為主要癥狀，PSG 監(jiān)測符合OSAHS 的診斷標準[8]；②年齡18～70 歲，性別不限；③理解能力，依從性好，神志清楚，無失眠等精神疾患；④有完整的住院資料，入院后術前血常規(guī)監(jiān)測及相關睡眠呼吸監(jiān)測指標。排除標準：①炎癥、心血管疾病、腎臟、肝臟疾病、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病、慢性肺部疾?。虎诮谑褂冒⑺酒チ只蚱渌鼓?、非甾體抗炎藥等影響血小板功能及凝血功能的藥物；③近半年有輸血史、感染、外傷、手術史；④惡性腫瘤史。所有研究對象均為初次明確診斷，之前無OSAHS 相關的手術或無創(chuàng)呼吸機通氣治療，另選擇同時期在本院體檢中心行健康檢查的50 名健康人群為對照組，其中男30 名，女20 名。對照組經(jīng)過仔細的體格檢查及病史詢問，均無鼻中隔偏曲、鼻竇炎、扁桃體肥大等病史，且符合排除標準，并行睡眠呼吸監(jiān)測排除OSAHS（AHI＜5 次/h）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。

1.2 方法 收集患者的臨床資料（性別、年齡、身高、體重、BMI）及實驗室檢查資料，主要包括兩部分：①血常規(guī)指標：病例組入院24 h 內于清晨空腹狀態(tài)下采集肘部靜脈血5 ml，對照組體檢當日采集空腹肘部靜脈血5 ml，置入抗凝管中，送至本院檢驗科，利用血液分析儀進行血液成分分析，觀測中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、淋巴細胞計數(shù)（LY）、血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及血小板/淋巴細胞比值（PLR）。②PSG 相關指標檢測：病例組所有患者檢測前24 h 內禁止飲用咖啡、茶葉或鎮(zhèn)靜催眠類藥物，應用本院多導睡眠檢測儀行整晚多導睡眠監(jiān)測（晚上22 點至次日早晨6 點），記錄睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）及最低血氧飽和度（LSaO2）。依據(jù)PSG 檢測結果中的AHI 指標對病例組患者病情輕重程度進行分組：AHI 5～15 次/h 為輕度組，AHI 15～30 次/h 為中度組，AHI＞30 次/h 為重度組。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對錄入的數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布資料計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以（n）表示，比較采用χ2檢驗。使用Pearson 相關分析統(tǒng)計患者睡眠中AHI 與MPV、PDW 及NLR、PLR 之間的相關性，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 對照組與輕、中、重度組一般資料比較 147 例病例組患者中輕度者42 例，中度者45 例，重度者60例。對照組與輕、中、重度組性別、年齡、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 對照組與輕、中、重度組睡眠相關參數(shù)及血液學指標比較 四組AHI、最低血氧飽和度LSaO2、MPV、PDW、NLR 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中AHI、MPV、PDW、NLR：重度組＞中度組＞輕度組＞對照組；LSaO2：重度組＜中度組＜輕度組＜對照組；四組PLR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 AHI 與MPV、PDW 及NLR、PLR 之間的相關性分析 Pearson 相關性分析顯示，AHI 與MPV、PDW 及NLR 均呈正相關（r=0.479、0.772、0.629，P＜0.05），AHI與PLR 無相關性（r=0.011，P＞0.05），見圖1～圖4。

表1 四組研究對象的一般情況比較（n，）

表1 四組研究對象的一般情況比較（n，）

表2 四組睡眠相關參數(shù)及血液學指標比較（）

表2 四組睡眠相關參數(shù)及血液學指標比較（）

圖1 AHI 與MPV 的關系

圖2 AHI 與PDW 的關系

圖3 AHI 與NLR 的關系

圖4 AHI 與PLR 的關系

3 討論

OSAHS 被認為是一種慢性炎癥性疾病，雖然當前關于OSAHS 的發(fā)病機制尚不明確，普遍觀點認為其與炎癥、氧化應激、免疫、遺傳、肥胖等諸多因素有關，可導致機體免疫功能紊亂，代謝異常等。OSAHS的主要特點為反復間歇性缺氧發(fā)作以及炎癥活動[9-11]。OSAHS 患者在夜間反復發(fā)生的呼吸暫停事件中,睡眠中的缺氧和重復喚醒會增加交感神經(jīng)活動，由此產生的循環(huán)兒茶酚胺升會引起濃度依賴性血小板活化[12，13]。血小板活性增加跟血小板體積增加相關，而血小板體積可通過MPV 及PDW 來測量[14,15]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，四組MPV、PDW 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中重度組＞中度組＞輕度組＞對照組。MPV 是血液分析儀根據(jù)血常規(guī)形態(tài)學檢查時的體積分布計算出的血小板尺寸，是血小板激活和巨核細胞增生的參數(shù)，細胞因子顯著激活巨核細胞，促進了血小板的釋放，因此MPV 增大代表血小板活化和巨核細胞增生亢進，可促進血栓前狀態(tài)或高凝狀態(tài)[16]；也有研究認為[17]，大的血小板顯示出更高的細胞顆粒含量、更高的粘附分子表達、更快的活化，從而導致血小板過度活躍和增加血栓形成的風險，其與腦血管病、冠心病、糖尿病、痛風等疾病密切相關。此外有研究發(fā)現(xiàn)[18]，通過CPAP 治療干預6個月后的OSAHS 患者MPV 值較治療前明顯下降。PDW 反映血小板體積離散度，可表示血小板形態(tài)學及功能的變化，是血小板活化的特異性標志物[19]。本研究結果顯示，PDW 隨著OSAHS 嚴重程度的增加而增加（P＜0.05）。由于OSAHS 患者長期缺氧使血管內皮破壞，促進血小板活化因子的釋放，使得血小板黏附及聚集增多，且其促進血管收縮、平滑肌細胞增生、內膜遷移，從而形成動脈粥樣硬化。由于體內血小板的消耗增加，血小板的數(shù)目可能會有一定程度的降低，并促進骨髓巨核細胞再生，從而釋放大量大體積的血小板，引起MPV 及PDW 的增大。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，大體積的血小板為新生的年輕血小板，內含豐富的致密顆粒，較普通血小板具有更強的能力，因此極易形成血栓栓塞，這也可解釋OSAHS 患者血栓栓塞性疾病的危險性較正常人增加。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，四組NLR 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中重度組＞中度組＞輕度組＞對照組。目前已有很多研究證實OSAHS 與炎癥相關，研究顯示[21]，OSAHS 患者中血沉、IL-6、CRP、TNF-α等炎性指標升高。隨著疾病嚴重程度的增加，睡眠時呼吸暫?；驕\慢的反復發(fā)作，延長缺氧的時間，使交感神經(jīng)興奮，刺激機體釋放炎癥因子，從而導致全身炎癥反應[22]，若未及時治療，可引發(fā)冠心病、糖尿病等心腦血管疾病，嚴重者甚至導致睡眠時發(fā)生猝死。NLR 是近年發(fā)現(xiàn)的反映機體炎癥狀態(tài)的新指標[23，24]，僅靠查血常規(guī)即可獲得，患者無需額外費用，簡便易行。淋巴細胞值、中性粒細胞值影響NLR 值。白細胞及其相關亞型是常見的炎性標志物，發(fā)生炎癥反應時，由于機體循環(huán)中白細胞對生理應激的反應導致白細胞亞群的比例發(fā)生變化，使得中性粒細胞數(shù)量的增加以及淋巴細胞數(shù)量的減少[25]。NLR 評估OSAHS 的優(yōu)勢在于它是兩種不同但又互補的免疫途徑的比例，結合了中性粒細胞對非特異性炎癥的活化因素和淋巴細胞調控炎癥的重要作用，其綜合反映了機體免疫炎癥平衡狀態(tài)[26]。

AHI 是指每小時睡眠過程中平均呼吸事件發(fā)生的次數(shù)，即代表呼吸事件發(fā)生的頻率。AHI 是判斷OSAHS 嚴重程度的標準，而且此次研究中也是根據(jù)AHI 來分類輕、中、重度OSAHS 患者，結果發(fā)現(xiàn)AHI與MPV 及PDW、NLR 均呈正相關（P＜0.05），其機制可能是AHI 越高呼吸暫停及低通氣的次數(shù)越多，也會引起交感神經(jīng)興奮，使得氧化應激反應越強，導致血小板活化增加以及炎癥活動增加，MPV、PDW、NLR 也隨之增加。

綜上所述，MPV、PDW、NLR 與OSAHS 的嚴重程度呈正相關，是臨床上應用廣泛的血常規(guī)檢測指標，由于血常規(guī)經(jīng)濟、簡便易行，有望成為初步診斷及評估OSAHS 患者病情嚴重程度的新的實用性指標，結合患者的臨床癥狀體征，可以用于臨床對OSAHS 患者進行初步識別并優(yōu)先考慮行睡眠呼吸監(jiān)測。但由于本研究樣本量偏小，并且沒有評估治療前后MPV、PDW、NLR 的變化，今后還需要進一步深入研究。