初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療策略

（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科，北京 100016）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者主要的死亡原因之一[1]。有15%～25%的結(jié)直腸癌患者在結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移，即初始同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶初始無(wú)法獲得根治性切除，即初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，特別對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化后緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，但始終無(wú)法到達(dá)無(wú)疾病狀態(tài)的患者，因涉及轉(zhuǎn)化治療、原發(fā)灶切除及術(shù)后維持治療方案三階段治療。因此，本文現(xiàn)對(duì)初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療策略進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 轉(zhuǎn)化治療

未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中位生存時(shí)間僅6.9 個(gè)月，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除者，5 年總生存率接近于0[2]。對(duì)初始不可切除同時(shí)性結(jié)腸直腸肝轉(zhuǎn)移患者，除去一部分預(yù)期生存期＜6 個(gè)月的患者，只要身體狀況可耐受強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案，均屬于臨界可切除范疇，目前國(guó)內(nèi)指南對(duì)潛在可切除患者Ⅰ級(jí)推薦為雙化療藥聯(lián)合靶向性藥物，具體為FOLFOX 或者FOLFIRI（以下簡(jiǎn)稱兩藥）聯(lián)合西妥昔單抗（限于左半結(jié)腸RAS 和BRAF 均野生型）或貝伐珠單抗方案。研究顯示[3]，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行轉(zhuǎn)化的患者，強(qiáng)烈化療FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康，以下簡(jiǎn)稱三藥）方案療效優(yōu)于兩藥的FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）方案；另有研究顯示[4]，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（入組患者79.3%為多處轉(zhuǎn)移，20.7%僅局限于肝臟），F(xiàn)OLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案優(yōu)于FOLFIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案。以上研究均證實(shí)，F(xiàn)OLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化治療的優(yōu)勢(shì)。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化目的是提高肝轉(zhuǎn)移灶可切除的機(jī)會(huì)，通過(guò)有效轉(zhuǎn)化方案，使初始不可切除的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為手術(shù)可切除者，能顯著提高患者遠(yuǎn)期預(yù)后，其5 年生存率可超過(guò)30%[5]。因此，如何選擇有效的轉(zhuǎn)化方案一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。Cremolini C 等[6]研究證實(shí)，對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用一線FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）+貝伐珠單抗方案出現(xiàn)疾病進(jìn)展后序貫二線FOLFIRI+貝伐珠單抗方案，與一線FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案及進(jìn)展后繼續(xù)FOLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案比較，F(xiàn)OLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為18.9 個(gè)月、總生存期（overall survival，OS）為27.6 個(gè)月，優(yōu)于前者的16.2 個(gè)月和22.6 個(gè)月。因此，對(duì)于初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，盡管FOLFOX/FOLFIRI 兩藥+靶向藥物（藥物為貝伐珠單抗或者西妥昔單抗，如原發(fā)灶為左半結(jié)腸，且RAS 和BRAF均野生型者，首選西妥昔單抗）方案是2019 年CSCO 結(jié)直腸癌診療指南的Ⅰ類推薦轉(zhuǎn)化方案，但FOLFOXIRI 三藥+貝伐珠單抗或者西妥昔單抗方案的臨床應(yīng)用在逐漸得到推廣，因此在患者體力狀況評(píng)分允許條件下，一線轉(zhuǎn)化方案盡可能選擇強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案（FOLFOXIRI 三藥方案）加靶向藥物。

隨著化療方案增強(qiáng)，相應(yīng)的藥物毒副作用不容忽視[7]。研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI 三藥方案較FOLFOX/FOLFIRI 兩藥方案發(fā)生3～4 級(jí)神經(jīng)毒性和3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增高，兩種方案的惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞性發(fā)熱的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；大多數(shù)毒副作用事件是可控的，致命事件非常罕見。考慮到FOLFOXIRI 具有較高的客觀緩解率、PFS 和OS，建議體力狀況較好的患者選用FOLFOXIRI 三藥方案[8]。

FOLFOXIRI+靶向藥物方案能帶來(lái)更大的生存獲益。基于基因檢測(cè)和左右半結(jié)直腸癌原發(fā)灶的部位指導(dǎo)下選擇靶向藥物，已明確證實(shí)可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化率[9]，尤其在國(guó)內(nèi)貝伐珠單抗和西妥昔單抗進(jìn)入醫(yī)保以來(lái)，靶向藥物應(yīng)用越來(lái)越被患者接受。國(guó)內(nèi)三藥應(yīng)用普及性不及西方歐美國(guó)家，可能擔(dān)憂三藥化療毒副作用及三藥方案后腫瘤進(jìn)展，后續(xù)方案如何選擇及醫(yī)療費(fèi)用等有關(guān)，以及對(duì)于原發(fā)灶為左半結(jié)腸且RSA、BRAF 均為野生型者，目前推薦的FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔單抗方案是否優(yōu)于FOLFOXIRI+貝伐珠單抗/西妥昔單抗方案仍無(wú)定論。如果經(jīng)一線強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案（FOLFOXIRI三藥聯(lián)合靶向藥物方案）仍然進(jìn)展的患者為快速進(jìn)展，可能為腫瘤生物學(xué)行為較差，遠(yuǎn)期預(yù)后差，即使一線轉(zhuǎn)化方案選擇接受傳統(tǒng)FOLFOX/FOLFIRI 兩藥聯(lián)合靶向藥物方案，也可能只會(huì)加速疾病的進(jìn)展，對(duì)適合的患者給予FOLFOXIRI 三藥+靶向藥物方案能帶來(lái)更大的生存獲益[10]。

2 原發(fā)灶切除術(shù)

對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)化成功則可同期或者分期行原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)[11]；目前國(guó)內(nèi)外指南一般把原發(fā)灶切除術(shù)推薦應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（無(wú)論轉(zhuǎn)移灶是否可切除）伴有嚴(yán)重出血、穿孔、梗阻等腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥時(shí)[3]，因?yàn)榇祟惒l(fā)癥可能改變系統(tǒng)性治療方案。能夠先進(jìn)行轉(zhuǎn)化的初始不可切除同時(shí)性結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其原發(fā)灶常無(wú)癥狀或者伴有輕微癥狀。值得注意是在系統(tǒng)治療過(guò)程中，大約有16%的患者隨著原發(fā)灶病情進(jìn)展需要相關(guān)干預(yù)。

目前對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，如原發(fā)灶無(wú)癥狀或者輕微癥狀的均不應(yīng)行原發(fā)灶切除術(shù)已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)此類患者行原發(fā)灶切除術(shù)能否改善OS 仍存在爭(zhēng)議。推薦原發(fā)灶無(wú)癥狀或者輕微癥狀的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者先行原發(fā)灶切除術(shù)的研究者認(rèn)為：①原發(fā)灶切除后減輕腫瘤負(fù)荷，可能對(duì)系統(tǒng)性治療反應(yīng)更好；②減少原發(fā)灶并發(fā)癥，如出血、穿孔、梗阻等，這些并發(fā)癥往往與手術(shù)高并發(fā)癥和死亡率相關(guān)；③原發(fā)灶切除后可重塑腫瘤免疫功能；④減少原發(fā)灶導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏風(fēng)險(xiǎn)并改善患者體力狀況；⑤與因原發(fā)灶相關(guān)并發(fā)癥需要行急診手術(shù)相比，擇期行結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)的并發(fā)癥及死亡率較低[12]。Maroney S 等[13]報(bào)道，36048 例接受原發(fā)灶切除術(shù)的初始不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的OS 為22 個(gè)月，顯著高于僅接受系統(tǒng)性化療的29495 例患者的13 個(gè)月，對(duì)于IV 期不可切除的結(jié)直腸癌患者，在化療基礎(chǔ)上，原發(fā)灶根治性切除術(shù)均能提高患者OS。也有研究得出相反結(jié)論，認(rèn)為與系統(tǒng)性化療相比，先行原發(fā)灶切除并沒(méi)有提高OS，反而可能會(huì)延遲系統(tǒng)性治療開始時(shí)間，特別對(duì)于原發(fā)灶術(shù)后出現(xiàn)腸漏等并發(fā)癥者，往往將改變其治療決策。Alawadi Z 等[14]對(duì)15154 例不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的觀察性隊(duì)列進(jìn)行研究，剔除因轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)和24 小時(shí)因原發(fā)灶并發(fā)癥行急診手術(shù)者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未行原發(fā)灶切除術(shù)患者相比，行原發(fā)灶切除術(shù)者往往體力狀況較好且易接受姑息性系統(tǒng)性治療，而轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷較大導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡率較高者反而行原發(fā)灶切除術(shù)者較少，并且不能除外原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶行治愈性切除從而表現(xiàn)為原發(fā)灶切除者生存更獲益的偏移。從生存能否獲益的角度看，目前現(xiàn)有矛盾的數(shù)據(jù)表明轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中肯定有能從原發(fā)灶切除中得到生存獲益的群體，也有不能獲益的群體。而如何甄別此部分適合行原發(fā)灶切除術(shù)的患者及選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)仍有待進(jìn)一步研究。

Moritani K 等[15]研究將原發(fā)灶無(wú)癥狀、不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中原發(fā)灶切除術(shù)序貫化療與單純化療治療相比較，中位隨訪時(shí)間為22 個(gè)月，78例原發(fā)灶切除術(shù)序貫化療組的中位OS 為25.9 個(gè)月（95%CI：19.9～31.5），82 例單純化療組為26.7 個(gè)月（95%CI：21.9～32.5）（HR：1.10[0.76～1.59]，單側(cè)P=0.69），原發(fā)灶切除術(shù)序貫化療組的中位PFS 為10.4個(gè)月（95%CI：8.6～13.4），單純化療組為12.1 個(gè)月（95%CI：9.4～13.2）（HR 1.08[0.77～1.50]），并且原發(fā)灶切除術(shù)與更頻繁、更嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)相關(guān)，與單純化療相比并無(wú)生存獲益，不建議對(duì)于原發(fā)灶無(wú)癥狀的初始不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌行原發(fā)灶切除術(shù)。但該研究亦存在沒(méi)有說(shuō)明原發(fā)灶部位、基因狀態(tài)的問(wèn)題，且患者分組后沒(méi)有經(jīng)過(guò)規(guī)范的全身治療篩查即切除了原發(fā)灶，這不符合全身治療的反應(yīng)是明確腫瘤生物學(xué)行為的最重要的前提。另有研究亦在初始未行全身性系統(tǒng)治療，初始行原發(fā)灶切除術(shù)可能不是最佳的時(shí)機(jī)，未能將生物學(xué)行為較差的患者篩選出來(lái)。因此，更應(yīng)該把原發(fā)灶切除術(shù)作為在系統(tǒng)治療之外，延長(zhǎng)OS 的一種治療手段。

盡管目前對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直癌肝轉(zhuǎn)移整體傾向于手術(shù)，但需嚴(yán)控病例的選擇：①需經(jīng)全身強(qiáng)烈治療后肝轉(zhuǎn)移灶緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，即經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)全身強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案，病灶能夠達(dá)到明顯的部分緩解（3～4 月），并維持在穩(wěn)定狀態(tài)一段時(shí)間（約2～3 月）；②患者體力狀況好ECOG 評(píng)分0～1 分；③在原發(fā)灶切除術(shù)中全程實(shí)施快速康復(fù)外科，主要是避免術(shù)后并發(fā)癥，盡早術(shù)后康復(fù)，保障系統(tǒng)性治療盡早開始[16]。

3 維持治療

建議對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶切除術(shù)后繼續(xù)行維持治療，鑒于奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性積累[17]及伊立替康導(dǎo)致的腹瀉，均可能導(dǎo)致治療中斷并影響患者生活質(zhì)量。2019 年CSCO 指南推薦行5-FU/LV 或卡培他濱±貝伐珠單抗方案處理以降低持續(xù)強(qiáng)烈化療方案的毒性反應(yīng)。如維持治療下患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，可將此類患者歸為類似高血壓、糖尿病一樣的慢病管理模式，在控制疾病同時(shí)，最大程度提高患者生活質(zhì)量。

對(duì)于維持治療方案中靶向藥物選擇，盡管已有研究證實(shí)西妥昔單抗進(jìn)行維持治療是可行的[18，19]，但目前維持治療中靶向藥物仍以貝伐珠單抗的抗VEGF 藥物為主流，而化療藥物對(duì)于結(jié)直腸癌而言以卡培他濱為主，盡管有關(guān)于替吉奧在維持治療中的應(yīng)用。Tournigand C 等[20]進(jìn)行的研究證實(shí)雙靶向藥物（抗VEGF-貝伐珠單抗和抗EGFR-厄洛替尼）在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中沒(méi)有延長(zhǎng)中位PFS（5.4 個(gè)月vs 4.9 個(gè)月，P=0.059）。關(guān)于維持治療時(shí)間及患者選擇，國(guó)內(nèi)指南推薦：潛在可切除組如果接受轉(zhuǎn)化治療超過(guò)半年后轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0 切除，姑息治療組一線治療4～6 個(gè)月后疾病有效或穩(wěn)定但仍然沒(méi)有R0 手術(shù)機(jī)會(huì)者，可考慮進(jìn)入維持治療。對(duì)于經(jīng)過(guò)一線強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案的初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，若肝轉(zhuǎn)移灶能夠緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，但仍不可切除，特別是行原發(fā)灶切除術(shù)后，建議開始行卡培他濱+貝伐珠單抗方案聯(lián)合應(yīng)用，Simkens LH 等也得出相似結(jié)論[21]，若經(jīng)過(guò)一線強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案，肝轉(zhuǎn)移灶仍進(jìn)展，是否行維持治療尚不明確。與化療藥物多引起消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能受損、末梢神經(jīng)炎等毒副不同，貝伐珠單抗的常見毒副為高血壓、出血、血栓形成、腸穿孔、蛋白尿及傷口愈合綜合征等[22，23]，如治療過(guò)程中不能耐受卡培他濱或者貝伐珠單抗的毒副作用，可選擇單藥卡培他濱或者單藥貝伐珠單抗方案行維持治療。

綜上所述，肝臟是結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除者是改善患者長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)鍵因素，基因檢測(cè)和原發(fā)灶位于左右半結(jié)直腸的位置指導(dǎo)下靶向藥物選擇具有重要意義，相比FOLFOX/FOLFIRI 兩藥聯(lián)合貝伐珠單抗方案，F(xiàn)OLFOXIRI 三藥聯(lián)合貝伐珠單抗方案具有更高轉(zhuǎn)化率，對(duì)于體力狀況合適患者，應(yīng)作為一線轉(zhuǎn)化方案，同時(shí)注意關(guān)注聯(lián)合化療與靶向藥物的不良反應(yīng)。對(duì)于初始不可切除同時(shí)性結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移，即肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化后緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，但始終無(wú)法到達(dá)無(wú)疾病狀態(tài)者，傾向行原發(fā)灶切除術(shù)，但嚴(yán)格控制入組患者條件，特別是經(jīng)強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化方案（FOLFOXIRI 三藥聯(lián)合靶向藥物）后肝轉(zhuǎn)移灶緩解并處于穩(wěn)定狀態(tài)，患者體力狀況ECOG 評(píng)分0～1 分，且在快速康復(fù)外科理念下行開展結(jié)直腸原發(fā)灶切除術(shù)。經(jīng)上述處理后患者，繼續(xù)給予術(shù)后維持治療方案，能最大程度提高患者OS 并保障患者生活質(zhì)量，以慢性病理念繼續(xù)管理后續(xù)治療。