全腔鏡下甲狀腺乳頭狀癌并發(fā)癥Meta 分析

唐嘉晨，郝玲玲，秦曉茹，石曉明，張 松，李鵬飛，萬大地，王躍欣

（1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

甲狀腺癌（thyroid carcinoma）是內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性程度偏低的腫瘤，分化型甲狀腺癌占90%以上，是最為常見的甲狀腺癌，其中以甲狀腺乳頭狀癌為主。開放型甲狀腺切除術(shù)創(chuàng)傷大，微創(chuàng)外科的發(fā)展及公眾對(duì)美容切口的需要，使頸部無痕的腔鏡甲狀腺手術(shù)接受程度升高[1]。近年來，患者對(duì)腔鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生及癌灶轉(zhuǎn)移格外關(guān)注[3]。全腔鏡甲狀腺術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目會(huì)直接影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，同時(shí)術(shù)后也可能發(fā)生暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷、暫時(shí)性低鈣血癥、血腫形成等并發(fā)癥[5-8]，本文對(duì)術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后暫時(shí)性低鈣血癥發(fā)生率、術(shù)后暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷率、術(shù)后血腫形成及腫瘤復(fù)發(fā)率等方面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在通過Meta 分析尋找全腔鏡與開放性手術(shù)治療甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后并發(fā)癥及癌灶轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①腔鏡組（ET）與開放組（OT）手術(shù)對(duì)比研究甲狀腺乳頭狀癌；②獨(dú)立臨床病例對(duì)照研究，且為單因素分析；③多組病例對(duì)照的，選擇所需的兩組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)研究、綜述、個(gè)案、專家評(píng)議、會(huì)議論文等；②研究中缺乏完整的原始數(shù)據(jù)；③數(shù)據(jù)無法合并的研究等。

1.2 檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)鍵詞：甲狀腺、甲狀腺腫瘤、全腔鏡、分化型甲狀腺癌、Thyroid carcinoma、Papillary Thyroid Carcinoma、Video-Assisted、EndoscopicThyroidectomy。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位審閱者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。從每項(xiàng)研究中提取的主要數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型及患者人數(shù)。術(shù)中結(jié)果包括清掃淋巴結(jié)數(shù)目，術(shù)后結(jié)果包括術(shù)后并發(fā)癥（暫時(shí)性低鈣血癥、暫時(shí)性喉返神經(jīng)麻痹、血腫形成及腫瘤復(fù)發(fā)），出現(xiàn)任何分歧均通過討論和共識(shí)解決。非隨機(jī)研究的質(zhì)量評(píng)估為還由2 位獨(dú)立的審閱者使用紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)估量表（NOS 評(píng)估量表），基于3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估質(zhì)量：患者選擇、組間可比性和結(jié)果評(píng)估。評(píng)分5 分及以上的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于連續(xù)型變量，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行分析，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間（CI）；對(duì)于二分類變量，采用優(yōu)勢(shì)比（OR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間（CI）。根據(jù)異質(zhì)性大小，使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果。當(dāng)P＞0.1 并且I2＜50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1 并且I2＞50%時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究同時(shí)采用了亞組分析（國(guó)內(nèi)及國(guó)外）及敏感性分析排除納入研究來確定影響異質(zhì)性的文章。同時(shí)通過Egger 檢驗(yàn)和Begg 檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 本文通過初步搜索，總共選擇了686篇相關(guān)文獻(xiàn)。精讀全文之后，篩選了23 篇文獻(xiàn)，剔除663 篇文獻(xiàn)，其中基礎(chǔ)研究、綜述、個(gè)案共347 篇；專家評(píng)議及會(huì)議論文219 篇；研究中缺乏完整的原始數(shù)據(jù)87 篇；重復(fù)研究3 篇；數(shù)據(jù)無法合并的研究3篇；質(zhì)量評(píng)分較低的研究4 篇，最終納入了23 相關(guān)文獻(xiàn)，見圖1。

2.2 納入研究一般情況 從每項(xiàng)研究中提取的主要數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、患者人數(shù)。根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)估量表（NOS 評(píng)估量表）納入了23 篇文獻(xiàn)，基于3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估質(zhì)量：患者選擇，組間可比性和結(jié)果評(píng)估見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入研究的一般情況

表1 （續(xù)）

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果及結(jié)論

2.3.1 清掃淋巴結(jié)數(shù)目 納入國(guó)內(nèi)9 篇[1，3，5-11]治療分化型甲狀腺癌、3 篇[3，12-14]治療甲狀腺乳頭狀癌及國(guó)外7 篇[17-23]治療甲狀腺乳頭狀癌（I2=68.9%，P=0.000），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過亞組分析（a：國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)；b：國(guó)外文獻(xiàn)）發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來源于國(guó)外文獻(xiàn)。腔鏡組清掃淋巴結(jié)數(shù)目多于開放組（WMD=-0.45，95%CI：-0.08～-0.09，Z=2.47，P=0.01），腔鏡組清掃淋巴結(jié)比開放組手術(shù)徹底，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

2.3.2 暫時(shí)性低鈣血癥發(fā)生率 納入國(guó)內(nèi)4 篇[2，5，9，10]治療分化型甲狀腺癌、國(guó)內(nèi)3 篇[12，13，15]治療甲狀腺乳頭狀癌及國(guó)外5 篇[16，18，19，21，23]治療甲狀腺乳頭狀癌（I2=51.0%，P=0.025），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。腔鏡組發(fā)生暫時(shí)性低鈣血癥的可能性與開放組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI：0.64～1.03，Z=1.69，P=0.09）。通過亞組分析（a：國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)；b：國(guó)外文獻(xiàn)）發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來源于國(guó)外文獻(xiàn)。腔鏡組手術(shù)術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率并未增加，見圖3。

2.3.3 暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷率 納入國(guó)內(nèi)4 篇[2，5，8，9]治療分化型甲狀腺癌、國(guó)內(nèi)4 篇[4，12-15]治療甲狀腺乳頭狀癌及國(guó)外7 篇[16-19，21-23]治療甲狀腺乳頭狀癌（I2=38.1%，P=0.066），此指標(biāo)選用固定效應(yīng)模型。腔鏡組發(fā)生暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷可能性多于開放組（OR=1.97，95%CI：1.13～3.43，Z=4.64，P=0.00），見圖4。

2.3.4 血腫形成 納入國(guó)內(nèi)5 篇[2，4，5，8，9，13]分化型甲狀腺癌、國(guó)內(nèi)4 篇[12-15]治療甲狀腺乳頭狀癌及國(guó)外6篇[16-22]治療甲狀腺乳頭狀癌（I2=21.4%，P=0.234），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。腔鏡組發(fā)生血腫形成可能性與開放組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI：0.64～1.03，Z=0.73，P=0.47），見圖5。

圖2 腔鏡組與開放組清掃淋巴結(jié)數(shù)目的比較

圖3 腔鏡組與開放組低鈣血癥發(fā)生率的比較

圖4 腔鏡組與開放組暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷率的比較

圖5 腔鏡組與開放組血腫形成的比較

2.3.5 腫瘤復(fù)發(fā)率 納入國(guó)內(nèi)2 篇[12，15]及國(guó)外4 篇[16-21]治療甲狀腺乳頭狀癌（I2=0.0%，P=0.509），此指標(biāo)選用固定效應(yīng)模型。腔鏡組腫瘤復(fù)發(fā)的可能性與開放組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.55，95%CI：0.23～1.35，Z=1.30，P=0.195），見圖6。

圖6 腔鏡組與開放組腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

3 討論

由于ET 和OT 研究數(shù)量有限，ET 應(yīng)用于PTC產(chǎn)生的并發(fā)癥仍存在爭(zhēng)議。本研究納入了直徑偏大的腫瘤，分析近13 年P(guān)TC 全腔鏡術(shù)后產(chǎn)生的并發(fā)癥，旨在為臨床治療提供參考。為了全面客觀評(píng)價(jià)ET 在PTC 應(yīng)用價(jià)值，本文通過對(duì)術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后暫時(shí)性低鈣血癥發(fā)生率、術(shù)后暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷率、術(shù)后血腫形成及腫瘤復(fù)發(fā)率等方面進(jìn)行分析。甲狀腺癌患者中甲狀腺乳頭狀癌占比均超過95%，開放型甲狀腺切除術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，腔鏡甲狀腺應(yīng)運(yùn)而生。腔鏡下甲狀腺手術(shù)的演變由1997 年Hüscher 等的腔鏡下良性甲狀腺手術(shù)到Miccoli 等腔鏡輔助下甲狀腺癌手術(shù)的突破后，腔鏡開始應(yīng)用于甲狀腺癌手術(shù)[24，25]。甲狀腺乳頭狀癌趨向于年輕化的特點(diǎn)。

本研究最初納入26 篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，每個(gè)指標(biāo)的整體異質(zhì)性偏大。在對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析時(shí)，每個(gè)亞組的異質(zhì)性仍較大，進(jìn)一步行敏感性分析，其中3 篇[26-28]文獻(xiàn)被排除。最終被納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)的異質(zhì)性偏小，增加了結(jié)果的可信性。納入2012年～2020 年國(guó)內(nèi)15 篇及2007 年～2018 年國(guó)外8篇，Meta 分析結(jié)果顯示，腔鏡組清掃淋巴結(jié)數(shù)目多，暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷多于開放組，暫時(shí)性低鈣血癥、腫瘤復(fù)發(fā)率以及血腫形成與開放組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于淋巴結(jié)清掃數(shù)目，與以往研究不同，本研究表明腔鏡組多于開放組，說明腔鏡組清掃淋巴結(jié)比開放組手術(shù)相比較徹底，在切除癌灶及清掃淋巴結(jié)方面具有可靠性，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。腔鏡組術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率、術(shù)后血腫、術(shù)后腫瘤發(fā)生率并未增加，同樣說明腔鏡手術(shù)在美容基礎(chǔ)上具有一定的安全性。腔鏡組暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷多于開放組，腔鏡組暫時(shí)性喉返神經(jīng)的損傷可能性較大，考慮與超聲刀造成熱損傷、不同手術(shù)入路的建立以及外科醫(yī)師操作熟練度有關(guān)[12，29]，提示腔鏡組治療甲狀腺乳頭狀癌時(shí)，術(shù)者注意保護(hù)喉返神經(jīng)，避免因超聲刀造成熱損傷、暴露喉返神經(jīng)時(shí)牽拉造成機(jī)械損傷等，熟練掌握術(shù)中喉返神經(jīng)的解剖位置有助于降低喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率。關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)率，腔鏡組與開放組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12，15，19，29]，腔鏡組治療甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后腫瘤發(fā)生率并未增加說明腔鏡組在切除癌灶及清掃淋巴結(jié)方面具有可靠性，同樣說明腔鏡手術(shù)具有一定的安全性。因?yàn)槟壳把芯啃g(shù)后隨訪時(shí)間較短，大多數(shù)PTC 進(jìn)展緩慢，10年生存率超過90%，腔鏡組和開放組納入的腫瘤特征差異較大，因此仍然需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)情況?？傊?，全腔鏡治療甲狀腺乳頭狀癌術(shù)中清掃淋巴結(jié)較開放性手術(shù)徹底，降低了術(shù)后甲狀腺乳頭狀癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，除此之外，其產(chǎn)生的術(shù)后并發(fā)癥少，說明全腔鏡治療甲狀腺乳頭狀癌具有一定的安全性。

本研究存在的局限性：首先本研究同時(shí)納入了國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照與非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，存在潛在選擇偏倚、報(bào)告偏倚，分別選擇的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)利用Begg 檢驗(yàn)法得出暫時(shí)性低鈣血癥、暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷、血腫形成存在發(fā)表偏倚，不排除與發(fā)表地域、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件及手術(shù)操作水平有關(guān)；其次，盡管本文同時(shí)使用了亞組分析和敏感性分析，但是仍存在一定的異質(zhì)性。分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在異質(zhì)性，考慮可能與腫瘤特征、手術(shù)入路選擇及外科醫(yī)師操作熟練度相關(guān)。

綜上所述，全腔鏡治療甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)產(chǎn)生的術(shù)后并發(fā)癥少，具有一定的安全性，術(shù)中清掃淋巴結(jié)較開放性手術(shù)徹底，降低了術(shù)后甲狀腺乳頭狀癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪的前瞻性研究。