影像組學(xué)技術(shù)及其在結(jié)直腸癌精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用進(jìn)展

孫文凱 綜述 黃 河 審校

結(jié)直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率高[1，2]。早期診斷是提高結(jié)直腸癌生存率的關(guān)鍵。目前，結(jié)直腸癌的術(shù)前影像學(xué)評估方法包括CT、MRI和PET-CT。高分辨率影像圖像能夠反映出病變組織的生物學(xué)形態(tài)及與周圍組織的關(guān)系，但仍依賴于人眼識別這些信息，受限于影像醫(yī)師的工作經(jīng)驗(yàn)，傳統(tǒng)輔助檢查技術(shù)在早期篩查、診斷和療效評估方面并不令人滿意。區(qū)別于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)從解剖層面來提取信息，影像組學(xué)(Radiomics)是從傳統(tǒng)影像中定量提取病灶的異質(zhì)性信息并進(jìn)行間接分析的新型影像學(xué)方法，能夠獲取的信息更多。這一技術(shù)已在其他領(lǐng)域取得長足發(fā)展。Dong等[3]使用基于T2加權(quán)脂肪抑制(T2-FS)和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted image, DWI)的放射線學(xué)技術(shù)來預(yù)測乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)(SLN)轉(zhuǎn)移, 通過聯(lián)合T2-FS和DWI，構(gòu)建出的具有十個特征的模型在訓(xùn)練集中得出的受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線下面積(area under curve, AUC)為0.863，在驗(yàn)證集中得出的AUC為0.805。在已廣泛應(yīng)用CT影像的肺癌診斷方面,Wang等[4]通過使用支持向量機(jī)，對150個特征影像組學(xué)特征分析，發(fā)現(xiàn)大量定量放射學(xué)特征具有診斷能力,肺腫瘤惡性預(yù)測的準(zhǔn)確性在訓(xùn)練組中為86%，在測試組中為76.1%。目前，在結(jié)直腸癌領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)的研究也廣泛存在，但不同于乳腺癌、肺癌等實(shí)質(zhì)臟器腫瘤，結(jié)直腸癌屬于空腔臟器腫瘤，其影像診斷易受到臟器內(nèi)容物和臟器充盈狀態(tài)的干擾，影像組學(xué)的研究亦受到一定程度的影響，準(zhǔn)確度和可重復(fù)性面臨較多的挑戰(zhàn)。本文對影像組學(xué)技術(shù)及其在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)技術(shù)方法

影像組學(xué)最早于2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等正式提出，最初翻譯為放射組學(xué)。主要是借助計(jì)算機(jī)軟件，高通量地從CT、MRI及PET影像中提取大量高維的定量影像特征。使用統(tǒng)計(jì)學(xué)和(或)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，篩選出最有價值的影像學(xué)特征，利用這些特征集來構(gòu)建模型，從而協(xié)助臨床疾病的診治。研究內(nèi)容包括疾病的精準(zhǔn)評估、腫瘤良惡性鑒別、臨床療效評估及預(yù)后預(yù)測。目前，各位學(xué)者所使用的研究方法尚無標(biāo)準(zhǔn)化的流程，但美國國家癌癥研究所已明確了影像組學(xué)組成的基本框架，包括圖像的采集和重建、圖像分割及重組、圖像特征的提取和量化、數(shù)據(jù)庫的建立及共享、個體數(shù)據(jù)的解析等五個方面。

1.1圖像的采集和分割 影像數(shù)據(jù)的采集是影像組學(xué)有效開展的重要一步。臨床醫(yī)師根據(jù)所研究的內(nèi)容選擇合適的影像資料，使得所選取的薄層數(shù)據(jù)更好地反映腫瘤的異質(zhì)性。CT是結(jié)直腸癌診斷中最常用的影像資料，具有空間分辨率高的影像特點(diǎn)，常用來評估腫瘤及周圍淋巴結(jié)的形狀、質(zhì)地及組織密度。MRI檢查在盆腔軟組織成像中表現(xiàn)突出，可提供高對比度的功能信息和結(jié)構(gòu)信息，其中DWI和動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)能夠反映軟組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及微血管生成情況。對于晚期結(jié)直腸癌患者，常通過PET-CT檢查來獲取腫瘤的檢測和分期，通過對PET-CT的研究可獲得組織密度及組織代謝相關(guān)信息。

獲取高質(zhì)量的影像資料后，放置影像感興趣區(qū)域(region of interest，ROI),進(jìn)行圖像分割。通常對整個原發(fā)腫瘤的區(qū)域進(jìn)行分析，也可以依據(jù)研究內(nèi)容的不同選擇轉(zhuǎn)移病灶區(qū)域和(或)正常區(qū)域。分割法有手動、半自動、自動三種，通常由于原始數(shù)據(jù)的龐大，多采用多種方式分割(multi-segmentation)，可消除分割不穩(wěn)定性[5]。在人工智能的快速發(fā)展背景下，目前常用的自動的、快速的、可重復(fù)的、準(zhǔn)確的醫(yī)學(xué)分割算法有：圖像切割法、基于容積CT 的分割法(volumetric CT based segmentation)、區(qū)域增長法(region-growing methods)、動態(tài)輪廓算法(active contours algorithms) 及半自動分割法(semiautomatic segmentations)、水平設(shè)置法等。

1.2 影像特征的提取與選擇 圖像分割完成后即可進(jìn)行ROI的特征提取。能夠獲得可識別的、有意義的、可重復(fù)的特征，對于下一步建模十分重要[6]。所能提取的特征分為：形狀特征，一階直方圖特征，二階直方圖。形狀特征主要指可定性描述的參數(shù)，包括形態(tài)、大小、密度、血管生成、邊緣等。其余特征又叫紋理特征，用來定量描述病變異質(zhì)性，需借助計(jì)算機(jī)軟件使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行提取和選擇。一階直方圖特征是與ROI內(nèi)的體素強(qiáng)度分布相關(guān)的參數(shù)，包括均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大強(qiáng)度、最小強(qiáng)度、峰度和偏度等，缺點(diǎn)是不包含空間位置信息。二階直方圖特征描述了體素空間分布強(qiáng)度等級，包括灰度級長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone differencematrix，NGTDM)和灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)。其中，灰度級指的是圖像紋理在強(qiáng)度水平可測量或可感知的空間變化，是一種視覺感知的圖像局部特征的綜合[7]。另外還有一些獲取于特定圖像的特征(如PET中的SUV度量)，以及僅適用于多模式數(shù)據(jù)集的融合和分形特征。特征選擇的方法有：過濾式(χ2檢驗(yàn)、相關(guān)系數(shù))、包裹式(遞歸特征消除)、嵌入式(lasso回歸)等?？紤]到所構(gòu)建模型的全局性，特征的選擇常與患者的其他信息共同納入到組學(xué)分析研究中，因此我們可獲得的特征維度會遠(yuǎn)大于樣本量，但這通常導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)過擬合，因此需要降低維度。解決的辦法主要根據(jù)所研究內(nèi)容的不同，將影像組學(xué)特征與患者信息同時降維或者單獨(dú)分析。另外，可根據(jù)特征與終點(diǎn)事件的相關(guān)性，消除高度相關(guān)的特征。

1.3 模型的建立與評價 建立預(yù)測/分類模型常用方法有邏輯回歸分析(logistic regression)、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、自舉法(bootstrap approach)、分形分析(fractal analysis)、反向傳播法(back-propagation algorithm)、空間頻率算法(spatial-frequency measurements)、隨機(jī)森林算法(random-forest method)、自動識別算法(auto-detection algorithms)等[8,9]。不同的建模方式，有著不同的優(yōu)缺點(diǎn)，一個優(yōu)良的影像組學(xué)研究，通常需要嘗試不同的建模方法，使得模型更有效，并具有可重復(fù)性。另外，為了提高所建立模型的可信度，一般進(jìn)行內(nèi)部、外部驗(yàn)證來評價模型效能，其中外部驗(yàn)證更具有獨(dú)立性，可信度更高。用于評判模型效能的量化指標(biāo)常用的有受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)、ROC 曲線下面積(area under curve, AUC)、特異性(specificity)、敏感性(sensitivity)、準(zhǔn)確率(accuracy)、一致性指數(shù)(concordance index, C-index)等，直觀的圖像描述方法主要有綜合 Brier 評分曲線(integrated brier scores curve)、諾模圖(nomogram)和校準(zhǔn)曲線(calibration curve)等。最后，通過多學(xué)科合作，整合影像特征數(shù)據(jù)和臨床資料，建立龐大的數(shù)據(jù)庫，以便數(shù)據(jù)的分析和共享。同時，為臨床制定個體化、精準(zhǔn)化的治療方案提供幫助。

2 在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用

中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)結(jié)直腸腫瘤指南(2019版)中推薦腹部/盆腔增強(qiáng)CT作為結(jié)腸癌診斷的常規(guī)檢查項(xiàng)目，盆腔平掃及增強(qiáng)CT作為直腸癌診斷的常規(guī)檢查。隨著影像組學(xué)的不斷發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)療理念的提出，越來越多的學(xué)者投身于結(jié)直腸癌的影像組學(xué)研究中。目前，大部分國內(nèi)外學(xué)者在結(jié)直腸癌的影像組學(xué)研究中的研究方向主要集中在基因預(yù)測、腫瘤分級分期、新輔助放化療療效評估與預(yù)測等方面。

2.1 結(jié)直腸癌基因突變的預(yù)測 2016年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)建議，對所有疑似或確診轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)行KRAS/NRAS/BRAF突變檢測。這三種基因中任何一個的突變預(yù)示著患者對于西妥昔、帕尼單抗等抗表皮生長因子抗體(epidermal growth factor receptor, EGFR)靶向治療藥物產(chǎn)生耐藥。組織病理學(xué)是檢測基因狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，這種方法是有創(chuàng)的，并且所得到的組織樣本可能會受到腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的影響，尤其是對于非手術(shù)治療患者，亟需無創(chuàng)的基因預(yù)測方法。2018年，一項(xiàng)多中心臨床研究在盆腹腔增強(qiáng)CT影像的紋理特征中經(jīng)特征加權(quán)算法和支持向量機(jī)方法篩選的影像組學(xué)標(biāo)簽可用于預(yù)測CRC KRAS/NRAS/BRAF 基因突變,其敏感度及特異度分別為0.754和0.833[10]。王國蓉[11]使用TexRAD軟件進(jìn)行CT紋理分析，篩選出6個紋理特征構(gòu)建出的SVM模型用于預(yù)測結(jié)直腸癌KRAS基因突變，在驗(yàn)證集中準(zhǔn)確度、敏感性及特異性分別為90.2%，84%和100%。這些研究表明，影像組學(xué)技術(shù)為需要分子靶向治療的結(jié)直腸癌患者提供了一種無創(chuàng)的基因預(yù)測方法，尤其是對于一些年老體弱及重癥患者來說，影像組學(xué)有著明顯的優(yōu)勢，預(yù)示著CT影像組學(xué)在評價結(jié)直腸癌在基因突變層面具有較廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 紋理分析與腫瘤分級分期評估 結(jié)直腸癌的預(yù)后預(yù)測，主要依靠腫瘤組織學(xué)分級和TNM分期?；颊咧委熢缙谀軌颢@得精準(zhǔn)的TNM分期診斷對于治療方案的選擇具有重要的參考價值，已有研究表明，基于CT影像的紋理分析可作為一種無創(chuàng)性輔助工具來進(jìn)行術(shù)前評估組織學(xué)分級(WHO第四版)[12]。Liang等[13]構(gòu)建 Logistic回歸模型，將結(jié)直腸癌患者成功分類為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期(P<0.0001)，并且驗(yàn)證集中AUC為0.708，靈敏度為0.611，特異性為0.680。

在評估腫瘤分期方面，Liu等[14]研究表明基于表觀彌散系數(shù) (apparent diffusion coefficient, ADC)圖的紋理分析可作為直腸癌局部浸潤深度(階段pT1-2對pT3-4)的預(yù)測指標(biāo)。同時，該研究指出，偏度和熵被確定為腫瘤壁外浸潤的獨(dú)立預(yù)測因子(pT3-4期)。影像組學(xué)技術(shù)中，偏度反映在ROI內(nèi)體素強(qiáng)度的不對稱性，熵反映了體素的空間分布強(qiáng)度。更高的偏度和熵代表著圖像紋理的復(fù)雜性，可反映出病變部位的異質(zhì)性，因此可用來預(yù)測腫瘤局部浸潤深度。

在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，常規(guī)影像學(xué)依靠淋巴結(jié)形態(tài)的良惡性診斷往往與病理組織學(xué)診斷存在較大出入，借助影像組學(xué)技術(shù)進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測是近年來的研究熱點(diǎn)。2016年，Huang等[15]通過使用回歸模型(least absolute shrinkage and selection operator，LASSSO)方法縮小回歸系數(shù)進(jìn)行紋理特征篩選，采用多變量logistic分析建立了放射線圖諾模圖，結(jié)果證明該模型可以用于促進(jìn)結(jié)直腸癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個體化預(yù)測。Liu等[14]基于ADC圖的紋理分析研究表明熵可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，借助影像圖像的高維度紋理分析可以用于預(yù)測結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

結(jié)直腸癌患者常常同步發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。2006年，一項(xiàng)大腸癌的流行病學(xué)研究表明，隨訪5年累計(jì)TNMⅠ期腫瘤肝轉(zhuǎn)移率為3.7%,Ⅱ期腫瘤為13.3%，Ⅲ期腫瘤為30.4%[16]。黃燕琪[17]使用Lasso-logistic模型行紋理特征的選擇，最終選出了44個參數(shù)構(gòu)成聯(lián)合影像生物標(biāo)志，并進(jìn)行風(fēng)險評分,結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌原發(fā)病灶合并肝轉(zhuǎn)移組患者的風(fēng)險評分較無肝轉(zhuǎn)移組患者的風(fēng)險評分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不足之處在于仍需要建立多變量模型來確定獨(dú)立的預(yù)測因子。

以上研究表明，通過篩選獨(dú)立的預(yù)測因子，構(gòu)建合適的影像組學(xué)模型，可用于結(jié)直腸癌術(shù)前風(fēng)險評估，相比于傳統(tǒng)影像學(xué)分期分型，更有助于給予患者個體化的手術(shù)治療方案，更有信心進(jìn)行治療方案的調(diào)整和預(yù)后預(yù)測。但是紋理特征的篩選及模型的選擇，仍需更多的多中心研究和大樣本研究支持。

2.3 新輔助放化療效果評估 CSCO結(jié)直腸腫瘤指南(2019版)中推薦結(jié)直腸癌的治療手段為外科手術(shù)治療和新輔助放化療，并強(qiáng)調(diào)在治療過程中必須及時評價療效和不良反應(yīng)。常規(guī)增強(qiáng)CT及MRI為評估放化療效果的重要手段。但是，常規(guī)影像對于新輔助放化療導(dǎo)致的纖維化和炎性反應(yīng)的判斷準(zhǔn)確率較低，判定一致性差，主觀性強(qiáng)[18]。Ke等[19]基于多參數(shù)MRI影像評估直腸癌的新輔助放化療的效果，發(fā)現(xiàn)體素異質(zhì)性分析比傳統(tǒng)影像具有更高的預(yù)測價值。Liu等[20]研究表明對DWI及T2加權(quán)影像進(jìn)行紋理分析可用于評估局部晚期直腸癌(local advanced rectal cancer, LARC)患者對新輔助放化療的病理完全反應(yīng)(pathological complete response，PCR)。2017年，Liu等[21]研究表明,基于治療前ADC映射的紋理分析可能有助于識別對新輔助放化療無反應(yīng)的LARC。2018年，另一項(xiàng)基于ADC直方圖分析來確定LARC患者對新輔助放化療反應(yīng)研究，結(jié)果顯示對于患有LARC的患者，放化療(CRT)后ADC直方圖的偏度和ADC的變化百分比可用于預(yù)測新輔助放化療的療效反應(yīng): CRT后偏度和ADC改變百分比分別與組織病理學(xué)腫瘤消退等級(TRG)呈負(fù)相關(guān)和正相關(guān)(CRT后偏度P=0.024,ADC改變百分比P=0.001)[22]。

以上研究均證明了影像組學(xué)在評估結(jié)直腸癌患者的新輔助放化療效果及預(yù)測具有重要的應(yīng)用價值。

2.4 結(jié)直腸癌內(nèi)鏡和病理檢查結(jié)果的分析 近年來，部分學(xué)者在構(gòu)建預(yù)測模型的同時，使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，推動著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域向著真正實(shí)現(xiàn)人工智能方向發(fā)展。影像組學(xué)輔助深度學(xué)習(xí)突破了傳統(tǒng)影像組學(xué)技術(shù)結(jié)果的普適性，具有更強(qiáng)的針對性，在精準(zhǔn)診療中具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值。但是受限于目前深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展及樣本量的大小，這一技術(shù)目前僅應(yīng)用于內(nèi)鏡圖片和病理圖片的分類和識別。應(yīng)用廣泛且模型成熟度較高的深度學(xué)習(xí)技術(shù)主要為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

我國臺灣地區(qū)的一項(xiàng)研究開發(fā)了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DNN-CAD)用來區(qū)分結(jié)直腸內(nèi)鏡圖像中的息肉與腫瘤[23]，結(jié)果顯示機(jī)器組診斷準(zhǔn)確率高于人工組(機(jī)器組為91.5%，人工組中專家為84.0%，人工組中非專家為73.9%)，且時間明顯短于人工組[機(jī)器組為(0.45±0.07)s，人工組中專家為(1.54±1.3)s，人工組中非專家為(1.77±1.37)s]。該研究表明，將影像組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于內(nèi)鏡圖像，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，可以降低內(nèi)鏡診斷專家經(jīng)驗(yàn)之間的差別，有望成為內(nèi)鏡下篩查結(jié)直腸癌的重要參考因素。

Xu等[24]使用基于深度卷積激活特征的方法，對良性和惡性的CRC病理圖像進(jìn)行分類、分割和可視化處理，達(dá)到了98%和95%的組織分類準(zhǔn)確率。未來希望影像組學(xué)輔助深度學(xué)習(xí)用來構(gòu)建計(jì)算機(jī)自動輔助識別系統(tǒng)，能以迅速、標(biāo)準(zhǔn)化的方式處理醫(yī)學(xué)影像，可幫助病理科醫(yī)師提高診斷效率、減輕工作量。

綜上所述，借助影像組學(xué)技術(shù)，在結(jié)直腸癌臨床診斷、新輔助治療療效和預(yù)后預(yù)測、基因突變預(yù)測方面已取得初步研究結(jié)果。近年來各地致力于建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，如2019年四川大學(xué)華西醫(yī)院已建立“大數(shù)據(jù)集成及應(yīng)用平臺”，將有力地促進(jìn)該技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。借助于影像組學(xué)在其他系統(tǒng)的研究進(jìn)展，未來影像組學(xué)在結(jié)直腸癌的研究方向?qū)⒈煌貙?，可以預(yù)見將包括不同時期淋巴結(jié)、神經(jīng)及遠(yuǎn)處器官腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測，手術(shù)治療后并發(fā)癥的預(yù)測等。