物理化學(xué)與藥學(xué)實踐相結(jié)合的探索及思考

韓 寧，吳 凱，陸 洋

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029）

物理化學(xué)是高等醫(yī)藥類院校開設(shè)的一門重要的基礎(chǔ)課與必修課，內(nèi)容涉及無機化學(xué)、有機化學(xué)、分析化學(xué)、物理學(xué)知識，是一門理論性非常強的交叉學(xué)科[1]。學(xué)生普遍感覺物理化學(xué)難度大，概念抽象，公式推理多，內(nèi)容枯燥，容易產(chǎn)生抵觸和畏難情緒。由于學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中往往局限于理論知識，難以與藥學(xué)實踐聯(lián)系起來，導(dǎo)致其誤認(rèn)為該課程應(yīng)用性不強從而喪失學(xué)習(xí)積極性。在教學(xué)過程中，若能將這門基礎(chǔ)課與后續(xù)的專業(yè)課，例如藥劑學(xué)相結(jié)合，使理論知識應(yīng)用于實踐，則有助于學(xué)生加深對內(nèi)容的理解，培養(yǎng)解決問題能力，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣，從而提升教學(xué)效果。物理化學(xué)每個章節(jié)的內(nèi)容在藥劑學(xué)中都有滲透與延伸[2]，本文列舉一些物理化學(xué)理論知識與藥學(xué)實踐相結(jié)合的實例，為豐富物理化學(xué)課堂教學(xué)手段提供借鑒。

1 相平衡在藥學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用

在相平衡章節(jié)中，將水的相圖與藥劑學(xué)中的凍干粉針劑生產(chǎn)過程相結(jié)合?，F(xiàn)有藥物中，有一部分是蛋白質(zhì)、核酸類大分子，這些藥物成分在水溶液中性質(zhì)不穩(wěn)定，容易分解變質(zhì)，為了便于長期儲存，需要將水分去除。常見的去除水分的方法是高溫加熱，促使水分蒸發(fā)，但加熱過程會破壞這些藥物的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其變性失活。因此，如何通過低溫除水將其制成干燥粉末是一個需要解決的問題。教學(xué)過程中，教師可以引入問題，引導(dǎo)學(xué)生結(jié)合相圖知識進行思考，分析凍干工藝的原理，即將藥液置于凍干機中，首先進行預(yù)凍，讓藥液凝固，再進行減壓，當(dāng)外壓降低至該溫度對應(yīng)的氣—固平衡壓力以下時，固體中的冰就能夠直接升華為水蒸氣，待水蒸氣從樣品中完全逸出，即可獲得藥物的凍干粉末[3]。凍干過程中，由于溫度較低，可以極大限度地保護大分子藥物的活性不被破壞。通過實例教學(xué)可以幫助學(xué)生加深理解，認(rèn)識到物理化學(xué)知識在實踐中的重要性。

另外，片劑、散劑等劑型制備過程中，需要將不同的藥物及輔料混合，有時會出現(xiàn)固體粉末液化現(xiàn)象?？梢宰寣W(xué)生結(jié)合低共熔相圖思考該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。例如，中藥藥劑學(xué)實驗養(yǎng)陰生肌散的制備，將處方中的冰片和薄荷腦[4]按一定比例混合、研磨時，二者會由固體變成黏稠的液體。原因就是冰片與薄荷腦在這個比例下形成了低共熔混合物[5]，熔點降至室溫以下，因此發(fā)生液化。需要注意的是，只有將兩種藥物充分研磨才會發(fā)生液化，簡單混合則不會液化或者液化速度顯著減慢，以此讓學(xué)生理解比例在形成低共熔混合物時的重要性。難溶性藥物與一種水溶性藥用輔料能夠形成低共熔混合物，混合物中的藥物和輔料同時以微小晶體形式存在，口服后，水溶性藥物輔料在胃腸液中快速溶解，藥物則以微小晶體形式分散，能夠顯著增大與胃腸液的接觸面積，有利于藥物快速溶出，從而提高口服生物利用度。藥劑學(xué)中固體分散體[6]、滴丸[7]的制備均利用了低共熔混合物的這個特點。正是因為物料混合后容易出現(xiàn)低共熔現(xiàn)象，所以在劑型設(shè)計過程中需要考慮這一問題，才能設(shè)計出滿足不同生產(chǎn)和臨床需要的制劑產(chǎn)品。

2 化學(xué)動力學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用

在學(xué)習(xí)化學(xué)動力學(xué)這一章節(jié)時，可以將物理化學(xué)中的阿倫尼烏斯經(jīng)驗公式與預(yù)測藥物的保質(zhì)期相結(jié)合。藥品上市前需要向監(jiān)管部門提供藥品保質(zhì)期相關(guān)信息，藥物保質(zhì)期即在一定溫度下（如室溫條件下）藥物降解10%所需的時間。如果藥物降解速度非常慢，在室溫下降解10%需要若干年，而企業(yè)為了使藥品盡快上市，急需在短時間內(nèi)拿到相關(guān)數(shù)據(jù)。教學(xué)過程中，教師可以從問題出發(fā)，引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)阿倫尼烏斯經(jīng)驗公式設(shè)計實驗方案，找到解決辦法，即高溫加速實驗法。將藥物置于較高溫度條件下，測定藥物含量隨時間的變化。溫度越高，藥物降解速度越快，因此可以在短時間內(nèi)知道藥物在高溫條件下的降解速率，然后利用阿倫尼烏斯經(jīng)驗公式，以溫度的倒數(shù)對不同溫度對應(yīng)的降解速率常數(shù)的對數(shù)值作圖，即可獲得藥物降解反應(yīng)的活化能。再根據(jù)活化能求得藥物在室溫下的降解速率常數(shù)，進而獲得藥物在室溫下的保質(zhì)期相關(guān)信息[8]。

3 表面現(xiàn)象在藥學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用

表面現(xiàn)象這一章節(jié)重點介紹了表面活性劑的性質(zhì)，但關(guān)于表面活性劑在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用則相對較少。表面活性劑在臨界膠束濃度以上會形成膠束，對難溶性藥物有增溶作用。即難溶性藥物分子可以進入膠束的疏水內(nèi)腔，借助膠束進入水相，從而增加水相中的藥物濃度。因此，有研究利用表面活性劑膠束促進難溶性藥物的口服吸收。例如，利用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯形成的膠束裝載姜黃素后，使姜黃素的口服生物利用度提高了3倍[9]。另外，對表面活性劑的親水端和疏水端的化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)整及化學(xué)修飾，可形成具有不同CMC以及性質(zhì)的膠束。合成的表面活性劑分子能夠自組裝形成膠束，在裝載化療藥物后，借助膠束的納米尺寸以及與腫瘤細(xì)胞表面受體的相互作用，實現(xiàn)藥物的腫瘤靶向傳遞[10]。許多難溶于水的藥物，需要制成乳劑才能靜脈注射給藥，如術(shù)后鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯。乳劑的制備需要油相、水相和乳化劑，三者缺一不可。乳化劑通常由表面活性劑充當(dāng)，表面活性劑可以降低油水界面張力，讓油相或水相以小液滴的形式相對穩(wěn)定地分散在另一相，從而形成乳劑。將理論聯(lián)系實際，有助于學(xué)生發(fā)散思維，靈活運用所學(xué)知識。

4 膠體化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用

膠體這一章節(jié)中的溶膠的性質(zhì)與藥劑學(xué)中的納米混懸劑關(guān)系密切[11]。許多難溶性藥物由于在水中溶解度低，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。有研究將這些藥物制成納米混懸劑，即讓藥物以納米晶體顆粒的形式分散于水性介質(zhì)，由于藥物處于高度分散狀態(tài)，因此有利于口服吸收。納米混懸劑在分散系統(tǒng)分類中屬于溶膠，因此能觀察到丁達爾現(xiàn)象，而且藥物的納米晶體顆粒在介質(zhì)中進行著布朗運動。目前用于測定粒徑和電位的馬爾文動態(tài)光散射粒度儀就是基于納米粒子的布朗運動和對光的散射作用設(shè)計的。由于納米混懸劑是熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，藥物粒子的表面吉布斯自由能高，粒子之間有自發(fā)聚集的傾向，因此在混懸劑的制備過程中需要加入穩(wěn)定劑（通常是表面活性劑）。穩(wěn)定劑吸附在納米晶體表面，通過降低固液表面張力，產(chǎn)生電荷斥力或空間位阻，維持藥物納米晶體的穩(wěn)定分散，阻止粒子之間聚集。這些實例的引入有助于培養(yǎng)學(xué)生科研思維，并為新藥、新劑型的開發(fā)提供理論指導(dǎo)。

5 結(jié)語

將物理化學(xué)理論與藥學(xué)實踐相結(jié)合，不僅能夠幫助學(xué)生理解理論知識，培養(yǎng)獨立思維和解決問題能力，還有助于學(xué)生將知識融會貫通，學(xué)以致用。通過挖掘物理化學(xué)與藥學(xué)專業(yè)其他課程相融合的實例，讓學(xué)生意識到物理化學(xué)的重要性與實用性，增強學(xué)習(xí)動力，為今后解決藥學(xué)領(lǐng)域中的實際問題提供理論基礎(chǔ)。