早期結(jié)直腸腫瘤內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)非治愈性切除的危險因素研究進展

張曉宇 史濟華 羅慶鋒 王奕然

北京醫(yī)院消化內(nèi)科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院(100730)

結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一。早期篩查和切除可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)已廣泛應(yīng)用于早期結(jié)直腸腫瘤的治療[2]。隨著技術(shù)的發(fā)展，ESD治療策略和設(shè)備均取得了一定進步，但僅在縮短手術(shù)時間上略有進展，在可治愈性方面并無顯著改善[3]。早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除的危險因素已在多項研究中得到證實。本文就早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除的危險因素研究進展作一綜述，旨在為臨床應(yīng)用提供參考，指導內(nèi)鏡醫(yī)師更安全、有效地切除早期結(jié)直腸腫瘤，預(yù)防早癌復(fù)發(fā)。

一、危險因素

1．病變黏膜下層重度纖維化：結(jié)直腸腫瘤黏膜下層纖維化程度可分為3級：F0，無纖維化，表現(xiàn)為藍色透明層；F1，輕度纖維化，在藍色黏膜下層呈白色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；F2，重度纖維化，黏膜下層無藍色透明層，呈白色肌肉結(jié)構(gòu)。國內(nèi)外諸多研究[4-5]表明，在ESD中觀察到的黏膜下層重度纖維化是導致低整塊切除率、低R0切除率以及低治愈性切除率的重要因素。其中，Kuroha等[4]對369例行結(jié)直腸ESD的患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示非纖維化組整塊切除率和R0切除率分別為98.9%和89.9%，輕度纖維化組分別為97.2%和84.7%，重度纖維化組分別為76.2%和66.7%。纖維化程度與ESD的整塊切除率和R0切除率呈顯著負相關(guān)。黏膜下層重度纖維化、病變與固有肌層難以剝離提示病變可能高度浸潤黏膜下層，血供豐富，不僅會導致非治愈性切除，亦會增加ESD手術(shù)難度以及腸穿孔和出血的風險[6]。評估纖維化相關(guān)因素，一方面可預(yù)測黏膜下層纖維化的可能性，制定合理的治療策略；另一方面可通過避免這些因素，提高治愈性切除率。

Agapov等[7]的研究顯示，既往內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、多次活檢以及炎癥性腸病是導致重度纖維化的危險因素。此外，Kuroha等[4]發(fā)現(xiàn)，殘余病變是重度纖維化最重要的危險因素，其次是預(yù)處理活檢。預(yù)處理活檢導致纖維化的效果因腫瘤宏觀類型而異，如非顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor non-granular type，LST-NG)與纖維化關(guān)系更為密切，顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST-G)受活檢的影響小于LST-NG，預(yù)處理活檢對突出型腫瘤無影響。Fukunaga等[8]的研究亦證實對扁平病灶(如LST)的預(yù)處理活檢可導致黏膜下纖維化。推測由于LST-NG是一種扁平病變，對其活檢較其他宏觀類型更深入黏膜下層，導致組織再生，進一步產(chǎn)生黏膜下纖維化[4]。Kuroha等[4]的研究還顯示，預(yù)處理標本鑒別腺癌和腺瘤的準確性較低。上述研究提示避免ESD術(shù)前活檢具有重要益處。

有研究[7]顯示，病變的宏觀特征(如 LST-G、LST-NG)可用于預(yù)測纖維化的風險，但結(jié)果仍存在爭議。Inada等[9]通過分析纖維化與腫瘤形態(tài)學的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，直徑>40 mm的突出型腫瘤和非顆粒假凹陷型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor non-granular pseudo-depressed type, LST-NG-PD)的重度纖維化發(fā)生率高。Kuroha等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，LST-NG和突出型腫瘤是輕度纖維化的獨立危險因素，LST-NG與重度纖維化顯著相關(guān)。腫瘤的位置亦與纖維化有關(guān)，盲腸病變的黏膜下纖維化發(fā)生率較升結(jié)腸、橫結(jié)腸等部位增加，但原因尚未明確[10]。此外，腫瘤橫跨皺襞和浸潤性癌亦與纖維化有關(guān)[4,10]。

對于預(yù)測存在重度纖維化的腫瘤，應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行ESD[10]。隨著技術(shù)策略的發(fā)展，如牽引裝置、口袋創(chuàng)造法(pocket-creation method, PCM)等，有助于預(yù)防黏膜下纖維化，提高ESD治愈性切除率[11-12]。

2. 肌肉收縮征：肌肉收縮征是影響ESD治愈性切除率的重要因素。肌肉收縮征指在ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤將固有肌層牽拉成三角形[13]。此多見于大的突出型病變，并伴有黏膜下深層侵犯[3,13]。導致肌肉收縮征的原因通常分為兩種：①腫瘤深層浸潤導致結(jié)締組織增生反應(yīng)；②腸蠕動在黏膜下層和肌肉層間產(chǎn)生的機械力引起纖維化[13]。

國內(nèi)外研究[5,13]表明，肌肉收縮征陽性組的整塊切除率和R0切除率均顯著低于肌肉收縮征陰性組。史濟華等[5]分析了36例腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的臨床結(jié)局后發(fā)現(xiàn)，肌肉收縮征陽性組整塊切除率和R0切除率顯著低于肌肉收縮征陰性組。Fukuchi等[14]的研究通過多因素分析顯示，肌肉收縮征是惟一能在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的導致手術(shù)中斷的獨立因素。因此，ESD術(shù)中出現(xiàn)肌肉收縮征通常預(yù)示實施ESD存在困難，非治愈性切除風險增加[5]。為達到完全切除和減少不良事件的發(fā)生，避免腫瘤殘余和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議追加外科手術(shù)以確保完整切除病變[2-3]。對于肌肉收縮征陽性而無癌浸潤的低位直腸病變，經(jīng)肛門內(nèi)鏡下肌切除術(shù)(per-anal endoscopic myectomy, PAEM)可作為保留直腸的一種方法，同時能實現(xiàn)腫瘤的完全切除和精確的病理診斷[15]。

3. 術(shù)前黏膜下浸潤深度分期不足：結(jié)直腸腫瘤按黏膜下浸潤深度分為T1a(黏膜下浸潤深度<1 000 μm)和T1b(黏膜下浸潤深度>1 000 μm)。病理上，T1b與T1a結(jié)直腸腫瘤相比，組織學表現(xiàn)較差、淋巴侵犯、靜脈侵犯、惡性腫瘤出芽更多[16]。術(shù)前對腫瘤黏膜下浸潤深度的精準評估是實現(xiàn)治愈性切除的基礎(chǔ)，術(shù)前分期不足導致患者接受ESD治療后仍有腫瘤組織殘留，無法實現(xiàn)治愈性切除[14]。臨床上，新型消化內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于早期結(jié)直腸腫瘤的術(shù)前評估，如內(nèi)鏡超聲(EUS)、窄帶成像放大內(nèi)鏡(NBI-ME)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)等，其中EUS可清楚顯示腸壁各層結(jié)構(gòu)，NBI-ME的窄譜濾光器可顯示窄帶光波，經(jīng)放大內(nèi)鏡放大后能清晰顯示黏膜的微血管和病變黏膜表面的腺管開口，兩者皆有助于判斷病變浸潤深度[17-18]。但EUS亦存在術(shù)前分期過度或不足的現(xiàn)象，分期過度可能是由于炎癥細胞浸潤、淋巴濾泡以及纖維化被誤診為癌組織浸潤，而分期不足可能是由于腫瘤的微小浸潤不易被EUS發(fā)現(xiàn)[17]。國內(nèi)一項meta分析顯示，在評估黏膜下浸潤深度方面，NBI-ME的敏感性高于EUS(0.981對0.902)，但特異性降低(0.651對0.877)[19]。張家璐等[17]通過對187例早期結(jié)直腸癌患者的回顧性研究表明，EUS聯(lián)合NBI-ME的診斷準確率優(yōu)于EUS(χ2=6.594，P=0.010 2)。因此，為提高判斷腫瘤浸潤深度分期的準確性，實現(xiàn)治愈性切除，建議采用EUS聯(lián)合NBI-ME檢查進行術(shù)前評估。此外，抬舉征陰性是提示癌組織向黏膜下層或固有肌層浸潤的指征[20]。對于黏膜下層高度浸潤的腫瘤和進展期結(jié)直腸癌，給予黏膜下注射0.9% NaCl溶液后，僅見周圍黏膜隆起，而病變本身并未向上隆起，而是形成凹陷，稱為抬舉征陰性[20]。抬舉征亦有助于預(yù)測治愈性切除率。

4. 腫瘤類型：早期結(jié)直腸腫瘤通常生長為外生性息肉樣腫塊或扁平隆起樣病變，大的結(jié)直腸腫瘤臨床上根據(jù)其形態(tài)分為兩種類型：突出型腫瘤和LST。

突出型(0-I型)腫瘤的整塊切除率、R0切除率以及治愈性切除率明顯低于LST[14,21]。Bae等[22]的研究顯示，突出型腫瘤的不完全切除率更高，可能由于突出型腫瘤通常較LST具有更大的體積、更嚴重的纖維化以及更深的黏膜下浸潤。

多項研究[23-24]表明，各類型LST間ESD的整塊切除率、完全切除率以及治愈性切除率無顯著差異。但Nishiyama 等[24]的研究顯示，結(jié)節(jié)混合型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor granular nodular mixed type, LST-G-M)的非治愈性切除風險高于顆粒均一型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor granular homogenous type, LST-G-H)。Uraoka等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，LST-G中結(jié)節(jié)的體積與黏膜下浸潤深度相關(guān)，大的結(jié)節(jié)易發(fā)生癌細胞浸潤。各類型LST中LST-NG、LST-NG-PD、LST-G-M的腫瘤惡性程度更高[26]。

5. 腫瘤大小：腫瘤大小是否是影響結(jié)直腸腫瘤ESD治愈性切除的危險因素仍存在爭議。Hayashi等[27]納入接受ESD治療的淺表結(jié)直腸腫瘤患者進行回顧性研究，根據(jù)病變大小分為20～50 mm組和>50 mm組，兩組間R0切除率無顯著差異。>50 mm組的治愈性切除率明顯低于20～50 mm組(74%對84%,P=0.04)。蘇惠等[28]以40 mm為界限將結(jié)直腸早癌和癌前病變的患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)直徑≥40 mm的腫瘤整塊切除率、完全切除率以及治愈性切除率均低于直徑<40 mm的腫瘤，其中完全切除率的差異有統(tǒng)計學意義(85.92%對94.24%，P=0.041)。

ESD設(shè)備和技術(shù)的不斷改進以及內(nèi)鏡醫(yī)師熟練程度不同可能導致上述研究結(jié)果的差異。相信隨著ESD設(shè)備和技術(shù)的不斷完善，ESD能夠?qū)崿F(xiàn)對結(jié)直腸淺表腫瘤的治愈性切除。

6. 病變部位：結(jié)直腸腫瘤所在部位是否會影響ESD治療效果暫無定論。Mizushima等[29]將腫瘤部位分為直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸、盲腸，發(fā)現(xiàn)6個腫瘤部位的R0切除率無顯著差異。但亦有多項研究[21,30]發(fā)現(xiàn)腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸是導致不完全切除的重要原因。Isomoto等[30]對腫瘤部位和纖維化合并行l(wèi)ogistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)右側(cè)結(jié)腸腫瘤合并纖維化是不完全切除的危險因素。

7. 內(nèi)鏡技術(shù)：Hayashi等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡可操作性差是導致腫瘤不完全切除的重要預(yù)測因素。內(nèi)鏡操作性差表現(xiàn)為內(nèi)鏡的反常運動、對黏連的控制差以及病變伴隨心跳或呼吸而運動。圈套器的使用是整塊切除失敗的危險因素[32]。Byeon等[33]研究發(fā)現(xiàn)，使用圈套器組的整塊切除率和完全切除率均顯著低于不使用圈套器組。具體原因尚未明確，可能由于有時較難確定圈套器是否完全抓住病變口側(cè)，尤其對于體積較大的病變。但對于直徑<20 mm的病變，兩組間的切除率無顯著差異。因此，對于實現(xiàn)直徑<20 mm病變的整塊切除，在ESD操作過程中使用圈套器不失為一種替代方法。此外，小規(guī)模(n<30)內(nèi)鏡中心亦是整塊切除失敗的獨立危險因素[32]。

Takezawa等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)鏡專家行結(jié)直腸ESD并不是實現(xiàn)R0切除的重要預(yù)測因素，治療效果主要受切除方法的影響，而非內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗。同樣，日本一項回顧性研究[35]發(fā)現(xiàn)，治愈性切除率并未隨著操作者的技術(shù)提高而升高。由此可見，內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗并非一定與治療效果相關(guān)。此外，內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗與結(jié)腸息肉不完全切除的關(guān)系目前尚未明確。

二、結(jié)語和展望

對于ESD非治愈性切除的患者，推薦行外科手術(shù)，但ESD后追加手術(shù)會增加患者和內(nèi)鏡醫(yī)師負擔。因此手術(shù)前準確評估患者非治愈性切除風險尤為重要。Kim等[36]開發(fā)了一個早期胃癌非治愈性切除的預(yù)測模型，該預(yù)測模型可在實施ESD前為早期胃癌的治療決策提供有效信息。目前，早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除危險因素的研究仍在進行中。探索結(jié)直腸腫瘤非治愈性切除的預(yù)測模型、指導內(nèi)鏡醫(yī)師更有效地切除早期結(jié)直腸腫瘤是未來研究的重點。