20組心內(nèi)科常用口服藥原研藥及仿制藥說明書統(tǒng)計(jì)分析

馬紅，張鳳怡，錢巧

藥品作為一種特殊商品，用于預(yù)防、治療、診斷疾病，其說明書包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，是指導(dǎo)臨床安全合理用藥的基礎(chǔ)。雖然《中華人民共和國藥品管理法》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定(局令第24號)》等相關(guān)的法律法規(guī)，為說明書的管理提供法律依據(jù)。工作中發(fā)現(xiàn)仍然有些藥品說明書存在問題。本研究比較分析心內(nèi)科常用的20組口服藥原研藥及仿制藥40份說明書，為提高說明書的質(zhì)量提供參考，同時促進(jìn)臨床安全合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集心血管病患者常用20組口服藥原研藥及仿制藥說明書，每種藥品說明書為1組，每組有原研藥和仿制藥說明書各1份，共計(jì)40份說明書。31份說明書來源于南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，9份藥品說明書來自合理用藥信息支持系統(tǒng)(上海大通醫(yī)藥信息技術(shù)有限公司)，最新更新時間2019年4月23日。

1.2 方法 通過查找國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)官網(wǎng)[1]、美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)官網(wǎng)[2]及其他相關(guān)參考資料，使用Microsoft Excel 2007軟件，對20組藥品說明書40份進(jìn)行列表統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 40份說明書項(xiàng)目對比分析結(jié)果 通過對比分析40份說明書中的警示語、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、特殊人群用藥、藥物相互作用、藥物過量、藥理毒理、藥代動力學(xué)、說明書修訂和有效期等內(nèi)容，總結(jié)發(fā)現(xiàn)仿制藥與原研藥說明書各項(xiàng)目存在差異。見表1。

表1 原研藥與仿制藥說明書各項(xiàng)目存在差異對比統(tǒng)計(jì)

2.2 說明書警示語標(biāo)注情況 40份說明書中，警示語標(biāo)注率為32.5%,原研藥與仿制藥說明書標(biāo)注數(shù)量分別為7份、6份，其中有5組說明書警示語標(biāo)注內(nèi)容存在差異。見表2。

表2 5組說明書警示語項(xiàng)差異情況比較

2.3 說明書修改日期次數(shù)對比 原研藥藥品說明書修訂總次數(shù)為137次，平均每種藥品修訂6.85次，仿制藥藥品說明書修訂總次數(shù)為98次，平均每種藥品修訂4.9次。原研藥是仿制藥說明書修訂次數(shù)1.4倍。見表3。

表3 20組說明書修訂情況比較

3 分析與討論

3.1 警示語 警示語是對藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)及其潛在的安全性問題的警告，一般包括藥品禁忌、注意事項(xiàng)及劑量過量等需提示用藥人群特別注意的事項(xiàng)[3]。有該方面內(nèi)容的應(yīng)在說明書標(biāo)題下以醒目的黑體字注明。無該方面內(nèi)容不列該項(xiàng)?！端幤氛f明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[4]中也明確提出：藥品生產(chǎn)企業(yè)可主動提出在藥品說明書或標(biāo)簽上加注警示語，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在說明書或標(biāo)簽上加注警示語。此次調(diào)查40份說明書，警示語標(biāo)注率為32.5%，為保障臨床用藥安全，警示語標(biāo)識應(yīng)及時標(biāo)注與更新。

3.2 用法用量 用法用量項(xiàng)是設(shè)計(jì)給藥方案的主要參考標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)來源于上市前的臨床試驗(yàn)，以獲益/風(fēng)險(xiǎn)比為基本原則，其內(nèi)容應(yīng)該嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)確[5]。在用法用量方面，原研藥與仿制藥存在較大差異。大多數(shù)原研藥用法用量內(nèi)容更詳細(xì)，包括服用方式、療程、空腹與否及食物影響(葡萄柚汁)等方面。

3.3 不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和禁忌 美國FDA頒布的“人用處方藥和生物制品說明書的不良反應(yīng)部分指導(dǎo)原則”中對說明書不良反應(yīng)部分的資料選擇、特有不良反應(yīng)的選擇、資料的表達(dá)形式和內(nèi)容更新均有詳盡的要求，而我國相關(guān)的法律法規(guī)不完善，缺乏約束力[6]。大多數(shù)仿制藥說明書在不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)表現(xiàn)形式各異、內(nèi)容簡略。如：原研藥華法林鈉片提示以下不良反應(yīng)：香豆素壞死、紫趾綜合征、陰莖異常勃起，而華法林鈉片(信宜)不良反應(yīng)未見描述。

3.4 藥物相互作用和藥物過量 藥物相互作用是藥物開發(fā)期間，可充分評價藥物安全性和有效性的重要信息。2012 年美國FDA公布了“藥物相互作用——研究設(shè)計(jì)、資料分析、對給藥的影響和對說明書的建議”的指導(dǎo)原則(草案),目前國內(nèi)尚無類似的指導(dǎo)原則[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)原研藥在藥物相互作用和藥物過量方面更嚴(yán)謹(jǐn)、詳細(xì)。例如：單硝酸異山梨酯緩釋片(依姆多)提示與同時服用降壓作用的藥物或合用治療勃起功能障礙的5型磷酸二酯酶抑制劑，均會增強(qiáng)本品的降壓作用，可能引起致命的心血管并發(fā)癥；單硝酸異山梨酯緩釋片(欣康)在藥物相互作用項(xiàng)為未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

特別提醒，筆者發(fā)現(xiàn)仿制藥阿司匹林腸溶片(阿溶)說明書中藥物過量項(xiàng)提示血漿濃度為150～300 mg/ml可出現(xiàn)耳鳴。血漿濃度>300 mg/ml可發(fā)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。原研藥阿司匹林腸溶片說明書提示血漿濃度超過150～300 μg/ml可出現(xiàn)耳鳴，血漿濃度>300 μg/ml時，可發(fā)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。前者提示血漿濃度是后者的1 000倍，阿溶說明書的血漿濃度不符合客觀實(shí)際情況，考慮是藥品說明書的書寫失誤。

3.5 特殊人群用藥 特殊人群指孕婦及哺乳期婦女、兒童及老年患者等人群。因?yàn)樵擃惾巳荷硖厥庑裕@得準(zhǔn)確的用藥信息很困難，因?yàn)椴煌膹S家科研技術(shù)差異，從而導(dǎo)致特殊人群用藥內(nèi)容存在差異[8]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原研藥特殊人群用藥信息更詳細(xì)。如苯磺酸氨氯地平片(絡(luò)活喜)提示本品在6～17歲兒童患者有效，推薦劑量為2.5～5 mg，每天1次；仿制藥苯磺酸氨氯地平片(久和)提示尚無用于兒童患者的資料。

3.6 有效期 40份說明書中，有效期標(biāo)注率為100%，存在差異的15組藥品說明書，均為原研藥有效期長于仿制藥。藥品有效期是指在給定的貯存條件下，該產(chǎn)品在市售包裝下各關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)預(yù)期可持續(xù)保持在檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的時期。分析原研藥與仿制藥有效期的差異:(1)給定的貯存條件：大多數(shù)原研藥為國外進(jìn)口藥品，不同國家地區(qū)的氣候帶不同，所以要求長期穩(wěn)定性試驗(yàn)時的溫濕度有差異；(2)關(guān)鍵質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)藥典的要求比國際現(xiàn)行的量化方法(ICH Q1E)更有彈性，并且可能比國際法規(guī)更保守(更傾向于低估真實(shí)有效期)[9]。另外，工作中常遇到開啟后藥品的保存期限問題。本調(diào)查的40份藥品說明書，均未有標(biāo)識開啟后藥品的保存時間。缺失該項(xiàng)內(nèi)容不利于臨床醫(yī)師及藥師指導(dǎo)患者安全用藥，將成為影響公眾安全用藥的重要隱患。

3.7 說明書修改日期及次數(shù) 由表3可見，原研藥說明書的修訂更頻繁，大多數(shù)國產(chǎn)仿制藥說明書不能及時更新。CFDA的要求藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果和藥品上市后的安全性、有效性情況等信息，對藥品書進(jìn)行修改，生產(chǎn)原研藥的外資企業(yè)更注重規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，將發(fā)現(xiàn)的潛在藥物風(fēng)險(xiǎn)盡可能寫入藥品說明書[10]。由此可見，原研藥的說明書更加全面，有利于降低藥物治療風(fēng)險(xiǎn)。

從法律法規(guī)方面分析原因有[11]：(1)我國藥品說明書相關(guān)的法律法規(guī)缺乏清晰的處罰條款，監(jiān)管部門難以強(qiáng)力有效地監(jiān)管企業(yè)。(2)制藥企業(yè)修改藥品說明書的行為存在制約因素。在實(shí)際說明書審批中，企業(yè)只能增加說明書內(nèi)容，不能減少內(nèi)容，不利于企業(yè)主動跟蹤藥品不良反應(yīng)及更新說明書。建議制定有效的法律法規(guī)，激勵企業(yè)主動修改說明書，降低因未及時修改說明書產(chǎn)生的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié) 語

本調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，仿制藥品的說明書與原研藥品說明書規(guī)范性、嚴(yán)謹(jǐn)性及詳細(xì)程度存在差異。與原研藥相比，仿制藥說明書普遍存在缺項(xiàng)、內(nèi)容描述簡略、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，甚至個別藥品說明書存在錯誤，從而給臨床安全用藥增加隱患。為更好地指導(dǎo)臨床安全合理用藥，藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對藥品說明書的管理和規(guī)范，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時更新藥品說明書。

臨床醫(yī)護(hù)人員及藥學(xué)人員應(yīng)明確藥品說明書的重要性，作為藥學(xué)人員，需掌握最新的藥品說明書信息，重視對醫(yī)務(wù)人員及患者的宣傳，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及時上報(bào)，促進(jìn)安全用藥，減少醫(yī)患矛盾。