胎兒顱內(nèi)出血的產(chǎn)前診斷及預(yù)后研究進(jìn)展

李秀梅，陳俊雅

(北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

胎兒顱內(nèi)出血(fetal intracranial hemorrhage,FICH)較罕見，發(fā)病率尚不明確，有報道約1/10000[1]，轉(zhuǎn)診中心約0.5/1000～1/1000[2-3]。近年來胎兒神經(jīng)系統(tǒng)超聲(neurosonogram,NSG)[4]和胎兒MRI技術(shù)的飛速發(fā)展及推廣，越來越多的胎兒被診斷為顱內(nèi)出血。大多數(shù)孕婦因?qū)μ哼h(yuǎn)期不良預(yù)后的恐懼而選擇終止妊娠，但并非所有顱內(nèi)出血的胎兒都出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。FICH早期明確診斷、分級及評估預(yù)后，可減少輕癥病例盲目引產(chǎn)并降低嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥患兒出生率。本文根據(jù)國內(nèi)外最新文獻(xiàn)對FICH的病因、產(chǎn)前診斷和預(yù)后研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其臨床咨詢和處理提供幫助。

1 FICH的分類和分級

FICH按解剖位置分兩大類：腦外(硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔及硬膜外)和腦內(nèi)(腦室、腦實質(zhì)及小腦)出血。近年來有研究[5]按出血起源將FICH分兩大類：起源于腦室周圍生發(fā)基質(zhì)出血(germinal matrix hemorrhage,GMH)和非GMH。非GMH組包括腦實質(zhì)、小腦、脈絡(luò)叢、硬膜下或蛛網(wǎng)膜下腔出血。與非GMH相比，GMH更為常見且發(fā)生時孕周更晚，預(yù)后更好。

腦室及腦室周圍出血是FICH最常見的一種[1,2,6]，其分級標(biāo)準(zhǔn)是參考新生兒ICH分級并由Ghi等[1]進(jìn)行修改后制定的，分四級：I級為局限于生發(fā)基質(zhì)的室管膜下出血；II級為側(cè)腦室內(nèi)出血，出血范圍小于一側(cè)腦室的50%，側(cè)腦室房部寬度小于15mm；III級為側(cè)腦室內(nèi)出血，出血范圍大于等于一側(cè)或兩側(cè)腦室的50%，側(cè)腦室房部寬度大于等于15mm；IV級為I～I(xiàn)II級FICH伴腦室周圍實質(zhì)出血。有學(xué)者[7-8]將I、II級稱為低級別ICH，III、IV級稱為高級別ICH。

2 FICH的病因和發(fā)病特點

2.1 病因 FICH的確切病因尚不清楚，潛在病因主要來源于孕婦、胎兒及妊娠相關(guān)疾病。孕婦因素:腹部創(chuàng)傷、免疫性血小板減少性紫癜、服用抗凝藥、維生素K缺乏、病毒感染等；胎兒因素:同種免疫性血小板減少癥、腦血管畸形、嚴(yán)重缺氧、宮內(nèi)生長受限、宮內(nèi)感染等；妊娠相關(guān)疾病:重度子癇、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、雙胎輸血綜合征等。近年來發(fā)現(xiàn)，COL4A1和GATA1基因突變可導(dǎo)致FICH[9-10]。部分報道ICH胎兒染色體檢查正?；驘o已知影響結(jié)果的遺傳綜合征[6,11-12]。大多數(shù)FICH為自發(fā)性出血，無潛在病因，只有約40%～45%的病例報告了FICH的可能原因。Ghi等[1]回顧截止2003年的109例FICH,其中48例(44%)有潛在病因，主要為胎兒血液系統(tǒng)紊亂(19例，其中9例為同種免疫性血小板減少癥)和母體創(chuàng)傷(10例)。2005年Elchalal等[6]報道，33例FICH中45%有潛在病因。PubMed檢索2006～2019年[2-3,5,8,13-14]的87例FICH中35例(40%)有潛在病因，主要為宮內(nèi)生長受限14例和孕婦病毒感染7例。小腦或腦外出血比以腦室出血為主病例的可識別病因占比略高，可能是因病例數(shù)相對較少。Martino等[12]和Hayashi等[15]研究的35例胎兒小腦出血中20例(57%)有潛在病因，主要為病毒感染7例和血液系統(tǒng)疾病5例。Cheung等[16]分析了45例胎兒硬膜下出血(subdural hemorrhage,SDH)中24例(53%)有潛在病因，主要為孕婦創(chuàng)傷6例和華法林5例。與沒有潛在病因者相比，有潛在病因的胎兒SDH是與更好的神經(jīng)預(yù)后相關(guān)的唯一因素。硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔出血產(chǎn)前診斷較少。

明確FICH的病因?qū)Ξa(chǎn)前咨詢及臨床干預(yù)有重要意義。復(fù)發(fā)病例與胎兒同種免疫性血小板減少有關(guān)，唯一確定的可預(yù)測因素是有受影響同胞的病史[17]。早期確定病因，及時產(chǎn)前治療，如維生素K缺乏癥可補(bǔ)充維生素K，母體抗凝從華法林轉(zhuǎn)為肝素，胎兒同種免疫性血小板減少癥靜脈注射免疫球蛋白。若懷疑胎兒宮內(nèi)生長受限，可監(jiān)測大腦中動脈血流阻力，適時終止妊娠[13]。

2.2 發(fā)病特點 FICH主要發(fā)生于妊娠中期末至妊娠晚期初，很少于孕23周前發(fā)生[1-3,8,13]。多數(shù)中心常規(guī)胎兒結(jié)構(gòu)篩查在孕22周左右完成，對有潛在病因者，即使篩查時結(jié)構(gòu)正常，也應(yīng)在妊娠中晚期再次詳細(xì)超聲掃查[18]，以篩查FICH這種遲發(fā)性腦損傷。胎兒GMH的病理生理學(xué)類似于早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)，早產(chǎn)兒IVH的發(fā)病機(jī)制是多因素的，主要與室周生發(fā)基質(zhì)的不成熟血管有關(guān)[8,19]。生發(fā)層和室管膜下靜脈網(wǎng)之間的血管連接在孕20周后才形成，孕30～32周生發(fā)層基質(zhì)主要集中在室管膜下，孕32周后逐漸萎縮，至足月時基本消失[19]。生發(fā)層基質(zhì)由一些僅含內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管形成，實質(zhì)是一個精細(xì)的缺乏結(jié)締組織支持的毛細(xì)血管床?；谏鲜鼋馄侍攸c，室管膜下生發(fā)層基質(zhì)對缺血缺氧或感染等極為敏感，合并潛在病因時易發(fā)生壞死崩解致室管膜下出血或出血破入腦室內(nèi)。

胎兒小腦出血多發(fā)生在孕21～25周，不遲于孕26周[12,15,20]，可能緣于小腦的脆弱性與特定胎齡有關(guān)，在孕23～27周小腦體積迅速增長[20]。關(guān)于胎兒非GMH的病理生理學(xué)資料很少，胎兒小腦出血的特點是從大腦半球的外周和尾側(cè)開始，可能與神經(jīng)增殖性外顆粒層的未成熟血管的脆弱性有關(guān)，類似早產(chǎn)兒小腦出血[12]。

3 FICH的產(chǎn)前診斷

3.1 超聲診斷

3.1.1 常規(guī)二維超聲和CDFI 顱內(nèi)常規(guī)掃查3個軸切面(經(jīng)側(cè)腦室、丘腦和小腦平面)，至少包括評估透明隔腔、丘腦、脈絡(luò)叢、側(cè)腦室、大腦半球、小腦及枕池。二維超聲動態(tài)監(jiān)測FICH典型表現(xiàn)分四個時期[1-2,21]：(1)新鮮出血期，約3～8天，高回聲病灶，發(fā)生在腦室者隨時間推移可出現(xiàn)側(cè)腦室增寬或積水；(2)部分液化期，約3～8天，不均勻混合回聲團(tuán)塊，邊緣回聲增強(qiáng)，內(nèi)部為低或無回聲；(3)完全液化期，約7～28天，囊性回聲團(tuán)塊；(4)完全溶解期，約7～105天，出血灶消失，擴(kuò)張腦室恢復(fù)正常。CDFI顯示出血灶內(nèi)無血流信號，可與一些腫瘤性病變鑒別，并可發(fā)現(xiàn)一些血管畸形。Huang等[2]發(fā)現(xiàn),FICH時大腦中動脈阻力增高。

3.1.2 神經(jīng)系統(tǒng)超聲(NSG) 常用平面除常規(guī)3個軸切面，還包括4個冠狀切面(經(jīng)側(cè)腦室前角、尾狀核、丘腦和小腦平面)和3個矢狀切面(正中和左右旁矢狀切面)，從多個方向、多個切面全面整體評價胎兒顱腦發(fā)育情況[4]。NSG可準(zhǔn)確診斷出血部位及常規(guī)軸切面難以發(fā)現(xiàn)部位的出血灶，切面一定程度可堪比MRI圖像，還可發(fā)現(xiàn)其他顱內(nèi)異常如胼胝體發(fā)育不全等，但因操作有難度，其發(fā)展和臨床應(yīng)用遠(yuǎn)沒有心臟超聲應(yīng)用于胎兒心臟疾病檢查那樣成熟，需進(jìn)一步推廣應(yīng)用。經(jīng)腹部掃查對部分妊娠晚期FICH的診斷可能受到孕婦羊水過少、胎頭過低及顱內(nèi)骨化增加的限制，經(jīng)陰道超聲可提供更好的圖像質(zhì)量，但只能在胎兒頭位時進(jìn)行，臀位時需MRI協(xié)助診斷。

3.1.3 超聲斷層成像(tomographic ultrasound imagery,TUI) TUI是一種三維容積超聲成像，與胎兒MRI表現(xiàn)有很好的相關(guān)性[13]，有以下優(yōu)點：TUI可在同一屏幕同時顯示多達(dá)8個平行截面；切面數(shù)量和位置可通過特定的軟件控制進(jìn)行調(diào)整，同時優(yōu)化色調(diào)、亮度和對比度以獲得最佳圖像質(zhì)量；切面寬度可修改以放大圖像，且圖像可旋轉(zhuǎn)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，圖像滿意的TUI作為一種三維超聲處理技術(shù)，可補(bǔ)充普通二維超聲對病變觀察的不足，所獲得的體積還可作為隨訪和監(jiān)測病變進(jìn)展的參考。

3.2 MRI診斷

3.2.1 常規(guī)T1WI、T2WI FICH核磁表現(xiàn)根據(jù)先前文獻(xiàn)描述的血液分解產(chǎn)物(血紅蛋白為主)的演變過程分四個階段[5,22]：(1)急性期，T1WI等信號，T2WI低信號；(2)亞急性期早期，T1WI高信號，T2WI低信號；(3)亞急性晚期，T1WI和T2WI均為高信號；(4)慢性期，血腫完全液化、囊變，T1WI和T2WI均為低信號，可見含鐵血黃素沉積。FICH超急性期及急性期較短(<72h)，亞急性期演變過程緩慢、持續(xù)時間相對較長，故MRI發(fā)現(xiàn)的FICH多為亞急性期表現(xiàn)(T2WI低或混雜高低信號,T1WI高信號)[23]。孤立性胎兒小腦出血亞急性期：T2WI低信號或混雜高低信號，T2WI低信號邊緣實質(zhì)體積縮小，T1WI高信號；慢性期：T2WI低信號邊緣不規(guī)則或小病灶,有些可見淺表小囊腫或蛛網(wǎng)膜粘連，生后MRI表現(xiàn)為小腦半球發(fā)育不全和殘留含鐵血黃素沉積[12]。胎兒SDH的MRI特征性表現(xiàn)為顱板下“新月形”病灶[23]。

3.2.2 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI) 胎兒MRI應(yīng)用相對廣泛的高級快速成像序列，可反映出胎兒腦組織發(fā)育過程中細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律[24]。FICH不同出血期DWI有不同表現(xiàn)(亞急性早期呈高信號,慢性期呈低信號)，提高了FICH檢出率[23]。Baburaj等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與b800-DWI相比，b0-DWI對FICH檢出能力較好。MRI常規(guī)序列對胎兒亞急性期或晚期腦損傷評估敏感，對急性期腦損傷評估困難。DWI對胎兒急性腦損傷非常敏感，呈明顯高信號，比T2WI能更早發(fā)現(xiàn)腦損傷病灶[25]。但Manganaro等[26]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ICH亞急性期DWI呈高信號，但這種改變沒有特征性，需結(jié)合常規(guī)序列進(jìn)行綜合評估。

3.2.3 磁化率加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI) SWI是最近發(fā)展起來的一種MRI序列，基于高分辨率、三維、全速度補(bǔ)償梯度回波序列，對檢測血液、鐵和鈣化等組織磁化率變化非常敏感，特別是在檢測微小出血灶方面，優(yōu)于超聲和常規(guī)MRI序列，能準(zhǔn)確顯示出血灶范圍及部位，因此在診斷FICH時SWI常作為“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查[7,23]。室管膜下或腦室內(nèi)含鐵血黃素沉積被認(rèn)為是先前低級別ICH的結(jié)果，SWI在檢測含鐵血黃素沉積方面提供了最高的靈敏度[7]。另外,SWI技術(shù)的發(fā)展使活體內(nèi)描繪小靜脈成為可能。Tortora等[27]發(fā)現(xiàn),GMH-IVH的早產(chǎn)兒室管膜下靜脈解剖變異性更高(包括更窄的曲度)可能是GMH-IVH的獨立易感因素。

3.3 超聲聯(lián)合MRI診斷 越來越多FICH采取超聲聯(lián)合MRI診斷[11,28]，提高診斷準(zhǔn)確率的同時能更好地評估預(yù)后。超聲和MRI在FICH診斷中各有優(yōu)勢：超聲檢查是診斷FICH的首選篩查方法，能實時動態(tài)成像，病灶血流顯示效果好，也便于病灶的隨訪。MRI是FICH重要的輔助診斷手段，超聲提示的腦室內(nèi)不均質(zhì)回聲腫塊(可疑出血灶)和小的實質(zhì)性出血灶，MRI可明確診斷。MRI還能顯示部分超聲漏診的額外信息，如細(xì)微白質(zhì)病變[26]；當(dāng)兩種方式的FICH分級不同時，MRI的分級比超聲更為嚴(yán)重[5-6,8]，這些信息對認(rèn)知結(jié)局和預(yù)測腦癱有重要意義。MRI還可發(fā)現(xiàn)一些潛在病因,如血管畸形等，以便早期干預(yù)[22]。胎兒顱腦超聲和MRI也有各自局限性：超聲對妊娠晚期FICH的診斷可能受到羊水過少、胎頭過低及顱內(nèi)骨化增加等限制[5]；超聲對顱腦邊緣病變分辨率差，蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外出血和小的SDH診斷困難；部分FICH第一次檢出時已呈慢性期的囊性改變，無法觀察到聲像圖動態(tài)演變，需結(jié)合MRI,特別是靈敏度高的SWI檢測含鐵血黃素出血信號明確診斷[7,12]。MRI在胎動頻繁時受限，無法檢查病變血流情況，且費用較貴，不便用于繼續(xù)妊娠的隨訪。因此兩者在FICH診斷中相輔相成，兩者聯(lián)合可大大提高FICH檢出率和診斷準(zhǔn)確率。

4 FICH的鑒別診斷

4.1 與腫瘤、鈣化、血管瘤等鑒別 急性、亞急性期出血需與高回聲或不均質(zhì)高回聲的顱內(nèi)病變鑒別。胎兒顱內(nèi)腫瘤很少見，幕上為主，畸胎瘤最常見(62%)，其次是神經(jīng)上皮瘤(15%)和脂肪瘤。腫瘤對鄰近腦結(jié)構(gòu)有腫塊效應(yīng)，隨時間推移，聲像圖回聲變化不大或僅表現(xiàn)為逐漸增大，CDFI?？商郊柏S富血流；出血灶隨時間會有動態(tài)變化，病灶內(nèi)無血流信號[29]。Galen靜脈瘤或靜脈竇血栓多與某些血管畸形合并存在，病變局限于血管內(nèi),可結(jié)合超聲與MRI共同診斷鑒別[22-23]。胎兒顱內(nèi)鈣化在超聲上多表現(xiàn)為強(qiáng)或高回聲，MRI上多表現(xiàn)為細(xì)小、輕微的T1WI高信號影，隨時間變化不大，多與顱內(nèi)感染有關(guān)(如巨細(xì)胞病毒等)[22,29]。

4.2 與顱內(nèi)囊腫鑒別 慢性期腦室內(nèi)出血灶液化囊變、腦實質(zhì)出血后期遺留囊性軟化灶及腦穿通畸形，需與脈絡(luò)叢囊腫、蛛網(wǎng)膜囊腫、室管膜下囊腫及囊性腦室周圍白質(zhì)軟化癥等相鑒別[23,28-29]。脈絡(luò)叢囊腫多見于孕14～24周，90%以上26周后消失，少數(shù)進(jìn)行性增大；蛛網(wǎng)膜囊腫常位于大腦表面、腦裂池，極少累及腦實質(zhì)，MRI呈腦脊液樣信號。FICH多發(fā)生于中晚孕期，好發(fā)于室管膜下或腦室內(nèi)，伴不同程度腦室擴(kuò)張。室管膜下囊腫[30-32]雙側(cè)多見，多發(fā)或單個小囊腫、壁薄、透聲好；室管膜下出血慢性期形成的囊腔壁厚、透聲差、常有分隔，缺乏聲像圖動態(tài)變化時鑒別較困難，可結(jié)合常規(guī)MRI或SWI檢測含鐵血黃素來鑒別[7,12]。囊性腦室周圍白質(zhì)軟化癥是腦室周圍白質(zhì)缺血損傷的一種演變，有不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，可通過MRI鑒別[26]。

5 FICH的預(yù)后

FICH的預(yù)后與出血分級、部位及合并顱內(nèi)異常有關(guān)。FICH分級越高，預(yù)后越差。Ghi等[1]報道低級別和高級別FICH圍產(chǎn)兒死亡率分別為1/14(7.1%)、27/61(44%)，存活者隨訪1～48個月(平均11.6個月)，I、II級FICH中72%神經(jīng)發(fā)育正常，III、IV級FICH中41%神經(jīng)發(fā)育正常。Adiego等[8]研究表明,II級FICH者均存活，僅10%出現(xiàn)輕微神經(jīng)功能障礙；III級FICH預(yù)后較差，盡管存活率高達(dá)95%，但2/3出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，或輕(31.6%)或重(31.6%)。IV級FICH不良結(jié)局的風(fēng)險更大，產(chǎn)后死亡率為16.6%，60%有嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥，25%有輕度神經(jīng)后遺癥，僅15%正常。但這兩項研究I、II級FICH病例較少，對低級別出血預(yù)后經(jīng)驗有限。國內(nèi)近年研究[19,28,33]報道低級別FICH較高級別FICH更多，且短期預(yù)后良好。研究發(fā)現(xiàn)，低級別ICH新生兒和無ICH早產(chǎn)新生兒的預(yù)后沒有差異[34-35]，即使在成年早期(18歲)時，低級別新生兒ICH也不代表不良神經(jīng)發(fā)育后遺癥的獨立危險因素[36]。也有研究[37]表明，新生兒低級別ICH較無ICH新生兒的預(yù)后明顯較差，可能是顱腦超聲忽略了一些最細(xì)微的白質(zhì)異常。Reubsaet等[35]發(fā)現(xiàn),半數(shù)以上低級別GMH-IVH嬰兒MRI檢查出有關(guān)微小白質(zhì)病變、小腦點狀病變及有關(guān)內(nèi)囊后肢髓鞘形成的額外異常。因此利用MRI發(fā)現(xiàn)一些合并顱內(nèi)異常能更準(zhǔn)確評估預(yù)后。

小腦在運動和認(rèn)知功能及行為中起著關(guān)鍵作用，產(chǎn)前診斷的小腦出血預(yù)后較差。Hayashi等[15]總結(jié)18例胎兒小腦出血：7例終止妊娠，5例圍產(chǎn)期死亡，2例發(fā)育延遲，4例短期預(yù)后良好。Martino等[12]報道胎兒孤立性小腦出血17例中，2例終止妊娠，2例胎死宮內(nèi)，2例失訪；11例隨訪中4例年齡不允許進(jìn)行充分的語言評估，其余7例(隨訪24～104個月)中僅2例認(rèn)知和運動發(fā)育正常，4例語言障礙、眼動障礙和肌張力減退。Cheung等[16]回顧45例胎兒SDH中32%圍產(chǎn)期死亡，幸存者中58%神經(jīng)功能正常，42%有神經(jīng)功能損害，其中2000年后的27例無新生兒死亡，神經(jīng)功能恢復(fù)正常者越來越多，圍產(chǎn)期死亡率和神經(jīng)功能異常發(fā)生率與早期報道相比明顯降低，這可能得益于新生兒護(hù)理的改善和可識別潛在病因的干預(yù)。此外合并潛在病因的嚴(yán)重性也影響預(yù)后。Winkelhorst等[17]研究共納入21例同種免疫性血小板減少癥所致FICH，總的不良結(jié)局(包括圍產(chǎn)期死亡率及重度神經(jīng)功能障礙率)發(fā)生率為80%。

綜上所述，超過50%的FICH沒有明確病因，超聲新技術(shù)NSG和MRI新序列(DWI和SWI)不僅能提高FICH檢出率，還能發(fā)現(xiàn)一些額外異常輔助預(yù)后評估。FICH預(yù)后與出血分級、部位、合并病變及基礎(chǔ)病因有關(guān)，分級越高預(yù)后越差，孤立性低級別FICH短期預(yù)后良好。盡管一些低級別FICH患兒短期可能未出現(xiàn)微妙的認(rèn)知問題，新生兒低級別ICH長期預(yù)后較好，但胎兒與新生兒相比不確定因素更多，因此更大樣本、更長期(甚至學(xué)齡期以后)的低級別FICH預(yù)后情況有待研究。