丙戊酸鈉控制腦性癱瘓合并臨床下癲癇樣放電療效觀察

張端秀，蔡慧強，胡恕香

腦性癱瘓(簡稱腦癱)是一種由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限證候群。腦癱的運動障礙常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉、骨骼問題，目前兒童主要致殘性疾病之一[1]。臨床下癲癇樣放電(subclinical epileptiform discharges，SEDs)或稱作“亞臨床型發(fā)作”，是指僅有腦電圖上的癇性放電而不引起臨床癲癇發(fā)作[2]腦電圖中偶發(fā)僅有的癲癇樣放電而無臨床癲癇發(fā)作，還不能滿足癲癇診斷標準，故暫時不支持抗癲癇藥物治療[3]。腦癱患兒常伴有SEDs，SEDs會導致患兒大腦皮質神經元的死亡[4]，陣發(fā)性或長期大量的SEDs會引起一過性或慢性認知功能的損害，從而加重腦損傷，繼而影響腦癱患兒的運動、認知等功能的恢復，導致預后不良[5-6]。由于癲癇樣放電與癲癇發(fā)作有高度相關性，尤其是腦損傷的患兒，如不及早發(fā)現(xiàn)、干預，很有可能將來出現(xiàn)癲癇發(fā)作，對患兒神經系統(tǒng)造成的二次損傷，進一步使預后惡化。本研究總結腦癱合并SEDs患兒的臨床特點及抗癲癇藥物積極干預治療下，觀察并記錄患兒臨床癲癇發(fā)作情況，及運動功能的影響進行分析探討，具體分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年2月至2018年2月廈門市婦幼保健院兒童神經康復科收治住院的腦癱合并SEDs患兒62例為研究對象,按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各31例。觀察組中男15例，女16例；年齡6個月至4歲，平均(1.80±0.87)歲。對照組中男17例，女14例；年齡6個月至4歲，平均(1.60±0.92)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2014年《腦性癱瘓的定義、診斷標準及臨床分型》中腦癱診斷與分型標準[1]；SEDs的診斷標準:僅有腦電圖上的癇性放電而不引起臨床可見的癲癇發(fā)作。

1.3 納入標準 (1)符合腦癱的診斷標準；(2)年齡6個月至4歲；(3)臨床資料完整，包括一般資料、病史、體格檢查、治療前評估結果、頭顱MRI、視頻腦電圖等輔助檢查資料；(4)初次在我院進行康復評估治療，既往無任何形式的癲癇發(fā)作。

1.4 排除標準 (1)曾使用抗癲癇藥物治療；(2)確診或懷疑為遺傳代謝性疾病。

1.5 治療方法 對照組單純接受常規(guī)的康復綜合訓練治療。觀察組在接受常規(guī)康復綜合訓練治療的基礎上配合丙戊酸鈉20～40 mg/(kg·d)口服，服藥期間監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度控制在50～100 mg/L，服藥療程6個月以上，服藥前及服藥后3個月、6個月及1年后均常規(guī)檢查生命體征、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.6 腦電圖檢查方法 使用BMSI 6000 128通道全數(shù)字化視頻腦電圖儀(美國尼高力生物醫(yī)學公司)，按照國際10-20系統(tǒng)標準安放19導記錄電極，雙側耳電極參考電極，并附加心電圖。對所有患兒治療前后，采用剝奪睡眠方法，進行2～3 h清醒和睡眠期及臨床發(fā)作的視頻腦電圖監(jiān)測。所有腦電圖都由專業(yè)的腦電圖醫(yī)師進行兩人雙盲評估。

1.7 觀察指標 康復的療效;治療前后腦電圖的改變;是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.8 療效判定標準 (1)康復療效的評定：采用粗大運動功能評估即GMFM評分。(2)主要的電生理-臨床療效指標:正常：未見癲癇樣放電；好轉：癲癇樣放電減少；無改善：癲癇樣放電未見明顯減少。

1.9 安全性評價標準 1級:安全，無任何不良反應;2級:比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續(xù)給藥;3級:有安全性問題，有中等程度不良反應，處理后可繼續(xù)給藥;4級:因不良反應中止試驗。

2 結果

2.1 納入病例完成情況 整個項目研究過程中，觀察組脫落1例，對照組脫落2例，3例患兒均不配合康復訓練，不納入療效分析。最終59例受試患兒完成研究，脫落病例少于10%。

2.2 整體療效情況 在隨訪周期內，觀察組伴有臨床癲癇發(fā)作6例，明顯少于對照組13例，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.163，P<0.05)。用藥后復查腦電圖結果提示在控制腦性癱瘓患兒合并SEDs方面，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腦電圖結果比較[n(%)]

2.3 兩組患兒康復療效比較 觀察組患兒口服丙戊酸鈉對于改善患兒運動功能的情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組GMFM評分結果比較分)

2.4 安全性結果 觀察組出現(xiàn)2例不良事件，1例為上肢姿勢性輕微震顫，1例為食欲增強，體質量增加，安全性評價均判斷為2級，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。

3 討論

國外學者Jaseja[4]報道Ca2+濃度在癲癇樣放電的皮質神經元中明顯升高，可誘發(fā)興奮毒性谷氨酸鹽非正常反應，導致神經元的死亡，對腦癱患兒皮質的損傷進一步加重，從而導致腦癱患兒預后不良。Jaseja[7]在另一項研究表明治療或抑制發(fā)作間的癲癇樣放電可有效改善腦癱患兒的認知及行為問題，對改善腦癱患兒預后具有重要的意義。目前國內外學者鮮有對抗癲癇藥物治療腦癱患兒合并腦電圖下癇樣放電進行研究。杜森杰等[8]報道丙戊酸鈉對伴發(fā)SEDs的痙攣型腦癱患兒轉化為癲癇臨床發(fā)作無明顯影響，但可以明顯減少無臨床發(fā)作患兒的SEDs次數(shù)。于靜等[9]研究報道未進行抗癲癇治療的腦癱合并SEDs患兒76例，其中12例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生率為15.8%。腦癱伴有SEDs的患兒易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，本研究已經證實這一點。本研究中對照組有11.1%患兒在常規(guī)康復治療6個月后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，與文獻報道基本一致。觀察組配合丙戊酸鈉治療后，臨床癲癇發(fā)作明顯少于對照組，且在控制腦性癱瘓患兒合并SEDs方面，觀察組有效率明顯高于對照組，表明抗癲癇藥物丙戊酸鈉積極干預下，可有效改善腦癱伴有SEDs患兒腦電圖，控制癲癇樣放電，減少臨床癲癇發(fā)作，有效改善患兒的運動功能，提高康復治療效果。由此可見，對腦癱合并SEDs的患兒進行抗癲癇治療，對臨床是很有意義。

癲癇樣放電的基礎是由于神經元離子通道功能異常，從而造成神經元的興奮性異常增高，再通過神經元之間的環(huán)路結構，引起更多的神經元同步放電。當足夠多的神經元超同步化放電時，即可從頭皮電極記錄到癲癇樣放電。腦電圖記錄到的癲癇樣放電就是局部或廣泛神經元群高度同步化異常電活動的綜合電位。本研究觀察組抑制癲癇樣放電及降低癲癇發(fā)作明顯優(yōu)于對照組，可能原因為丙戊酸鈉能抑制γ-氨基丁酸轉化酶及丁醛酸脫氫酶，活化谷氨酸脫氫酶，增強抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的合成并減少其降解，降低神經元興奮性，從而發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用[10-11]。

腦癱患兒常伴有SEDs可導致大腦皮質神經元死亡，增加癲癇發(fā)作的風險，加重患兒腦損傷，從而進一步加重腦癱患兒的運動障礙和認知障礙，影響腦癱患兒運動功能的恢復，導致預后不良，對患兒家庭的經濟和心理壓力都造成嚴重的影響。本研究顯示丙戊酸治療腦癱患兒合并SEDs可改善患兒運動功能，提高患兒的康復療效。同時丙戊酸鈉可抑制患兒持續(xù)的癲癇樣放電，降低癲癇的發(fā)病率。丙戊酸鈉干預腦癱患兒常伴有SEDs，可明顯提高這類患兒生活質量，減輕患者家庭負擔及社會壓力。

綜上所述，對于腦癱伴有SEDs患兒，長期給予丙戊酸鈉積極有效的干預，能有效控制或減少SEDs的發(fā)生，并降低臨床癲癇發(fā)作的概率，改善患兒運動功能，提高康復治療效果。