芪參益氣滴丸對(duì)心力衰竭患者療效及內(nèi)皮功能、腎功能的調(diào)節(jié)機(jī)制

張 娟，許久軍，張連珍，許 敏，崔素軍，王翠平，李翠紅

心力衰竭(CHF)是各類心臟疾病發(fā)展到終末期所表現(xiàn)出的一種臨床綜合征[1-2]。CHF患者病情進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能、腎功能之間具有密切聯(lián)系[3-4]，因此改善血管內(nèi)皮功能及腎功能可以作為CHF的預(yù)防及治療靶點(diǎn)。

沙庫巴曲纈沙坦是目前臨床常用新一代的代謝類藥物，能夠在心肌缺血狀態(tài)下對(duì)葡萄糖的氧化起促進(jìn)作用，以確保細(xì)胞能量的正常代謝，從而避免引起患者血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化[5]。有研究指出，沙庫巴曲纈沙坦可以對(duì)缺血性心肌病患者的左心室舒張及收縮功能起到改善作用[6]，但目前關(guān)于其對(duì)內(nèi)皮及腎功能影響的研究較為少見。本研究采用芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對(duì)CHF患者的內(nèi)皮功能及腎功能調(diào)節(jié)機(jī)制及療效進(jìn)行探討，旨在為臨床CHF的防治提供重要理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2017年1月—2019年5月收治的CHF患者120例為研究對(duì)象，男72例，女48例；年齡(66.4±3.6)歲；病程2～10(7.3±1.4)年；心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)50例，Ⅱ級(jí)44例，Ⅲ級(jí)26例；所有患者既往無家族遺傳史。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合西醫(yī)CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；均符合《CHF中醫(yī)診療專家共識(shí)》[8]中的氣虛血瘀型；年齡48～68歲。②排除標(biāo)準(zhǔn)：腎臟疾病患者；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；對(duì)本次試驗(yàn)藥物禁忌證者。按治療方法分為對(duì)照組及觀察組，每組60例。2組性別、年齡、病程等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組用藥均參照心力衰竭指南[9](藥物均不含地高辛)進(jìn)行。對(duì)照組給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171054)50 mg 口服，2/d，并根據(jù)心率、血壓及心功能情況調(diào)整藥物劑量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪參益氣滴丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030139)0.5 g口服，3/d。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1中醫(yī)證候積分及心功能指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分包括主癥(喘息/氣短、心悸、乏力)，次癥(活動(dòng)勞累/倦怠懶言、面色/口唇紫暗、自汗)，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為：無為0分、輕度為2分、中度為4分、重度為6分[8]。②心功能指標(biāo)包括心率、6 min步行距離(6MWD)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.2腎功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml。采用PLD1600N型離心機(jī)(江蘇華大離心機(jī)股份有限公司),12 000 r/min，離心5 min后,取2 ml血清，-20℃環(huán)境下保存待測(cè),使用美國(guó)BECKMAN-COULTER,AU5400全自動(dòng)生化分析儀；血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)采用免疫比濁法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司)；血尿素(BUN)、肌酐(Scr)采用酶法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自寧波瑞源公司)。具體操作均嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

1.3.3內(nèi)皮功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血4 ml，采用硝酸鹽還原酶法測(cè)定一氧化氮(NO)，采用放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)。試劑盒均由伊利康生物技術(shù)有限公司提供，具體操作方法均嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)證候積分、心率及心功能指標(biāo)比較 2組治療前中醫(yī)證候積分、心率、6MWD、NT-proBNP、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后中醫(yī)證候積分、心率、NT-proBNP均減低，6MWD及LVEF均升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CHF患者治療前后中醫(yī)證候積分、心率及心功能水平比較

2.2腎功能指標(biāo)比較 2組治療前NGAL、BUN、Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著低于治療前，且觀察組NGAL、BUN水平低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組治療后Scr比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組CHF患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

2.3內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較 治療前2組血清ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組CHF患者治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。2組不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對(duì)癥治療后明顯緩解，無停藥或退出試驗(yàn)者。

表4 2組CHF患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

CHF可通過增加循環(huán)炎性細(xì)胞因子、神經(jīng)激素系統(tǒng)活性和促進(jìn)氧化應(yīng)激水平，從而引起內(nèi)皮舒張和收縮功能障礙[10]。同時(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻力增加，血流減少，外周血管擴(kuò)張，順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加和心肌缺血，形成惡性循環(huán)[11]。因此，改善內(nèi)皮功能可作為防治CHF的靶點(diǎn)。心臟和腎臟之間存在相互作用，二者任一器官出現(xiàn)疾病都會(huì)引起另一個(gè)器官功能的迅速下降，導(dǎo)致心腎同時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性損害，引起一系列臨床癥狀。CHF患者心腎綜合征的早期檢測(cè)對(duì)其緩解病情及延長(zhǎng)生存期具有重要影響。目前已有學(xué)者提出，血清Scr水平可以作為CHF患者出現(xiàn)腎功能下降的標(biāo)志，當(dāng)Scr>265 mg/L(3.0 mg/d)時(shí)，可說明腎損害明顯。而隨著此類研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)Scr敏感性相對(duì)較低。

NGAL在急性腎衰竭患者的尿液中表達(dá)，通常在患者行心臟介入術(shù)后的1～2 h內(nèi)及在急性腎缺血再灌注損傷后3 h內(nèi)均能檢測(cè)到NGAL的表達(dá)[12-14]；血Scr在3～4 d后才可出現(xiàn)顯著變化，因此NAGL靈敏度較高。柳慧敏等[15]報(bào)道，NGAL是維持透析的嚴(yán)重急性腎損傷患者28 d病死率的相對(duì)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且具有較高的表達(dá)水平。此原因可能是由于CHF患者體內(nèi)具有長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)，可刺激相關(guān)細(xì)胞釋放氧自由基。而上述條件均可刺激NGAL的釋放，提高NGAL的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平。因此CHF患者血清NGAL顯著升高與病程的進(jìn)展具有密切聯(lián)系[16]。

中醫(yī)學(xué)將CHF列入本虛標(biāo)實(shí)之證，發(fā)病之本為心氣虧虛。病機(jī)可概括為“水”“虛”“瘀”，因此利水、益氣、活血可作為CHF的最佳治療方式。最新的專家共識(shí)推薦將芪參益氣滴丸用于CHF的治療之中。芪參益氣滴丸是治療心血管疾病的滴丸劑型中成藥，屬于益氣活血方劑；成分以黃芪為君藥，具有補(bǔ)元?dú)?，促血行之功效，且祛瘀而不傷正。丹參可活血涼血，三七可活血化瘀，二者為臣藥，佐以降香溫通行滯；多藥結(jié)合，可起到標(biāo)本兼治，益氣活血之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，黃芪內(nèi)所含的多糖類、黃酮類、皂苷類等化學(xué)成分，可對(duì)心功能、左心室重構(gòu)、血管擴(kuò)張進(jìn)行有效改善。丹參內(nèi)的丹參酮可調(diào)節(jié)血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞，提高血管平滑肌細(xì)胞狀態(tài)，具有心肌保護(hù)作用。三七內(nèi)的三七總皂苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性心律失常模型均有顯著抑制作用。降香內(nèi)含有的揮發(fā)油類和黃酮類化合物，具有增加冠狀動(dòng)脈血流量，舒張血管，抗氧化、抗炎等作用。因此芪參益氣滴丸具有多方位、多靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)多種生物途徑的作用，且目前已在臨床廣泛應(yīng)用[17]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組治療后中醫(yī)證候積分、心率及心功能指標(biāo)水平均降低，6MWD及LVEF升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善CHF患者心功能水平，延緩心肌重塑的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著降低，且觀察組NGAL、BUN水平低于對(duì)照組。說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低CHF患者腎靜脈的壓力，減少因炎癥導(dǎo)致的腎損傷，保護(hù)腎臟，同時(shí)改善心腎功能。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。提示芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用,減輕炎性細(xì)胞因子分泌所致的內(nèi)皮組織損傷。2組治療期間藥物不良反應(yīng)癥狀較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，無停藥或退出試驗(yàn)者，說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪參益氣滴丸治療CHF患者，可以有效改善患者心臟、內(nèi)皮及腎臟功能，提高臨床療效。