SOX9在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

游伊夢，劉彥權(quán)，沈建箴

轉(zhuǎn)錄因子SOX9屬于SOX基因家族，位于人類性染色體的性別決定區(qū)SRY區(qū)域，其特點(diǎn)是具有一個高遷移率的HMG盒(High mobility group, HMG)DNA結(jié)合域，表現(xiàn)出高度保守的進(jìn)化特性，具有性別決定、軟骨分化、穩(wěn)定干細(xì)胞分化等多種生理功能。最新研究表明，SOX9與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，近年來，其在惡性腫瘤中的作用受到國內(nèi)外科學(xué)家的大量關(guān)注。已有研究發(fā)現(xiàn)該基因具有促癌性，可在人體各種惡性腫瘤組織中異常表達(dá)，并且與腫瘤侵襲和預(yù)后差呈明顯正相關(guān)。本文主要就SOX9基因的結(jié)構(gòu)和功能，與其在惡性腫瘤中的作用和機(jī)制，以及針對該基因抗腫瘤的最新研究進(jìn)展總結(jié)和論述，以期為惡性腫瘤治療提供依據(jù)。

1 SOX9的結(jié)構(gòu)和功能

1.1SOX9的結(jié)構(gòu) SOX9基因是編碼一類具有高度保守HMG盒序列特征的重要轉(zhuǎn)錄因子，位于人17號染色體上的性別決定區(qū)(SRY)，具有3個α螺旋至多有50%氨基酸相似性和一個由80個氨基酸組成的SRY相關(guān)高遷移率HMG盒DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該HMG結(jié)構(gòu)域含有兩個核定位信號(NLS)序列和一個富含亮氨酸的核輸出信號(NES)序列，并在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間表現(xiàn)出高易位率[1]，是調(diào)控幾個關(guān)鍵發(fā)育過程的序列特異性轉(zhuǎn)錄因子，涉及睪丸、腎、心臟、大腦、骨軟骨等重要器官，目前經(jīng)鑒定已知該家族包含有20種哺乳動物的SOX基因[2]。

1.2SOX9的功能

1.2.1SOX9與軟骨形成：軟骨內(nèi)成骨是目前已知的最常見骨發(fā)生形式。研究表明，SOX9可激活軟骨細(xì)胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分化與Ⅱ型膠原蛋白產(chǎn)生，最終形成軟骨[3]。Coustry等[4]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，軟骨生成細(xì)胞和軟骨細(xì)胞均可檢測到SOX9蛋白，而在肥大性軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)。Sun等[5]將SOX9轉(zhuǎn)導(dǎo)到成熟兔椎間盤退變模型中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)后發(fā)現(xiàn)，通過改善細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)可有效阻止其進(jìn)行性變性，該實(shí)驗(yàn)說明SOX9可以促進(jìn)BMSCs的軟骨形成。當(dāng)骨軟骨細(xì)胞進(jìn)一步分化為成骨細(xì)胞，SOX9與成骨細(xì)胞特異性增強(qiáng)子Runx2結(jié)合后表達(dá)下調(diào)，從而抑制了成骨細(xì)胞表型的獲得[6]，均說明SOX9是軟骨細(xì)胞譜系命運(yùn)和多步分化程序的關(guān)鍵因素，但其在軟骨生長板中的后續(xù)作用仍不清楚[7]，需進(jìn)一步探索。

1.2.2SOX9與肺發(fā)育：Turcatel等[8]建立肺間質(zhì)SOX9基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)缺乏SOX9的小鼠氣管軟骨形成被完全抑制，表現(xiàn)為氣管塌陷，出生時即窒息死亡；呼吸道內(nèi)襯上皮細(xì)胞亦表現(xiàn)異常，具有更高數(shù)量的胞質(zhì)液泡，杯狀細(xì)胞、基礎(chǔ)細(xì)胞(P63+細(xì)胞)和克拉拉細(xì)胞(CC10+細(xì)胞)均數(shù)量減少；氣管淋巴管明顯發(fā)育不足；而SOX9基因敲除對遠(yuǎn)端肺分支、支氣管周圍平滑肌和氣管平滑肌的發(fā)育則沒有明顯影響。簡言之，SOX9對氣管軟骨環(huán)、氣管上皮細(xì)胞和淋巴管的發(fā)育具有重要作用，對遠(yuǎn)端肺分支、平滑肌的發(fā)育則無影響。

1.2.3SOX9與性別分化決定：大多數(shù)哺乳動物包括人類在內(nèi)的性腺分化始于胚胎，睪丸發(fā)育由Y連鎖基因SRY引發(fā)，其表達(dá)起始于排卵后6周，并在整個妊娠期維持，通過上調(diào)SOX9促使雙潛在性腺發(fā)育成睪丸或卵巢，這對于人類睪丸發(fā)育和男性分化十分必要[9]。研究表明，小鼠SOX9基因座的拓?fù)湎嚓P(guān)域(TAD)內(nèi)復(fù)制會導(dǎo)致人類雌雄性逆轉(zhuǎn)，不會改變整體TAD結(jié)構(gòu)和功能，但會改變其精細(xì)排列和作用，且TAD斷點(diǎn)之間的微小差異可能會不同程度地改變TAD的精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致46，XX個體出現(xiàn)不同程度的男性化[10]。

2 SOX9在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1SOX9與骨肉瘤 骨肉瘤起源于間質(zhì)細(xì)胞，以梭狀基質(zhì)細(xì)胞為特征，是由腫瘤細(xì)胞惡性增殖而成的類骨組織和骨組織的惡性腫瘤，常見于兒童和青少年[11]。骨肉瘤病因不明，其發(fā)病機(jī)制與遺傳學(xué)密切相關(guān)，對放療具有抵抗性，故而尋找特異性分子標(biāo)志物與研發(fā)新的靶向藥物對其診療意義重大。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織中SOX9表達(dá)水平增加，并與高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后相關(guān)。SOX9沉默可阻抑惡性腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移，促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡[13]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)褪黑素、MiR-590-3p、MiR-1225-5p均通過下調(diào)SOX9從而抑制骨肉瘤細(xì)胞[14-15]。MAFB通過SOX9介導(dǎo)的正反饋回路促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展[16]。以上均提示SOX9作為多個骨肉瘤相關(guān)基因的關(guān)鍵下游效應(yīng)子，具有成為治療骨肉瘤的新的分子標(biāo)志物的潛力，也可作為未來預(yù)測骨肉瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.2SOX9與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.2.1SOX9與胃癌：胃癌是常見的惡性腫瘤[17]。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)，SOX9過表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，且與腫瘤浸潤深度和分化程度顯著相關(guān)；與患者性別、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和臨床分期無關(guān)。胚胎期表達(dá)SOX家族基因?qū)π纬晌敢?guī)格和區(qū)域化十分關(guān)鍵。近期Francis等[19]通過分析SOX2和SOX9基因單缺失和雙重缺失的結(jié)局發(fā)現(xiàn)，SOX9可彌補(bǔ)SOX2的缺失，并維持殘余的胃組織繼續(xù)發(fā)育，表明了單個TF缺失會誘導(dǎo)相互因子的激活；在腺瘤中觀察到二者雙重缺失可改善癌癥進(jìn)展，揭示了SOX2和SOX9基因在胃發(fā)育和癌癥中存在潛在冗余作用。初步推測，SOX基因的潛在冗余作用可能對今后胃癌的治療具有臨床價值。

2.2.2SOX9與肝癌(HCC)：HCC占全世界癌癥的發(fā)病率的第6位，約20%的早期腫瘤即具有侵襲性，擴(kuò)散十分迅速，導(dǎo)致患者存活率較低[20]，中國即擁有其中超過50%的新發(fā)和死亡病例[21]，因此迫切需要更高的診療策略。Leung等[22]鑒定SOX9在HCC中通過Wnt/β-catenin信號通路激活肝癌細(xì)胞干性時發(fā)現(xiàn)，SOX9在HCC組織中的表達(dá)高于正常肝臟組織；SOX9的過表達(dá)與腫瘤細(xì)胞低分化、靜脈浸潤、腫瘤晚期密切相關(guān)。沉默SOX9則抑制肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲和體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移，推測該基因可能是HCC的治療靶點(diǎn)。SOX9是胚胎發(fā)育期間和肝損傷后表達(dá)的肝臟祖細(xì)胞/前體細(xì)胞標(biāo)志物，其過表達(dá)也與肝癌的不良預(yù)后和低生存率密切相關(guān)[23]。另外有研究表明，miRNA可通過靶向SOX9達(dá)到抑制癌細(xì)胞去分化和腫瘤干細(xì)胞(CSC)增殖的作用[24]。綜上，SOX9作為HCC治療和預(yù)測預(yù)后的分子標(biāo)記物潛力無窮。

2.2.3SOX9與結(jié)腸癌：結(jié)腸癌仍是當(dāng)前全世界與癌癥相關(guān)疾病的主要死亡原因之一，并且迫切需要改進(jìn)現(xiàn)有的診斷、治療和預(yù)后策略[25]。Sun等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，淋巴增強(qiáng)因子1反義RNA通過miR-30-5p/SOX9軸直接促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Matheu等[27]發(fā)現(xiàn)直腸癌臨床樣品中SOX9和Bmi1的表達(dá)水平為正相關(guān)，和ARF為負(fù)相關(guān)；機(jī)制是SOX9表現(xiàn)為直接結(jié)合并激活Bmi1的啟動子，Bmi1上調(diào)抑制了腫瘤抑制因子Ink4a/Arf。SOX9與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，結(jié)合文獻(xiàn)初步推測，通過調(diào)控SOX9在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，可能成為結(jié)腸癌靶向治療的分子標(biāo)志物。

2.3SOX9與肺癌 肺癌是全部惡性腫瘤死亡的主要原因之一，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[28]。肺癌所有階段的平均5年生存率僅為16%，確診時超過50%的肺癌患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，25%的肺癌患者出現(xiàn)局部淋巴結(jié)腫大。由于臨床晚期表現(xiàn)和缺乏早期診斷的有效方法導(dǎo)致較差的存活率[29]。Chen等[30]通過對121例NSCLC的原發(fā)肺癌組織與癌旁組織的觀察，發(fā)現(xiàn)SOX9在癌細(xì)胞中高表達(dá)，受到年齡、腫瘤大小、TNM分期和LEL影響，且SOX9與腫瘤的預(yù)后明顯相關(guān)。結(jié)果表明SOX9過表達(dá)可能是肺惡性腫瘤侵襲及預(yù)后不良的評估指標(biāo)。另外，最新報(bào)道Wnt/β-catenin信號通路是SOX9促進(jìn)NSCLC增殖、侵襲和抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制[31]。推測SOX9可能是診斷NSCLC的重要分子標(biāo)記物、疾病進(jìn)展和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

2.4SOX9與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

2.4.1SOX9與前列腺癌(PC)：PC是國內(nèi)外男性泌尿系最常見的惡性腫瘤[32-33]。大部分PC為惰性，少數(shù)PC可發(fā)展為致命性腫瘤[34]。Qin等[35]利用免疫組化法檢測了98個PC組織和良性前列腺組織，發(fā)現(xiàn)SOX9在PC中過表達(dá)，并導(dǎo)致細(xì)胞分化率顯著降低。SOX9沉默顯著降低了PC細(xì)胞的增殖、遷移能力，并與Gleason 等級呈正相關(guān)[36]。目前前列腺特異抗原普遍被應(yīng)用于篩查PC，但不可避免的假陽性使腫瘤診斷仍具有難度，因此尋求更高效的診斷突破口尤為重要。結(jié)合既往研究，推測SOX9可能是治療和評估PC進(jìn)展、預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。

2.4.2SOX9與乳腺癌：乳腺癌作為女性群體中最常見的癌癥，是主要癌癥相關(guān)死亡原因[37]。SOX9參與了乳腺癌細(xì)胞增殖、集落形成及體外細(xì)胞遷移和侵襲[38]。Fazilaty等[39]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞能被SOX9誘導(dǎo)并維持干細(xì)胞特性，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。另外，Yu等[40]驗(yàn)證Wnt/β-catenin信號通路是SOX9促進(jìn)乳腺癌的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，SOX9在癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且在ER(-)癌細(xì)胞高于ER(+)癌細(xì)胞；而抑制SOX9表達(dá)則與抑制癌細(xì)胞干性和轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性。目前已證明SOX9與SLUG共表達(dá)能誘導(dǎo)乳腺干細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的致癌和轉(zhuǎn)移能力，并與患者低存活率密切相關(guān)[41]。明確乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制對優(yōu)化現(xiàn)有治療策略十分必要。結(jié)合文獻(xiàn)初步推測，靶向腫瘤干細(xì)胞(CSC)還是SOX9介導(dǎo)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，都可能提高乳腺癌生存率。

2.4.3SOX9與卵巢癌：卵巢癌是女性生殖系惡性腫瘤死亡的首位原因[42]，該病90%是上皮性的，以漿液性癌最為常見，發(fā)病率占女性惡性腫瘤的2.5%[43]。與正常卵巢細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞過表達(dá)SOX9，該基因通過激活β-catenin信號通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及順鉑(DDP)的化學(xué)耐藥性[44]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SOX9通過增強(qiáng)TUBB3轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而激活βⅢ-微管蛋白的表達(dá)使卵巢癌細(xì)胞在缺氧條件下仍可存活，且SOX9和βⅢ-微管蛋白的高表達(dá)與患者預(yù)后不良明顯相關(guān)[45]。當(dāng)前，DDP耐藥性是治療卵巢癌的最大障礙，因此尋找降低其抗性的方法至關(guān)重。沉默SOX9可增強(qiáng)DDP對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，這提示通過靶向SOX9可能達(dá)到削弱DDP抗性的作用，可提高卵巢癌的化療效率。

2.4.4SOX9與子宮內(nèi)膜癌(UCEC)：UCEC是第2常見婦科惡性腫瘤，是第3婦科癌癥死亡原因[46]，子宮內(nèi)膜癌80%起源于子宮內(nèi)膜腺體[47]。Gonzalez等[48]在人子宮內(nèi)膜的正常上皮細(xì)胞中檢測到SOX9表達(dá)，該基因過表達(dá)會誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生，這些增生的異常子宮腺體類似于人的子宮內(nèi)膜息肉在組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體呈囊性擴(kuò)張，周圍分散有纖維化基質(zhì)，可能侵襲子宮肌層。結(jié)合既往研究，推測是由于子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期的反復(fù)重塑促使SOX9過表達(dá)而誘導(dǎo)女性性成熟后產(chǎn)生囊性擴(kuò)張的子宮腺體病變。簡言之，SOX9過表達(dá)在子宮內(nèi)膜惡性增殖中起重要作用，初步推測可能成為未來治療UCEC的重要分子標(biāo)志物。

2.5SOX9與其他惡性腫瘤

2.5.1鱗狀細(xì)胞癌(SCC)：病變較為局限，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移[49]。在對SCC的研究中發(fā)現(xiàn)，β-catenin的組成型活性形式過表達(dá)將誘導(dǎo)SOX9表達(dá)，β-catenin沉默則下調(diào)SOX9表達(dá)；當(dāng)使用特異性miR降低SOX9的表達(dá)時，SCC細(xì)胞的集落形成活性顯著降低，而當(dāng)SOX9在敲低β-catenin的細(xì)胞中表達(dá)時，則部分恢復(fù)了集落形成的能力[50]。這說明皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生與SOX9具有不可忽視的關(guān)聯(lián)性。

2.5.2腦膠質(zhì)瘤：是最為普遍的顱內(nèi)惡性腫瘤，SOX9在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)增加[51-52]；其高表達(dá)可誘導(dǎo)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程的基因集表達(dá)，而下調(diào)SOX9則會降低細(xì)胞周期蛋白D1、CDK4表達(dá)和RB磷酸化，抑制S期細(xì)胞生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[53]。

2.5.3口腔癌:是多為鱗狀細(xì)胞癌，占人類癌癥的1%～2%，約50%的患者確診時已為晚期，導(dǎo)致了其高病死率[54]。據(jù)報(bào)道，在口腔鱗癌組織中可檢測到SOX9表達(dá)上調(diào)[55]。Sumita等[56]在口腔鱗狀細(xì)胞癌上皮異常增生區(qū)域和原位癌區(qū)域檢測到了SOX9表達(dá)并與不良預(yù)后呈正相關(guān)，且腫瘤轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系的表達(dá)上調(diào)明顯高于非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系，而在正常鱗狀上皮中未被檢出。初步推測SOX9可作為口腔癌輔助診斷和預(yù)測預(yù)后的重要標(biāo)志物。咀嚼檳榔作為口腔癌常見誘因，被發(fā)現(xiàn)通過誘導(dǎo)SOX9等多能干性調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，促進(jìn)CSC的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致口腔癌[57]，該發(fā)現(xiàn)給予了口腔的預(yù)防和治療新的依據(jù)和支持，增加了靶向治療的可行性與可靠性。

3 基于SOX9的抗腫瘤治療研究進(jìn)展

惡性腫瘤因具有侵襲性和轉(zhuǎn)移特性，發(fā)展迅速且易轉(zhuǎn)移；多數(shù)患者確診時已轉(zhuǎn)移擴(kuò)散而錯過了最佳手術(shù)時機(jī)，加之惡性腫瘤易復(fù)發(fā)和細(xì)胞耐藥性，導(dǎo)致患者生存率較低，因此優(yōu)化抗腫瘤方案十分必要。

3.1SOX9氣道基底細(xì)胞與人工肺技術(shù) 肺部疾病如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等往往發(fā)生不可逆損害，最終嚴(yán)重打擊患者的氣體交換功能，導(dǎo)致致死性缺氧窒息。全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居高不下，化療是Ⅳ期肺癌治療的主要手段[58]。除卻早中期可通過手術(shù)切除獲得根治的肺癌患者，要達(dá)到根治則需進(jìn)行肺移植。近幾年，皮膚、耳朵等器官移植技術(shù)已累積不少成功經(jīng)驗(yàn)，但肺移植術(shù)仍不夠成熟。Ma等[59]近期在氣道上皮細(xì)胞“皺紋”底部發(fā)現(xiàn)并成功分離出SOX9+基礎(chǔ)細(xì)胞(BCs)，該細(xì)胞可在無飼養(yǎng)員的情況下擴(kuò)增到足夠數(shù)量，待移植到受傷的小鼠肺中后產(chǎn)生肺泡和細(xì)支氣管上皮，并重建氣血交換系統(tǒng)，改善受體的肺功能；將SOX9+ BCs移植至2例支氣管擴(kuò)張患者體內(nèi)3～12個月后，觀察到肺組織修復(fù)和肺功能增強(qiáng)。該研究結(jié)果使將來可移植的人工肺技術(shù)充滿希望。

3.2SOX9作為癌癥化療相關(guān)生物標(biāo)志物 當(dāng)前普遍認(rèn)為惡性腫瘤是環(huán)境和遺傳共同作用的結(jié)果，越來越多的學(xué)者開展細(xì)胞與分子層面的研究，并提出CSC的概念。CSC理論認(rèn)為，在部分惡性腫瘤中腫瘤細(xì)胞排列在具有少數(shù)群體的CSC等級譜系中，具有無限增殖的潛力，可產(chǎn)生大量的腫瘤細(xì)胞[60]。目前治療惡性腫瘤的核心點(diǎn)是提高患者生存率，相關(guān)研究表明，癌癥預(yù)后差的關(guān)鍵在于腫瘤細(xì)胞的腫瘤樣特性促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[61]。SOX9表達(dá)可調(diào)控CSC增殖與腫瘤細(xì)胞耐藥性。研究表明，SOX9是多種惡性腫瘤細(xì)胞(如NSCLC、GC等)獲得化療藥物抗性的重要調(diào)節(jié)劑，該基因過表達(dá)會促進(jìn)癌細(xì)胞對DDP的耐藥性，同時降低患者的生存率，沉默則使癌細(xì)胞對DDP更加敏感[62-63]。SOX9與CSC分別在分子層面與細(xì)胞層面影響著腫瘤的進(jìn)展與患者的生存率，這對惡性腫瘤治療的方向選擇有一定的參考意義。SOX9過表達(dá)可作為多種惡性腫瘤組織的耐藥性的預(yù)后指標(biāo)，有助于輔助選擇適合患者有效的化療方案[64]。消除CSC以達(dá)到根除腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)也是治療突破口，SOX9可作為CSC的潛在藥物分子標(biāo)志物。無論是直接靶向SOX9，抑或是通過靶向已知可調(diào)節(jié)SOX9表達(dá)途徑的藥物間接靶向SOX9，通過調(diào)節(jié)SOX9在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)將是極有可行性的治療手段。

4 小結(jié)與展望

大量研究均已證明了SOX9在不同的惡性腫瘤中均有異常表達(dá)并與癌癥發(fā)生發(fā)展與侵襲密切相關(guān)。上調(diào)SOX9促進(jìn)癌癥的生長、侵襲與腫瘤細(xì)胞的耐藥性，影響癌癥病患的生存率與預(yù)后；而其失活則降低了致癌性。SOX9參與不同惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制雖尚未完全明了，但目前普遍認(rèn)可SOX9作為Wnt/β-catenin信號通路的下游重要靶點(diǎn)參與調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。這意味著SOX9不僅可以直接作為靶向治療的潛在分子標(biāo)志物，還可以通過靶向該通路上下游相關(guān)分子的表達(dá)間接靶向SOX9，通過抑制其表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，這無疑給惡性腫瘤的根治增加了更多的可能性。SOX9不僅擴(kuò)大了未來惡性腫瘤治療的視野，對于癌癥診斷和預(yù)后預(yù)測也有十分重要的應(yīng)用價值，其在不同種類癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且表達(dá)上調(diào)都與患者的低生存率息息相關(guān)，這提示我們其亦十分有潛力作為惡性腫瘤早期診斷與預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。但由于目前的研究尚停留在探討SOX9異常表達(dá)與惡性腫瘤的相關(guān)性上，因此仍有許多問題需要深思。比如，SOX9在癌癥治療中的作用？SOX9沉默是否能抑制惡性腫瘤的生長？靶向SOX9以達(dá)到抗癌作用的可行性高低？明確以上疑問對于SOX9的抗惡性腫瘤的研究十分有必要。期待有更多更深入的研究為全人類對抗癌癥補(bǔ)充新的診療依據(jù)。