希氏束起搏對心功能不全患者心臟重構改善作用的Meta分析

李明珠，任斐，田靜，徐良成，蘇炳新，尹德錄

長期以來，心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）作為一種雙心室起搏模式被認為可減少心室內和心室間收縮不同步，增加心室充盈、減輕左房室瓣反流（mitral regurgitation，MR）、增加心輸出量，與優(yōu)化的內科治療相比能明顯改善患者的生活質量及運動耐力，是公認的終末期心力衰竭患者最有效的器械治療方法[1]。然而CRT的心臟激動順序不是生理性的，即除極時為心外膜到心內膜，復極時為心內膜到心外膜，這使接受CRT患者的電基質不穩(wěn)定，容易發(fā)生心律失常、加重心力衰竭癥狀，甚至增加遠期死亡率[2]。因此，符合生理性起搏方式的希氏束起搏成為近年來電生理研究的熱點。本研究通過對心功能不全患者進行希氏束起搏后的臨床療效進行Meta分析，進一步評價希氏束起搏對心功能不全患者心臟重構的改善作用，探討CRT替代治療的新途徑。

本文價值：

希氏束起搏能夠模擬心臟傳導順序，是實現生理性起搏的最佳方式，可減少傳統起搏引起的不良反應及并發(fā)癥。本文主要通過薈萃分析國內外主要的研究，綜合分析以下指標：QRS間期（QRSd）、左心室射血分數（LVEF）、紐約心臟病協會（NYHA）分級、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、6 min步行距離（6MWD）、左房室瓣反流（MR）、腦鈉肽（BNP）、左心房內徑（LAD），進一步說明了希氏束起搏通過生理性起搏方式可改善心功能不全患者心臟傳導功能和收縮功能，從而逆轉心臟重構。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：已發(fā)表的前瞻性或回顧性隊列研究。（2）研究對象：左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%，QRS間期（QRS duration，QRSd）＞120 ms的心功能不全患者。（3）干預措施：行永久起搏器植入術且起搏方式為希氏束起搏。（4）結局指標：患者術前和術后QRSd、LVEF、紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）、MR、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左心房內徑（left atrial diameter，LAD）。

1.2 文獻排除標準 （1）不能獲取全文文獻或未能完整報告數據結果或重復發(fā)表的文獻；（2）單純病例報告或會議摘要；（3）研究參數未包含納入標準中的結局指標。

1.3 檢索策略 計算機全面檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺獲得文獻全文，檢索時限為2010—2019年。搜索關鍵詞或主題詞為“希氏束起搏”“心功能不全”“心力衰竭”“His bundle pacing”“Heart failure”“Cardiac dysfunction”。

1.4 文獻篩選及資料提取 首先通過搜索關鍵詞或主題詞獲取文獻，由兩名研究者對文獻數據進行交叉處理，如遇分歧，進行討論獲取結果，必要時重新搜索文獻，剔除重復文獻后通過閱讀文題及摘要初步篩選符合納入標準的文獻，然后通過仔細閱讀全文進行復篩，按照納入與排除標準獲取目標文獻。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、隊列研究類型、例數、性別、年齡、干預措施、隨訪時間、結局指標。

1.5 文獻質量評價 分別由兩名學術帶頭人采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[3]獨立進行文獻質量評價，如果結果存在分歧則由兩人討論并咨詢第三人。其中人群選擇★★★★，可比性★★，結果★★★，文獻質量評價結果共9顆星，其中≤3顆星為低質量研究，4～6顆星為中等質量研究，≥7顆星為高質量研究。

1.6 統計學方法 采用Stata 11.0軟件進行統計分析。采用Q檢驗對納入研究的結果進行異質性分析，若P＞0.10且I2＜50%，則表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型進行Meta分析，同時采用敏感性分析探索異質性來源和檢驗結果的穩(wěn)定性。計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示，采用Z檢驗對其統計量進行分析。當報道結局指標的文獻≥9篇時，采用Begg漏斗圖和Egger's檢驗對納入文獻進行發(fā)表偏倚分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到94篇文獻，最終共納入14篇[4-17]符合納入標準的文獻，共包括534例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻基本特征及文獻質量評價結果Table 1 Basic characteristics and quality evaluation results of included literatures

2.2 Meta分析結果

2.2.1 QRSd 14篇文獻[4-17]報道了QRSd，各文獻間有統計學異質性（Q=130.11，df=13，P＜0.001，I2=90.0%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后QRSd短于術前，差異有統計學意義〔SMD=-2.15，95%CI（-2.78，-1.53），Z=6.75，P＜0.001〕，見圖2。敏感性分析結果顯示，未發(fā)現明顯異質性來源，見圖3。

圖2 術后與術前QRSd比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of QRSd between postoperation and preoperation

圖3 納入QRSd文獻的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis of literature included in QRSd

2.2.2 LVEF 12 篇文獻[4-7，10-17]報道了 LVEF，各文獻間有統計學異質性（Q=30.54，df=11，P＜0.001，I2=64.0%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后LVEF高于術前，差異有統計學意義〔SMD=1.26，95%CI（0.93，1.59），Z=7.55，P＜0.001〕，見圖4。敏感性分析結果顯示，未發(fā)現明顯異質性來源，見圖5。

圖4 術后與術前LVEF比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of LVEF between postoperation and preoperation

圖5 納入LVEF文獻的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of literature included in LVEF

2.2.3 NYHA 分級 9 篇文獻[4，6-7，10-13，15-16]報道了 NYHA分級，各文獻間有統計學異質性（Q=62.48，df=8，P＜0.001，I2=87.2%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后NYHA分級低于術前，差異有統計學意義〔SMD=-2.11，95%CI（-2.77，-1.46），Z=6.29，P＜0.001〕，見圖6。敏感性分析結果顯示，未發(fā)現明顯異質性來源，見圖7。

圖6 術后與術前NYHA分級比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of NYHA classification between postoperation and preoperation

圖7 納入NYHA分級文獻的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis of literature included in NYHA classification

2.2.4 LVEDD 9篇文獻[4-7，10-14]報道了LVEDD， 各文獻間有統計學異質性（Q= 40.58，df=8，P＜0.001，I2=80.3%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后LVEDD小于術前，差異有統計學意義〔SMD=-0.96，95%CI（-1.49，-0.44），Z=3.60，P＜0.001〕，見圖8。敏感性分析結果顯示，未發(fā)現明顯異質性來源，見圖9。

圖8 術后與術前LVEDD比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of LVEDD between postoperation and preoperation

圖9 納入LVEDD文獻的敏感性分析Figure 9 Sensitivity analysis of literature included in LVEDD

2.2.5 LVESD 2篇文獻[5-6]報道了LVESD，各文獻間無統計學異質性（Q=0.07，df=1，P=0.785，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后LVESD小于術前，差異有統計學意義〔SMD=-1.12，95%CI（-1.76，-0.48），Z=3.43，P=0.001〕，見圖10。

圖10 術后與術前LVESD比較的森林圖Figure 10 Forest plot for comparison of LVESD between postoperation and preoperation

2.2.6 6MWD 2篇文獻[7，9]報道了 6MWD，各文獻間有統計學異質性（Q=3.65，df=1，P=0.056，I2=72.6%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后6MWD長于術前，差異有統計學意義〔SMD=2.69，95%CI（1.91，3.47），Z=6.77，P＜0.001〕，見圖11。

圖11 術后與術前6MWD比較的森林圖Figure 11 Forest plot for comparison of 6MWD between postoperation and preoperation

2.2.7 MR 3 篇文獻[6，10，16]報道了 MR，各文獻間無統計學異質性（Q=0.66，df=2，P=0.718，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后MR小于術前，差異有統計學意義〔SMD=-0.71，95%CI（-1.07，-0.36），Z=3.93，P＜0.001〕，見圖12。

圖12 術后與術前MR比較的森林圖Figure 12 Forest plot for comparison of MR between postoperation and preoperation

2.2.8 BNP 2篇文獻[10，16]報道了BNP，各文獻間無統計學異質性（Q=0.34，df=1，P=0.563，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后BNP低于術前，差異有統計學意義〔SMD=-1.00，95%CI（-1.40，-0.59），Z=4.78，P＜0.001〕，見圖13。

圖13 術后與術前BNP比較的森林圖Figure 13 Forest plot for comparison of BNP between postoperation and preoperation

2.2.9 LAD 2篇文獻[5，10]報道了LAD，各文獻間無統計學異質性（Q=99，df=1，P=0.320，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后與術前LAD比較，差異無統計學意義〔SMD=-0.39，95%CI（-0.96，0.17），Z=1.37，P=0.171〕，見圖14。

圖14 術后與術前LAD比較的森林圖Figure 14 Forest plot for comparison of LAD between postoperation and preoperation

2.3 納入文獻發(fā)表偏倚 對納入ORSd、LVEF、NYHA分級、LVEDD的文獻進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示，均未見明顯發(fā)表偏倚（t值分別為0.46、012、0.27、0.80，P值分別為0.087、0.928、0.284、0.257），見圖15～18。

圖15 納入ORSd文獻的漏斗圖Figure 15 Funnel chart of literature included in ORSd

圖16 納入LVEF文獻的漏斗圖Figure 16 Funnel chart of literature included in LVEF

圖17 納入NYHA分級文獻的漏斗圖Figure 17 Funnel chart of literature included in NYHA classification

圖18 納入LVEDD文獻的漏斗圖Figure 18 Funnel chart of literature included in LVEDD

3 討論

1967年希氏束起搏被首次提出，研究者通過心外膜對犬的希氏束進行持續(xù)電刺激，證實了希氏束起搏的可能性[18]。隨著希氏束起搏的廣泛應用，大量文獻證實了其應用的可行性和安全性[19-20]。希氏束起搏理論上能夠模擬正常房室傳導順序，最大限度地實現心室間電機械同步，實現生理性起搏[8]。而傳統的右心室起搏，尤其是右心室心尖部起搏會對心臟的電-機械活動產生不利影響，如造成醫(yī)源性的左束支阻滯[21]、心肌收縮力減弱、耗氧量增加、心臟擴大、肺動脈壓力升高、QRSd延長甚至死亡率增加[22-24]。CATANZARITI等[25]對26例起搏器植入患者隨訪6個月（隨訪前3個月所有患者為希氏束起搏，3個月后所有患者調整為右心室心尖部起搏），結果顯示，右心室心尖部起搏時患者LVEF明顯降低（P=0.001），心室間傳導較希氏束起搏明顯延遲（P=0.003），MR明顯增加。KRONBORG等[26]通過一項前瞻性隨機雙盲試驗證實，對于房室傳導阻滯、LVEF＞40%、QRSd＜120 ms的患者，希氏束起搏較傳統右心室起搏更能保留患者LVEF，維持心室傳導順序，保持其機械同步性，同時也減少了右心室起搏導致的左心室不同步性收縮帶來的不良反應。本文主要通過對心功能受損（LVEF＜50%）且存在房室傳導延遲（QRSd＞120 ms）患者進行Meta分析，通過分析心臟重構指標（LVEF、LVEDD、LVESD、MR）及心功能指標（NYHA分級、6MWD、BNP）發(fā)現，希氏束起搏能夠明顯逆轉心功能不全患者的心臟重構，改善患者的心功能。

QRSd反映了雙心室收縮的同步性，QRSd＞120 ms患者的死亡率比QRSd＜120 ms患者增加35%[27]。心室內阻滯患者的阻滯區(qū)域可能發(fā)生于希氏束，也可能發(fā)生于左右束支或同時發(fā)生于上述幾個部位，研究顯示，當阻滯部位為希氏束時，經過希氏束起搏后，阻滯消失，QRSd恢復正常[28]。本文納入的文獻包括希氏束阻滯[15]、左束支阻滯[4-11，13，16-17]、右束支阻滯[4，6-9，12，17]、Ⅱ度 /Ⅲ度房室傳導阻滯[10，14]以及同時合并多部位阻滯[12]，研究結果顯示，術后QRSd短于術前，提示希氏束起搏不僅能糾正希氏束阻滯，對于其他部位阻滯引起的房室傳導間期延長也能有明顯的改善作用。相對于傳統的心室起搏尤其右心室起搏產生的束支阻滯及房室傳導波延遲，希氏束起搏可通過產生的生理性起搏改善雙心室收縮的不同步性。研究發(fā)現，不管患者術前是窄QRS波（QRS≤120 ms）還是寬QRS波（QRS＞120 ms），希氏束起搏均能夠明顯改善患者的左心室收縮功能（P＜0.01）[29]。2010年，LUSTGARTEN等[8]證實，對于基礎寬QRS波患者，希氏束起搏能夠明顯縮短其房室傳導時間，且其NYHA分級、LVEF、6MWD等心功能指標亦得到明顯改善。2011年，DABROWSKI等[30]通過生理性的CRT證實了希氏束起搏能夠明顯改善充血性心力衰竭患者的心室收縮功能，明顯縮短由完全左束支傳導阻滯導致的寬QRS波，且在隨后的隨訪中發(fā)現上述患者LAD明顯減小，心功能明顯改善。MANOVEL等[31]通過臨床試驗發(fā)現希氏束起搏或希氏束旁起搏（parahisian pacing，PHP）能夠改善患者LVEF及左心功能。本研究結果顯示，心功能不全患者希氏束起搏術后QRSd短于術前，LVEF高于術前，NYHA分級、BNP低于術前，LVEDD、LVESD、MR小于術前，6MWD長于術前；術后與術前LAD比較無統計學差異。提示希氏束起搏能夠明顯提高心功能不全患者左心室射血功能，改善患者活動耐量、心臟重構，充分說明了希氏束起搏通過優(yōu)化的生理性起搏方式可改善心功能不全患者的心臟傳導功能，由于長期的生理性起搏方式，其對于心室纖維化、心功能受損尤其是因傳導障礙產生左心室重構、左心室收縮功能不全的患者獲益更加明顯。

有報道稱，希氏束區(qū)域起搏可在電激動沒有傳到Purkinje纖維之前規(guī)避心室肌細胞，從而實現生理性起搏[5]。希氏束相關起搏（his bundle-related pacing，HBRP）包括直接希氏束起搏（direct his-bundle pacing，DHBP）和PHP，其電極的植入不需經過右房室瓣，極大降低了右房室瓣關閉不全及瓣膜損傷的風險[32-33]。然而，上述研究中并未報道新發(fā)心律失常的發(fā)生情況，因此，本文無法進行希氏束起搏術前與術后心律失常發(fā)生率的比較。此外，本文納入的文獻大多為觀察性研究，并沒有隨機對照試驗，可能導致結果存在偏倚。

雖然希氏束起搏明顯減少了患者再入院率及遠期病死率，但在手術過程中仍存在一些問題，如希氏束的精準定位、起搏方式耗時長和手術時間、暴露射線時間隨即延長及高起搏閾值導致的電池壽命下降等[34-35]。有報道稱，可在右心室植入備用電極作為希氏束電極脫落的補救方法[36]。雖然希氏束起搏尚存在上述諸多問題，但其可明顯改善患者心功能，仍有著廣闊的臨床應用前景，期待更多、更全面的有關希氏束起搏的臨床報道。

綜上所述，希氏束起搏通過模擬生理性起搏方式，恢復心室間電機械同步性，縮短房室傳導時間，通過逆轉心室重構，明顯改善心功能不全患者的左心室收縮功能，其雖然存有一定的弊端，但仍具有較大的臨床應用價值。

作者貢獻：李明珠、任斐進行文章的構思與設計、數據整理、結果的分析與解釋，撰寫論文；尹德錄進行研究的實施與可行性分析；李明珠、任斐、田靜、徐良成、蘇炳新進行數據收集；李明珠、任斐、田靜進行統計學處理；徐良成、蘇炳新進行論文的修訂；尹德錄進行英文的修訂，負責文章的質量控制及審校；李明珠對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。