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    免疫評分在肝癌患者中的預(yù)后研究

    2021-03-01 12:35:54張浩楠張林枝高煒徐彥楊雪玲于海鵬邢文閣司同國
    中國臨床解剖學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:生存期淋巴細(xì)胞肝癌

    張浩楠,張林枝,高煒,徐彥,楊雪玲,于海鵬,邢文閣,司同國

    1.天津市第一中心醫(yī)院放射科,天津影像醫(yī)學(xué)研究所,天津 300192;2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科,國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300060;3.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心介入科,北京100039

    傳統(tǒng)判斷腫瘤預(yù)后常根據(jù)外科手術(shù)切除標(biāo)本行病理學(xué)檢查,采用國際通用的TNM分期,其中T分期指原發(fā)腫瘤的大小及數(shù)目,N分期指局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,M分期指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)前關(guān)于腫瘤的研究已邁進(jìn)精準(zhǔn)檢測與免疫治療時(shí)代。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是涉及多基因、多階段的序貫過程,且與腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞與相關(guān)分泌的細(xì)胞因子、炎性因子等作用密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道,即使同處TNM早期的患者,經(jīng)手術(shù)達(dá)到R0切除,沒有任何遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移,其術(shù)后的生存周期卻可以明顯不同[1,2],提示TNM分期雖在一定程度上反應(yīng)患者的預(yù)后,但因未能對腫瘤中心(tumor center,TC)與侵襲性周緣(invasive margin,IM)免疫細(xì)胞浸潤的狀態(tài)作出評估,對免疫治療有效患者的類群揭示意義不足。

    原發(fā)性肝癌的腫瘤異質(zhì)性很強(qiáng),即使適合外科切除的術(shù)后早期復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)52.3%,大部分患者因早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,僅有極少部分患者可以獲得較長的生存。原因在于既往研究僅關(guān)注腫瘤本身的生物學(xué)行為及狀態(tài),但對腫瘤生長的土壤-腫瘤微環(huán)境的免疫學(xué)狀態(tài)未予重視。因此明確患者預(yù)后差異的不同免疫學(xué)背景是極為重要的。有學(xué)者提出運(yùn)用免疫評分(immunoscore)作為TNM分期的輔助評分系統(tǒng)(TNM-I)對結(jié)腸癌患者進(jìn)行生存預(yù)測得到較好的預(yù)測價(jià)值,然而有關(guān)免疫評分的報(bào)道目前集中于結(jié)腸癌,還需要在更多類型實(shí)體腫瘤中得到驗(yàn)證[3,4]。已有報(bào)道提及疾病進(jìn)程中CD8+T對于腫瘤細(xì)胞殺傷的重要性,這其中以來自外周血的數(shù)據(jù)居多,肝癌組織局部的免疫狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系研究較少[5,6]。肝癌中CD3+T、CD8+T細(xì)胞浸潤密度和患者的生存預(yù)后報(bào)道較少,也并沒有統(tǒng)一的定論。本文回顧性收集61例病理學(xué)確診為原發(fā)性肝癌的手術(shù)蠟塊,通過免疫組化進(jìn)行CD3+T、CD8+T細(xì)胞染色,分析PD-L1、免疫評分與臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    選取2013年1月~2015年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的住院患者,經(jīng)手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌標(biāo)本61例。所有病例術(shù)前未接受放化療及新輔助治療,術(shù)后大標(biāo)本的病理診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌,另外設(shè)置15例癌旁組織為對照。其中男性53例,女性8例,男女比例約為6.6:1。年齡36~73歲,中位年齡(55.7±8.4)歲。單發(fā)腫瘤43例(70.5%),多發(fā)腫瘤18例(29.5%)。根據(jù)AJCC/UICC 2010年第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7],Ⅰ期35例(57.4%)、Ⅱ期14例(23%)、Ⅲ期12例(19.6%)。按照組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)[8],中分化38例(62.3%)、低分化23例(37.7%)。腫瘤大小≤2 cm者3例(4.9%)、2~5 cm者29例(47.5%)、>5 cm者29例(47.5%)。有脈管瘤栓者41例(67.2%)、無脈管瘤栓者20例(23.8%)。所有病例臨床資料完整且隨訪時(shí)間超過5年,末次隨訪日期為2018年5月;隨訪期間發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例(31.1%)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移42例(68.9%)。上述肝癌組織標(biāo)本由外科手術(shù)獲取,且每位患者術(shù)前已知曉并簽署知情同意書。

    1.2 研究方法

    1.2.1 記錄臨床特征 所有61例病例以電話、門診影像學(xué)復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪。收集臨床病理特征信息諸如:年齡、性別、腫瘤大小,單發(fā)或多發(fā)腫瘤、術(shù)前AFP、T分期、總分期、腫瘤分化程度、肝炎病史、肝硬化病史、有無發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并記錄轉(zhuǎn)移位置、有無脈管侵犯、無瘤生存期、總生存期(表1)。

    表1 肝癌隊(duì)列臨床特征%(n)Tab.1 Clinical characteristics of patients with hepatocellular carcinoma%(n)

    1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法采用免疫組織化學(xué)三步法進(jìn)行染色。將標(biāo)本蠟塊制備成5μm切片,經(jīng)脫蠟梯度酒精復(fù)水后,置于pH 9.0的EDTA緩沖液中,用高壓鍋加熱至噴氣后開始計(jì)時(shí)150 s,滴加鼠抗人CD3、CD8單克隆抗體工作液(購自北京中杉生物技術(shù)有限公司),兔抗人PD-L1抗體(克隆號E1L3N,購自cell signaling technology,按1:400稀釋),4℃冰箱孵育過夜,次日室溫下與二抗結(jié)合反應(yīng)30 min,洗片后滴加三抗經(jīng)DAB顯色及蘇木精復(fù)染、梯度酒精脫水、二甲苯透明后封片,鏡下拍照。

    1.2.3 免疫組化結(jié)果判讀 為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性,切片均由2名資深病理科醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立評估。PD-L1陽性表達(dá)判斷用半定量積分法,結(jié)合染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比來評定,細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜出現(xiàn)黃至棕褐色顆粒為陽性顯色。先在低倍鏡下觀察完整切片,選取具有代表性視野后分別在腫瘤細(xì)胞及腫瘤間質(zhì)隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野(×400),染色強(qiáng)度:無著色為0分,淡黃色為1分,棕黃色為2分,棕褐色為3分;陽性細(xì)胞密度:陽性細(xì)胞數(shù)≤10%為1分,10%~50%為2分,>50%為3分。兩項(xiàng)得分乘積≥3分為陽性表達(dá)。CD3+T、CD8+T陽性結(jié)果判讀采用細(xì)胞計(jì)數(shù)法。先用低倍鏡觀察整張切片,分別尋找具有代表性的腫瘤中心及侵襲性邊緣陽性淋巴細(xì)胞密度較高處,在其中隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)CD3+T、CD8+T陽性淋巴細(xì)胞數(shù),并求其在不同區(qū)域內(nèi)的平均值作為該例CD3+T、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)。以所有切片CD3+T、CD8+T陽性細(xì)胞數(shù)的均數(shù)為基準(zhǔn),大于該值即為陽性表達(dá)記為1分,低于該值即為陰性表達(dá)記為0分。將兩個(gè)區(qū)域內(nèi)的免疫浸潤細(xì)胞分別評分并計(jì)入總分,可以得到I0、I1、I2、I3、I4 5個(gè)不同免疫評分值。I0~I(xiàn)2定義為低免疫評分,I3~I(xiàn)4為高免疫評分。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布,用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。性資料不同組間比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher精確概率法,生存率的組間比較采用Kaplan-Meier生存曲線法及Log-rank檢驗(yàn),以P<0.05或P<0.01表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 CD3+T、CD8+T分布與表達(dá)

    CD3+T、CD8+T主要定位于腫瘤侵襲性邊緣的間質(zhì)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜(圖1,2)。CD3+T、CD8+T淋巴細(xì)胞的分布模式分為3種:⑴免疫炎型:腫瘤中心與侵襲性邊緣均可見大量免疫淋巴細(xì)胞浸潤,該分布模式的免疫評分為I3~I(xiàn)4;⑵免疫豁免型:CD3+T、CD8+T淋巴細(xì)胞大量浸潤于侵襲性邊緣的周圍而難以進(jìn)入腫瘤中心,其免疫評分為I1~I(xiàn)2;⑶免疫荒漠型:腫瘤中心與侵襲性邊緣幾乎不見免疫淋巴細(xì)胞浸潤,該模式的免疫評分為I0。本隊(duì)列中免疫評分較高的表達(dá)率為26.2%(16/61),免疫評分較低的表達(dá)率為73.8%(45/61)。

    圖1 免疫炎型淋巴細(xì)胞浸潤A、B:不同放大背景中觀察腫瘤中心可見大量淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)、D:不同放大背景中觀察腫瘤侵襲性周緣可見大量淋巴細(xì)胞浸潤Fig.1 Representative images of tumorinfiltrating lymphocytes(TILs)in immune-hot patternA、B:Observation of a large number of TILs in the tumor center in different magnification;C and D:Observation of a large number of TILs in the invasive margin in different magnification

    將免疫評分與患者臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,免疫評分與患者年齡、性別、腫瘤直徑、分化程度、脈管癌栓等臨床因素?zé)o相關(guān)性(P>0.05)。免疫評分與血清AFP增高(P<0.05)及肝內(nèi)復(fù)發(fā)(P<0.05)具有相關(guān)性。免疫評分較低的患者更易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā),預(yù)后更差,詳見表2。

    表2 免疫評分與HCC患者臨床特征分析%(n)Tab.2 Clinical characteristics and immunoscore analysis of HCC%(n)

    2.3 免疫評分與患者生存之間的關(guān)系

    Kaplan-Meier生存分析顯示,免疫評分較高患者(I3~I(xiàn)4)生存期顯著高于免疫評分較低的患者(I0~I(xiàn)2),χ2=11.39,P<0.01。免疫評分較高患者(I3~I(xiàn)4)無復(fù)發(fā)生存期同樣顯著高于免疫評分較低的患者(I0~I(xiàn)2),χ2=14.78,P<0.01,見圖3。

    2.4 PD-L1在肝癌及癌旁的表達(dá)

    為保證實(shí)驗(yàn)染色的準(zhǔn)確性,設(shè)置胎盤組織陽性對照及癌旁陰性對照同批進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn)(圖4)。PD-L1陽性染色細(xì)胞主要定位于腫瘤中心的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜(圖5)。肝癌組織中PD-L1蛋白的陽性表達(dá)率為44.3%(27/61),其癌旁組織很少表達(dá),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.313,P<0.01,表3)。

    2.5 PD-L1表達(dá)與患者生存之間的關(guān)系

    Kaplan-Meier生存曲線顯示,PD-L1陽性患者的總生存期低于PD-L1陰性患者(χ2=5.598,P<0.05)。PD-L1陽性患者無復(fù)發(fā)生存期顯著低于PD-L1陰性患者(χ2=10.90,P<0.01),見圖6。

    2.6 PD-L1的表達(dá)與免疫評分的相關(guān)性

    將免疫評分與PD-L1表達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析相關(guān)性,PD-L1表達(dá)較高的患者免疫評分較低,而免疫評分較高的患者中PD-L1表達(dá)量較低,呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=12.703,P<0.01,見表4。

    3 討論

    目前有很多預(yù)后評價(jià)方式用來對肝癌患者進(jìn)行分層管理與治療,其中包括TNM分期,BCLC分期,ECOG評分等。正如先前的研究報(bào)道血清AFP、血管浸潤、腫瘤分期均可預(yù)測患者的復(fù)發(fā)與預(yù)后,然而以上評分系統(tǒng)及血清標(biāo)志物提供患者有限的預(yù)后信息[9~11]。它們未能揭示肝癌中心及其所處微環(huán)境的免疫學(xué)狀態(tài),對于腫瘤免疫異質(zhì)性的解釋也不充足,已落后于免疫治療的新時(shí)代。

    圖2 免疫豁免型與免疫荒漠淋巴細(xì)胞浸潤A、B:免疫豁免型,在不同放大背景中腫瘤中心無免疫細(xì)胞浸潤,而侵襲性周緣中可見淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)、D:免疫荒漠型,腫瘤中心與侵襲性周緣中均無淋巴細(xì)胞浸潤Fig.2 Representative images of tumor-infiltrating lymphocytes(TILs)in immune-limited and immune-cold patternA,B:immune-limited,no immune cell infiltration in the tumor center in different enlargement,and tumor-infiltrating lymphocytes can be seen in the invasive margin;C and D:Immune-cold,no tumor-infiltrating lymphocytes in tumor center and invasive margin

    圖3 肝癌患者總體生存、無復(fù)發(fā)生存與免疫評分的Kaplan-Meier曲線A:免疫評分較高患者(I3~I(xiàn)4)生存期顯著高于免疫評分較低患者(I0~I(xiàn)2)B:免疫評分較高患者(I3~I(xiàn)4)無復(fù)發(fā)生存期顯著高于免疫評分較低患者(I0~I(xiàn)2)Fig.3 Kaplan-Meier curves comparing OS and PFS in patients with different immunoscore expressionA:overall survival rate of patients with HCC with a high or low immunoscore;B:progression-free survival of patients with HCC with a high or low immunoscore

    研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤可作為結(jié)直腸癌的預(yù)后標(biāo)志物用于指導(dǎo)治療[3,12]。在分別評估不同腫瘤區(qū)域內(nèi)(即腫瘤中心與侵襲性邊緣)免疫細(xì)胞浸潤的類型,定位和密度-稱為“免疫評分(immunoscore)”。免疫評分不僅可揭示腫瘤所在的免疫微環(huán)境,可以獨(dú)立預(yù)測患者的總生存與無復(fù)發(fā)生存,被認(rèn)為是相對于標(biāo)準(zhǔn)TNM分期能夠更好地預(yù)測臨床結(jié)局[13,14]。免疫評分提出后有學(xué)者將其應(yīng)用HCC的探索中[15],然而結(jié)果尚未達(dá)成一致。

    圖4 PD-L1胎盤組織陽性染色及癌旁組織陰性染色A、B:胎盤組織PD-L1陽性表達(dá)C、D:癌旁組織PD-L1陰性表達(dá)Fig.4 The positive expression of PD-L1 in human placenta tissue,and the negative expression in adjacent to cancer tissueA,B are the positive expression of PD-L1 in human placenta tissue,whereas C and D are the negative expression in adjacent to cancer tissue

    表3 PD-L1在肝癌及癌旁組織中的表達(dá)率%Tab.3 Expression of PD-L1 in hepatocellular carcinoma and adjacent to cancer

    由Sun等人[16]首次描述HCC患者腫瘤中心CD8+T細(xì)胞的預(yù)測值。其研究包括兩個(gè)獨(dú)立的患者群,隊(duì)列1包括從接受根治性切除90例患者的腫瘤樣品,隊(duì)列2包括從359名未經(jīng)治療的HCC患者的腫瘤樣品,對不同區(qū)域的CD8+T和CD3+T細(xì)胞密度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),腫瘤中心與侵襲性周緣處均為高細(xì)胞密度的患者與較長的PFS和OS顯著關(guān)聯(lián)。本實(shí)驗(yàn)為小樣本的回顧性研究,亦發(fā)現(xiàn)對于復(fù)發(fā)性肝癌患者而言,免疫評分較高(I3~I(xiàn)4)患者的總生存期顯著高于免疫評分較低(I0~I(xiàn)2)的患者(χ2=11.39,P<0.01)。免疫評分較高(I3~I(xiàn)4)患者的無復(fù)發(fā)生存期同樣顯著高于免疫評分較低(I0~I(xiàn)2)的患者(χ2=14.78,P<0.01)。聯(lián)合分析顯示,患者CD3+T、CD8+T細(xì)胞在1~2個(gè)腫瘤區(qū)域(腫瘤中心或侵襲性邊緣)均為高密度可顯著降低肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

    免疫評分與患者臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,免疫評分與患者年齡、性別、腫瘤直徑、分化程度、脈管癌栓等臨床因素?zé)o相關(guān)性(P>0.05),免疫評分與血清AFP增高(P<0.05)及肝內(nèi)復(fù)發(fā)(P<0.05)具有相關(guān)性。AFP增高與腫瘤進(jìn)展過程中產(chǎn)生大量內(nèi)源性抗原,在一定程度內(nèi)激發(fā)免疫反應(yīng),吸引淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤內(nèi)部與侵襲性邊緣。CD3+T、CD8+T淋巴細(xì)胞的分布模式分為3種:免疫炎型、免疫豁免型和免疫荒漠型。對于免疫炎型腫瘤,無論在TC與IM中均可見到大量淋巴細(xì)胞浸潤,可以在最大范圍限制腫瘤生長,發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。而免疫豁免型可以看到大量淋巴細(xì)胞僅僅聚集于腫瘤周緣,很難進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì),免疫細(xì)胞呈現(xiàn)圍而不攻的狀態(tài),提示腫瘤內(nèi)部可能有大量免疫抑制因素的存在,通過對同一切片進(jìn)行組化染色,發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)于腫瘤中心,提示腫瘤本身形成內(nèi)源性抵抗微環(huán)境限制免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì),但是同樣發(fā)現(xiàn)并非所有免疫豁免型腫瘤可見到PD-L1陽性染色,提示可能還有其他免疫檢查點(diǎn)抑制通路在起作用,肝癌作為異質(zhì)性極強(qiáng)的惡性腫瘤,本身就有獨(dú)特的免疫耐受微環(huán)境,腫瘤發(fā)展過程中涉及的免疫逃逸極為復(fù)雜,其與骨髓抑制細(xì)胞(MDSC)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等聚集有關(guān)[17]。而免疫荒漠型腫瘤在TC與IM中都難以見到效應(yīng)T淋巴細(xì)胞,免疫效應(yīng)細(xì)胞一片荒涼。免疫評分為I0的患者預(yù)后極差,極易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,沒有免疫效應(yīng)細(xì)胞及分子對其進(jìn)行限制。針對免疫荒漠型腫瘤,僅僅通過解除免疫抑制的作用是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,治療策略更應(yīng)該傾向如何向腫瘤實(shí)質(zhì)與間質(zhì)中投入更多的士兵產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng),可能通過介入治療的手段將更多具有殺傷活性的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行遞送,從而獲得更好的預(yù)后。

    圖5 PD-L1在肝癌組織中不同陽性染色結(jié)果A、B、C:100×視野下肝癌組織分別呈弱陽性、陽性與強(qiáng)陽性表達(dá)D、E、F:200×視野下肝癌組織分別呈弱陽性、陽性與強(qiáng)陽性表達(dá)Fig.5 Expression of PD- L1 in hepatocellular carcinoma tissueA,B,C:100×view of HCC in the field of view is weak,positive and strong positive expression rate,respectively;D,E,F:200×view of HCC in the field of view is weak,positive and strong in positive expression rate,respectively

    圖6 肝癌患者總體生存、無復(fù)發(fā)生存與PD-L1的Kaplan-Meier曲線A:PD-L1陽性患者總生存期低于PD-L1陰性患者B:PD-L1陽性患者無復(fù)發(fā)生存期顯著低于PD-L1陰性患者Fig.6 Kaplan-Meier curves comparing OS and PFS in patients with and without PD-L1 expressionA:overall survival rate of patients with HCC with a high or low expression of PD-L1;B:progression-free survival of patients with HCC with a high or low expression of PD-L1

    表4 PD-L1的表達(dá)與免疫評分的相關(guān)性Tab.4 The relationship between the expression rate of PDL1 and immunoscore

    免疫抑制分子PD-L1主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)的淋巴細(xì)胞,PD-1表達(dá)在T細(xì)胞膜上的抑制性受體,與配體結(jié)合后通過進(jìn)一步信號傳導(dǎo)使CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞失活,防止自身免疫性疾病的發(fā)生。腫瘤進(jìn)展中,腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1,大量傳遞抑制信號,減少CTL的增殖與聚集,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生免疫逃逸。本研究發(fā)現(xiàn)肝癌中PD-L1蛋白的陽性表達(dá)率為44.3%(27/61),其相應(yīng)癌旁組織很少表達(dá),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Kaplan-Meier生存曲線分析表明,PD-L1蛋白陽性表達(dá)患者的總生存率顯著低于陰性表達(dá)的患者。相關(guān)性分析結(jié)果表明PD-L1表達(dá)與免疫評分具有負(fù)相關(guān),提示在PD-L1高表達(dá)的患者中,應(yīng)用免疫抑制劑可以提高局部免疫效應(yīng)細(xì)胞及分子的浸潤,進(jìn)而提高腫瘤的控制率。

    對于多結(jié)節(jié)起源的原發(fā)性腫瘤,本實(shí)驗(yàn)探索的結(jié)果是每一個(gè)結(jié)節(jié)即使分化程度相同,但是結(jié)節(jié)彼此之間的免疫細(xì)胞浸潤程度與PD-L1表達(dá)的量均各異。本組接下來的實(shí)驗(yàn)將通過免疫組化或多色免疫熒光進(jìn)行多中心起源性肝癌免疫微環(huán)境的表征探索。

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