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    慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展

    2021-03-01 03:41:15孫茹茹王艷麗孔輝解衛(wèi)平
    國(guó)際呼吸雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:肺水腫肺動(dòng)脈栓塞

    孫茹茹 王艷麗 孔輝 解衛(wèi)平

    南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

    慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)屬于毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓,是急性肺栓塞的一種并發(fā)癥,其發(fā)生率為0.4%~6.2%[1-2],也是導(dǎo)致右心衰竭和死亡的重要原因。全球每100萬人中平均有4人會(huì)發(fā)生CTEPH[3],患者常表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降等非特異性的癥狀。隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)頸靜脈怒張、右心室抬高、S2心音固定分裂、勞力性心絞痛、暈厥、水腫等肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭的表現(xiàn)。

    第六屆世界肺動(dòng)脈高壓研討會(huì)將CTEPH歸為第四大類肺動(dòng)脈高壓,在3個(gè)月以上的規(guī)范抗凝治療后,肺通氣灌注掃描存在2個(gè)段以上、呈肺段分布的灌注缺損,且CT肺動(dòng)脈造影和/或肺動(dòng)脈造影提示慢性血栓栓塞征象,經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)得的靜息平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mm Hg,肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)≥3 WU(1 WU=80 dynes·s·cm-5),并排除其他疾病可診斷為CTEPH[4]。

    CTEPH的特征是肺大血管血栓栓塞,合并肺小血管病變。肺血栓栓子阻塞肺動(dòng)脈主干、段或亞段,未能完全溶解,在肺血管床內(nèi)形成慢性、纖維化、限流性機(jī)化血栓,血管生成缺陷、纖溶受損和內(nèi)皮功能障礙共同導(dǎo)致肺血管重構(gòu)[1]。近端血管和小血管阻塞增加PVR,導(dǎo)致進(jìn)行性肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭和最終死亡[5]。

    CTEPH是一類有可能被治愈的肺動(dòng)脈高壓,所有患者都應(yīng)該在具備專業(yè)知識(shí)和設(shè)施的高級(jí)中心進(jìn)行評(píng)估和管理,一經(jīng)診斷,可考慮的治療手段有肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)(pulmonary endarterectomy,PEA)、靶向藥物、球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty,BPA)及肺移植。

    1 PEA

    PEA的指征為PVR>300 dynes·s·cm-5,mPAP>30 mm Hg,紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)功能分級(jí)Ⅲ~Ⅳ級(jí),也同樣適用于有癥狀的慢性血栓栓塞性疾病患者。慢性血栓栓塞性疾病具有與CTEPH相似的癥狀和灌注缺陷,但在靜息狀態(tài)下沒有肺動(dòng)脈高壓。對(duì)合并運(yùn)動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的慢性血栓栓塞性疾病患者行PEA治療,可減少死腔通氣量,防止肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。

    PEA的目的是從肺動(dòng)脈中去除栓塞物以降低PVR,該手術(shù)提供了唯一的治愈機(jī)會(huì),是可手術(shù)CTEPH患者的首選治療方法。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步和器械的發(fā)展,已經(jīng)可以對(duì)更遠(yuǎn)的分支血管實(shí)施PEA治療,但遠(yuǎn)端節(jié)段和亞節(jié)段性病變的識(shí)別和處理仍具有挑戰(zhàn)性。加州大學(xué)圣地亞哥分校根據(jù)栓塞的位置建立了手術(shù)分級(jí)系統(tǒng)[6]:0級(jí),CT肺動(dòng)脈造影未發(fā)現(xiàn)明確的栓塞證據(jù);Ⅰ級(jí),栓塞病變起始于主肺動(dòng)脈;Ⅱ級(jí),起始于肺葉分支;Ⅲ級(jí),起始于段分支;Ⅳ級(jí),起始于亞段分支。Ⅲ、Ⅳ級(jí)病變的手術(shù)剝除技術(shù)要求更高,難度更大,也更易發(fā)生并發(fā)癥,但成功手術(shù)仍可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)。

    PEA可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)(PVR和mPAP降低)、NYHA功能分級(jí)及右心室重構(gòu),是CTEPH患者的獨(dú)立生存預(yù)測(cè)因子[7]。術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)水平是影響患者預(yù)后的主要因素。近年來,一些較成熟的中心CTEPH患者PEA術(shù)后3年存活率可達(dá)90%[5],而未接受手術(shù)的患者僅有70%。關(guān)于PEA術(shù)后長(zhǎng)期結(jié)果的報(bào)告較少,加州大學(xué)圣地亞哥分校報(bào)告的5年和10年生存率分別為82%和75%,住院死亡率僅為2.2%[6]。

    與其他心胸外科手術(shù)類似,PEA術(shù)后,患者可能發(fā)生肺不張、胸腔積液、心包積液、膈肌功能障礙和心律失常等并發(fā)癥。再灌注肺水腫和殘余肺動(dòng)脈高壓是其特有的并發(fā)癥,并與病死率增加有關(guān)。再灌注肺水腫是一種非心源性高通透性肺水腫,表現(xiàn)為術(shù)后輕度低氧血癥至嚴(yán)重出血性肺水腫,可發(fā)生于9.6%的PEA術(shù)后患者,這就要求手術(shù)中心具備使用體外膜氧合作為生命支持的條件[8]。PEA可能無法處理阻塞的遠(yuǎn)端血管床,從而導(dǎo)致殘余肺動(dòng)脈高壓,這些患者發(fā)生再灌注肺水腫和右心衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    2 藥物治療

    2.1 抗凝藥物 CTEPH患者復(fù)發(fā)血栓/栓塞的風(fēng)險(xiǎn)很高,終生抗凝是治療的基石。抗凝劑只能預(yù)防新的血栓形成,并不能治療已存在的栓塞和肺動(dòng)脈壓升高。雖然已經(jīng)證實(shí)了新型口服抗凝劑(novel direct oral anticoagulants,DOACs)在靜脈血栓栓塞和心房顫動(dòng)應(yīng)用中的安全性、有效性和優(yōu)越性,但在CTEPH治療方面,維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)仍是首選。目前尚缺乏DOACs在CTEPH治療中的一致數(shù)據(jù)。Sena等[9]對(duì)501例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),DOACs組的全因死亡率、出血并發(fā)癥及靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)率均低于VKA組。然而,英國(guó)的一項(xiàng)對(duì)1 000例患者進(jìn)行的大型回顧性研究則顯示,抗凝劑的選擇雖然并不會(huì)影響PEA手術(shù)效果及出血事件的發(fā)生率,但DOACs組患者靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)率(4.62%)較VKA組(0.76%)更高[10]。需要更大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)來確定DOACs在CTEPH應(yīng)用中的有效性和安全性。

    2.2 靶向藥物 CTEPH患者存在與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者相似的肺微血管功能障礙和血管重構(gòu),對(duì)于不能手術(shù)或PEA術(shù)后殘留血管病變的CTEPH患者,推薦肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療。

    可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱是目前唯一被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)CTEPH或PEA術(shù)后持續(xù)性/復(fù)發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的藥物。它以NO-sGCcGMP途徑為靶點(diǎn),具有雙重作用模式,一方面可以增加sGC對(duì)內(nèi)源性NO敏感性,另一方面也可不依賴于NO而直接刺激sGC,從而使cGMP產(chǎn)量增加[11]。利奧西呱可降低PVR、N-末端腦利鈉肽原,改善患者的血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力[12],并且在長(zhǎng)達(dá)1年的時(shí)間內(nèi)顯示出持續(xù)的益處[13]。

    一些單中心研究顯示,磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和前列腺素類藥物對(duì)CTEPH患者也有一定的療效,為CTEPH的聯(lián)合用藥治療提供了依據(jù)。

    雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑馬昔騰坦的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),馬昔騰坦可以改善CTEPH患者6分鐘步行距離、N-末端腦利鈉肽原和PVR[14],正在進(jìn)行的MERIT-2研究將為馬昔騰坦的長(zhǎng)期安全性和有效性提供數(shù)據(jù)支持(Clinical Trials.gov identifier NCT02060721)。meta分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,波生坦可改善CTEPH患者的PVR[15]。在研的前瞻性研究將進(jìn)一步闡明波生坦在PAH和CTEPH患者中對(duì)心肌代謝和灌注的影響(Clinical Trials.gov identifier NCT02970851)。磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非可使不能手術(shù)的CTEPH患者的肺血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力得到改善[16]。前列環(huán)素類似物曲前列尼爾是治療肺動(dòng)脈高壓的有效藥物,長(zhǎng)期皮下注射曲前列尼爾可使重度不可手術(shù)CTEPH患者的血流動(dòng)力學(xué)、NYHA功能分級(jí)、6分鐘步行距離和N-末端腦利鈉肽原含量呈濃度依賴性的改善,為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者以及其他療法不耐受或需要聯(lián)合治療的患者提供了一種非腸道的治療選擇[17]。一項(xiàng)日本的臨床研究發(fā)現(xiàn),司來帕格單藥治療可降低CTEPH患者的PVR[18]。SELECT是目前正在開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),旨在研究司來帕格在不能手術(shù)的CTEPH患者中的有效性和安全性(Clinical Trials.gov identifier NCT04082091)。希望越來越多的研究能夠?yàn)榕R床醫(yī)師治療CTEPH提供新的循證學(xué)證據(jù),進(jìn)一步降低患者的危險(xiǎn)分層,延長(zhǎng)患者生命。

    PEA術(shù)前接受靶向藥物治療的患者和僅進(jìn)行支持治療的患者之間總存活率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,在以低心輸出量(<3.7 L/min)為特征的CTEPH患者中,術(shù)前接受靶向藥物治療的患者1年生存率達(dá)89.1%,未接受靶向藥物治療的患者為64.1%[19]。但是,藥物治療所致的手術(shù)延遲問題不容忽視。

    3 BPA

    1988年,首次報(bào)道BPA用于治療CTEPH患者,但早期BPA術(shù)后再灌注肺水腫的發(fā)生率超過50%[20],導(dǎo)致該手術(shù)被放棄多年。近年來,在肺靜脈狹窄治療方面的技術(shù)進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)積累,使得BPA主要并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低,住院死亡率也從5.6%下降至不到2%[21],越來越多的中心逐漸開展BPA來治療不能手術(shù)的CTEPH患者。BPA是將導(dǎo)絲經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置入,當(dāng)導(dǎo)絲準(zhǔn)確穿過病變部位后,選擇合適直徑(2.0~2.5 mm)的球囊導(dǎo)管對(duì)靶病灶進(jìn)行擴(kuò)張以開放阻塞的血管或擴(kuò)大狹窄,恢復(fù)肺血流量[22]。其目的是改善患者的血流動(dòng)力學(xué)和肺灌注,降低右心室后負(fù)荷,預(yù)防右心室衰竭。與PEA不同的是,BPA治療只是將栓塞物壓在血管壁上,并未從動(dòng)脈中移除,因此需要重復(fù)擴(kuò)張才能達(dá)到最佳的血流動(dòng)力學(xué)效果,重復(fù)次數(shù)取決于病變的位置、血管狹窄的嚴(yán)重程度以及患者對(duì)治療的反應(yīng)。

    遠(yuǎn)端阻塞不能手術(shù)的CTEPH患者、PEA術(shù)后殘留病變或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者、PEA的風(fēng)險(xiǎn)/收益比不滿意的患者(如病變輕但血流動(dòng)力學(xué)障礙重,或存在合并癥手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大等)、PEA早期失敗后需要搶救性血管成形術(shù)的患者均可選擇BPA治療[22]。

    BPA術(shù)后患者的NYHA功能分級(jí)、6分鐘步行距離、血流動(dòng)力學(xué)、右心室功能均有不同程度的改善,并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率較低[23-24]。比較發(fā)現(xiàn),對(duì)于無法手術(shù)的病例,BPA的療效和安全性與行PEA術(shù)的病例相似[25]。患者的5年生存率(98.5%)明顯高于僅接受藥物治療(82.0%)的患者[26]。BPA在年齡<65歲和≥65歲的患者中,血流動(dòng)力學(xué)改善相似,并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PVR分別下降63.1%和68.2%,P>0.05;1年全因死亡率分別為0%和3.2%,P>0.05)[27]。

    CTEPH的血管病變,除了根據(jù)栓塞部位分級(jí)外,Kawakami等[28]根據(jù)血管造影表現(xiàn)建立了新的分類標(biāo)準(zhǔn):A型,環(huán)狀病變;B型,網(wǎng)狀病變;C型,不全病變;D型,完全病變;E型,扭曲病變。A型環(huán)狀病變和B型網(wǎng)狀病變行BPA治療的成功率接近100%,并發(fā)癥發(fā)生率低;C型成功率約為90%;D型完全病變和E型扭曲病變成功率最低(<50%),并發(fā)癥發(fā)生率高。這一新的分類可以幫助預(yù)測(cè)BPA的效果和發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),改進(jìn)治療策略。

    BPA常見并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈損傷、再灌注肺水腫、肺出血和出血性胸腔積液[23]。導(dǎo)絲穿孔是最常見的肺動(dòng)脈損傷,通常是由導(dǎo)絲深入外周小分支引起。再灌注肺水腫多于術(shù)后24~72 h出現(xiàn),與導(dǎo)絲和/或球囊損傷、血管功能障礙、水腫和炎性細(xì)胞因子的釋放有關(guān),支氣管動(dòng)脈發(fā)育不全是再灌注肺水腫的危險(xiǎn)因素??赏ㄟ^不斷改進(jìn)成像引導(dǎo)技術(shù)、使用軟頭導(dǎo)管和小直徑球囊進(jìn)行初始擴(kuò)張、術(shù)前進(jìn)行藥物治療降低mPAP以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

    有研究推薦將PEA、BPA和靶向藥物聯(lián)合用于治療同時(shí)具有近端和極遠(yuǎn)端病變的患者[29-30],PEA治療近端病變,BPA治療亞段病變,靶向藥物治療極遠(yuǎn)端病變,但這需要更多長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的證明。此外,應(yīng)該依據(jù)病變類型、血管完全閉塞的數(shù)量、病變的近端或遠(yuǎn)端分布以及受累肺血管的直徑等制定客觀風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,來選擇BPA的治療對(duì)象。

    4 肺移植

    經(jīng)以上治療后仍持續(xù)存在NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)的重度肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)考慮進(jìn)行肺移植。21世紀(jì)初,由于供體短缺,對(duì)供體的需求不斷增加,患者在病情進(jìn)一步惡化前可能等不到合適的供體,導(dǎo)致等待死亡率較高;此外,移植的高額費(fèi)用、高難度的技術(shù)要求,以及可能出現(xiàn)的免疫排異反應(yīng),使得肺移植在肺動(dòng)脈高壓中的實(shí)際應(yīng)用很少,全球每年僅有100例左右[31]。隨著肺分配評(píng)分引入,改為根據(jù)緊迫性和效益而非等待時(shí)間來分配供體,等待死亡率有所降低,CTEPH患者等到供體的概率增加;此外,在移植期間和移植后體外膜氧合的應(yīng)用降低了腎功能不全等圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率,減少了患者對(duì)血制品的需求,提高了移植后的存活率。在有經(jīng)驗(yàn)的中心,肺移植治療肺動(dòng)脈高壓的1年存活率超過90%[32]。肺移植仍然是難治性肺動(dòng)脈高壓患者的重要治療選擇。

    5 總結(jié)

    近年來,CTEPH的治療方法已經(jīng)有了顯著的發(fā)展。PEA仍然是首選且唯一有治愈可能的手段,外科技術(shù)和器械的發(fā)展使節(jié)段性或遠(yuǎn)端血管的內(nèi)膜剝除逐漸成為可能。越來越多的循證學(xué)依據(jù)為CTEPH患者選擇靶向藥物治療提供了基礎(chǔ)。此外,隨著新技術(shù)的引入,BPA為不能手術(shù)的CTEPH患者提供了有效的介入治療手段,但目前仍缺乏統(tǒng)一的操作技術(shù)和患者選擇標(biāo)準(zhǔn),有待大樣本、前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步明確其安全性、有效性和持久性。CTEPH患者應(yīng)轉(zhuǎn)診到診斷和管理經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)中心,接受多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的專業(yè)化、合作化管理,在PEA治療的基礎(chǔ)上,根據(jù)病情考慮BPA及靶向藥物治療。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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