Cbl-b及腸道菌群在慢性阻塞性肺疾病患者營(yíng)養(yǎng)不良中的研究進(jìn)展

李狄非 盧文菊 鄭則廣

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心510120

COPD是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性氣道疾病,在我國(guó)的發(fā)病率更高并呈上升趨勢(shì)。COPD患者較健康人群更易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn),且患者體質(zhì)量指數(shù)與預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系[1]。研究表明:COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率約為50%[2],出現(xiàn)COPD營(yíng)養(yǎng)不良的患者常表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕及四肢肌肉萎縮[3]。同時(shí),營(yíng)養(yǎng)不良的患者會(huì)出現(xiàn)肺功能下降[4]、活動(dòng)能力減低[5]、抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加[6],危重者甚至出現(xiàn)肺惡病質(zhì)[6]等情況,患者的生存質(zhì)量和壽命受到嚴(yán)重影響；改善COPD營(yíng)養(yǎng)不良有利于改善預(yù)后。為了幫助COPD患者提高營(yíng)養(yǎng)狀況,需明確COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制。本文擬總結(jié)COPD營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制,并主要從腸道菌群及特定的Cbl-b基因進(jìn)行綜述,闡明它們對(duì)COPD營(yíng)養(yǎng)不良的影響。

1 COPD營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制

目前已有許多研究探索COPD營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制。全身性炎癥[7]、內(nèi)分泌激素如瘦素分泌增加、胰島素抵抗、厭食、消化吸收功能障礙、基礎(chǔ)代謝率高、肌肉功能障礙[8]、腸道菌群改變[9]、機(jī)體基因表達(dá)變化[10]等,都可能是影響COPD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要因素。

2 腸道菌群與COPD營(yíng)養(yǎng)不良

2.1 腸道菌群 腸道菌群是胃腸道內(nèi)微生物總和(包括細(xì)菌和各種微生物)。它包含數(shù)十萬(wàn)億種微生物,包括至少1 000種已知細(xì)菌,其中絕大多數(shù)屬于厚壁菌門和擬桿菌門。胃腸道微生物組包含超過(guò)300萬(wàn)個(gè)獨(dú)特基因,數(shù)量是人類基因的150倍,故腸道菌群也可被稱作人類的“第二個(gè)基因組”[11]。腸道菌群可以充當(dāng)“看不見(jiàn)的器官”,作為新的藥物治療靶點(diǎn)已在動(dòng)物、器官和細(xì)胞中進(jìn)行了研究,并在藥物開(kāi)發(fā)中表現(xiàn)出綜合性的優(yōu)勢(shì)[12]。現(xiàn)在已經(jīng)知道腸道菌群在多種疾病中發(fā)揮重要作用,腸道菌群失衡與炎癥性腸病、腸易激綜合征、脂肪肝、2型糖尿病、過(guò)度肥胖等疾病密切相關(guān)[13-17]。

2.2 腸道菌群與營(yíng)養(yǎng) 腸道菌群與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可以直接或間接地影響機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),引起體質(zhì)量減低等一系列臨床改變。Guo等[18]科學(xué)家發(fā)現(xiàn)功能性便秘老年患者的腸道菌群組成與健康對(duì)照組顯著不同,健康對(duì)照組的腸道菌群的物種多樣性大于老年功能性便秘患者。在老年功能性便秘患者中,菌絲菌和變形桿菌的豐度顯著降低,而擬桿菌、普氏桿菌、乳球菌、瘤胃球菌和丁酸弧菌的豐度顯著增加。功能性便秘常?？梢杂绊懭梭w的體質(zhì)量,由此可以看出老年功能性便秘患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能與腸道菌群改變密切相關(guān)。Smith等[19]在2013年發(fā)表了一篇具有里程碑意義的研究文章,是關(guān)于雙胞胎的腸道菌群的研究,隨訪了馬拉維的雙胞胎的微生物群在3年間的變化情況。他們發(fā)現(xiàn),雖然許多雙胞胎食用相同的食品,共同生活在一起,卻有不一樣的腸道菌群。雙胞胎中的其中一個(gè)表現(xiàn)出kwashiorkor病(蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病),而另一個(gè)則是健康的。當(dāng)研究員將蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的雙胞胎的腸道菌群移植到小鼠體內(nèi)并輔以特殊飲食,小鼠就表現(xiàn)出可由特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)短暫糾正的氨基酸、碳水化合物的吸收不良及體質(zhì)量下降。Ridaura等[20]另外進(jìn)行了結(jié)果相近的實(shí)驗(yàn),他們選擇了一對(duì)體質(zhì)量相差較大的雙胞胎,將雙胞胎姐妹的腸道菌群分別移植在2組小鼠身上,喂同樣的食物(低脂肪、高膳食纖維)。結(jié)果顯示,移植了“體質(zhì)量較高女孩的菌群”的小鼠體質(zhì)量較重,而移植了“體質(zhì)量較輕女孩的菌群”的小鼠體質(zhì)量較輕。此實(shí)驗(yàn)用雙胞胎來(lái)盡量排除了遺傳基因?qū)w質(zhì)量的影響,從而著重研究了腸道菌群在人體體質(zhì)量差別中起到的重要作用。糞菌移植對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)起著重要作用,移植“體質(zhì)量較高女孩的菌群”可以改善患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況。這些研究都表明腸道菌群可以影響機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),腸道菌群與營(yíng)養(yǎng)密切相關(guān)。

2.3 COPD存在腸道菌群失衡 關(guān)于慢性氣道炎癥性疾病的腸道菌群研究,現(xiàn)已有部分開(kāi)展。Zheng等[9]通過(guò)長(zhǎng)期煙霧暴露建立慢性支氣管炎大鼠模型發(fā)現(xiàn),大鼠的腸道菌群組成中,總需氧菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸桿菌和腸球菌在第20天時(shí)就顯著增加。并且第70天腸道的乳酸桿菌和雙歧桿菌與第50天相比顯著減少。Arrieta等[21]發(fā)現(xiàn)具有罹患哮喘風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒在生命的前100天內(nèi)表現(xiàn)出短暫的腸道微生物失調(diào)。COPD患者也存在菌群的紊亂,已有許多科學(xué)家發(fā)現(xiàn),COPD患者存在呼吸道菌群的紊亂。Sze等[22]發(fā)現(xiàn)健康人群及GOLD 4級(jí)患者存在10個(gè)操作分類單位的不同,并且與肺氣腫、氣道重塑以及CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)組織有關(guān)的微生物多樣性下降有關(guān)。特定的操作分類單位也與中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。吸煙也可以引起腸道菌群的改變。Charlson等[23]發(fā)現(xiàn),人類上呼吸道的不同區(qū)域包含特征性的微生物群落,這些微生物群落在吸煙患者中表現(xiàn)出無(wú)序的規(guī)律,可能導(dǎo)致該人群中呼吸道并發(fā)癥的流行。Biedermann等[24]觀察到戒煙后機(jī)體微生物組成發(fā)生了變化,其中厚壁菌和放線菌的數(shù)量增加,擬桿菌和變形桿菌的比例降低。此外,戒煙后微生物多樣性增加。Sun等[25]調(diào)查了COPD急性加重期間腸道和肺部微生物的動(dòng)態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)COPD急性加重患者腸道微生物組的豐度和多樣性隨著疾病進(jìn)展和治療變化巨大。

3 Cbl-b與COPD營(yíng)養(yǎng)不良

3.1 Cbl-b Cbl-b是哺乳動(dòng)物Cbl家族的成員,該家族由c-Cbl、Cbl-b和Cbl-3組成,其與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)密切相關(guān)[26]。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)受3種酶的調(diào)控:泛素激活酶、泛素結(jié)合酶和泛素連接酶。Cbl-b蛋白起著泛素連接酶的作用,它可以泛素化特定的目標(biāo)蛋白,泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會(huì)被蛋白酶體特異性降解[27]。Cbl-b已被證實(shí)與機(jī)體免疫密切相關(guān),其在T細(xì)胞的激活、耐受及分化和B細(xì)胞的激活、耐受等均起著重要的作用。Cbl-b通過(guò)其靶蛋白的泛素化發(fā)揮其功能。這些靶蛋白包括p85、PI3K的調(diào)節(jié)亞基。p85的非降解泛素化阻止其募集至CD28,從而阻止了PI3K的激活,PI3K是由共刺激性CD28受體引發(fā)的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑。此外,Cbl-b還可通過(guò)誘導(dǎo)PLC-γ泛素化,通過(guò)減少PLC-γ的酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)從而干擾無(wú)反應(yīng)細(xì)胞中的TCR信號(hào)傳導(dǎo)。T細(xì)胞耐受時(shí)泛素連接酶的另一個(gè)共有底物是蛋白激酶PKC-θ。缺乏PKC-θ的T細(xì)胞在刺激CD3和CD28時(shí),在NFAT的激活、IL-2的產(chǎn)生以及增殖方面顯示出嚴(yán)重缺陷。盡管并非所有CD28衍生的信號(hào)都依賴于PKC-θ,但是小鼠模型顯示,缺少PKC-θ會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性,其表型與CD28缺陷細(xì)胞相當(dāng)[28]。目前,Cbl-b已被發(fā)現(xiàn)在許多疾病中發(fā)揮功能,敲除Cbl-b基因會(huì)引起自身免疫性反應(yīng),引發(fā)一些疾病,如乳腺癌[29]、骨質(zhì)減少癥[30]、腦脊髓炎[31]、多發(fā)性硬化[32]、哮喘[33]。

3.2 Cbl-b與腸道菌群 目前對(duì)于Cbl-b與腸道菌群的研究未見(jiàn)報(bào)道。然而已有文章報(bào)道Cbl-b可從免疫的方向調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥[34]。目前,也有研究探索Cbl-b與腸道內(nèi)促炎菌群及抗炎菌群的關(guān)系,觀察敲除Cbl-b后腸道是否會(huì)出現(xiàn)促炎菌群及抗炎菌群的失衡,并探討其與引起腸道炎癥性的病理改變、機(jī)體消化吸收不良、營(yíng)養(yǎng)障礙的相關(guān)性。

3.3 Cbl-b與營(yíng)養(yǎng) 目前對(duì)于Cbl-b與營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究并不多。Nikawa等[35]通過(guò)調(diào)查太空中的大鼠腓腸肌基因表達(dá)發(fā)現(xiàn),暴露于太空中的大鼠,泛素依賴性蛋白水解途徑在肌肉萎縮中起重要作用。例如,航天飛行上調(diào)了泛素連接酶Cbl-b的表達(dá)。他們還使用過(guò)氧化氫處理骨骼肌細(xì)胞誘導(dǎo)了Cbl-b的表達(dá)。并認(rèn)為這是由于線粒體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激源激活了暴露于失重狀態(tài)的骨骼肌中的泛素系統(tǒng)。Uchida等[36]通過(guò)在太空中的體外實(shí)驗(yàn)得到結(jié)論,在微重力條件下,活性氧升高可能是骨骼肌細(xì)胞中的關(guān)鍵,其通過(guò)ERK-Egr信號(hào)通路激活Cbl-b表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量。這些研究表明Cbl-b與氧化應(yīng)激及營(yíng)養(yǎng)關(guān)系密切。而慢性缺氧是COPD患者疾病進(jìn)展中的重要特點(diǎn),機(jī)體對(duì)慢性缺氧的適應(yīng)最終會(huì)加速肌肉蛋白的分解、肌肉功能障礙[37]。這表明Cbl-b在COPD營(yíng)養(yǎng)不良中或許發(fā)揮重要的作用。

3.4 Cbl-b與呼吸系統(tǒng)疾病 目前對(duì)Cbl-b與呼吸系統(tǒng)疾病的研究較少,主要集中于呼吸道腫瘤方向。Zhang等[38]從非小細(xì)胞肺癌主要治療藥物?？颂婺崴幬锬褪苄詥?wèn)題著手,發(fā)現(xiàn)?？颂婺峥梢酝ㄟ^(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB升高Cbl-b的表達(dá),而Cbl-b高表達(dá)有助于增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體突變非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)埃克替尼的敏感性。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào),Cbl-b的低表達(dá)可能是埃克替尼治療效果的主要障礙。Li等[39]發(fā)現(xiàn)Cbl-b在肺鱗癌和肺腺癌中的表達(dá)差異,在肺鱗癌及肺腺癌中Cbl-b的表達(dá)與患者存活率的相關(guān)性不同。敲低Cbl-b基因可以促進(jìn)幾種肺腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲,但抑制了某些肺鱗癌細(xì)胞的侵襲。Cbl-b基因與氣道炎癥也有文章報(bào)道。Oh等[40]發(fā)現(xiàn)Cbl-b缺乏癥可能導(dǎo)致小鼠氣道對(duì)卵清蛋白過(guò)敏原的耐受性下降,這可能是由于T效應(yīng)細(xì)胞的激活增加所致,表明Cbl-b是在環(huán)境中暴露于氣敏原后維持肺穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。Bachmaier等[41]發(fā)現(xiàn)急性肺部炎癥Toll樣受體4的多菌血癥模型中,Cbl-b表達(dá)的缺失會(huì)加劇急性肺部炎癥并降低生存率。Cbl-b的缺失顯著增加敗血癥誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。在缺乏Cbl-b的情況下,中性粒細(xì)胞表面Toll樣受體4表達(dá)的下調(diào)受到破壞,由此可知Cbl-b調(diào)節(jié)敗血癥誘導(dǎo)的Toll樣受體4介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)。

4 展望

COPD營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制現(xiàn)在尚不明了,目前探討甚多。Cbl-b基因作為一種與炎癥密切相關(guān)的基因現(xiàn)已在許多疾病中開(kāi)展研究,其與自身免疫有著非常緊密的聯(lián)系?，F(xiàn)也有文獻(xiàn)報(bào)道其與骨骼肌萎縮有關(guān),而COPD患者常出現(xiàn)慢性缺氧引起的骨骼肌適應(yīng)性萎縮,表明Cbl-b或許與COPD營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)。腸道菌群是人體的重要器官,其對(duì)人體的免疫、全身性炎癥、營(yíng)養(yǎng)均具有重要作用。COPD作為一種慢性的全身性疾病,其營(yíng)養(yǎng)的失衡可能涉及多個(gè)方面。從炎癥及免疫出發(fā),或許是探究其營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生機(jī)制的重要方向。因此,從Cbl-b基因與腸道菌群的角度研究COPD營(yíng)養(yǎng)不良可能為進(jìn)一步理解、治療COPD營(yíng)養(yǎng)不良帶來(lái)新的希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突