他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療陰囊激素依賴性皮炎的臨床效果

陳楠，林玲，柯錦城

作者單位:361021 福建省廈門市，廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科

陰囊解剖位置較為特殊，是機體溫度、濕度最高的部位，在天氣炎熱、潮濕環(huán)境中，皮膚張力、通透性、彈性均會發(fā)生變化，皮膚屏障改變，發(fā)生病變的幾率高。近年來，隨著糖皮激素外用制劑的使用率不斷提升，激素依賴性皮炎病例不斷增多。陰囊激素依賴性皮炎是其中較為常見的類型，患者長期使用激素外用藥物治療后出現(xiàn)的慢性、頑固性皮膚病，該疾病作為慢性病病程較長，在臨床上的治療難度較大，患者多以皮疹、瘙癢、灼痛、皰疹等表現(xiàn)為主，對其機體健康、生活質(zhì)量有著嚴(yán)重的影響，急需有效治療方法控制病情發(fā)展［1］。復(fù)方甘草酸苷是一種類激素物質(zhì)，具有抗敏、抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能。他克莫司是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制，其無激素成分，治療安全性較高。有研究發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合使用能夠有效改善陰囊激素依賴性皮炎患者病情，為此，本研究觀察他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療該病的臨床效果，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年4 月－2019 年10 月廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的114 例陰囊激素依賴性皮炎患者為調(diào)查樣本，患者入組前均外用激素使用時間＞1 個月;停止用藥后2～10 d 病情復(fù)發(fā)或加重;存在陰囊部位皮膚瘙癢、灼痛、干燥感，熱水洗浴后病情加重表現(xiàn);陰囊皮膚存在紅斑、丘疹或水皰表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):對本次治療用藥過敏患者;外用激素、非甾體類抗炎藥后停藥時間＜1 周者;既往有高血壓或醛固酮增多癥病史患者;存在真菌、細菌感染患者;存在意識、溝通障礙者。采用隨機數(shù)字表法將114 例患者分為觀察組和對照組，每組57 例。觀察組平均年齡(49.2 ±6.4) 歲;原發(fā)疾病為濕疹25 例、瘙癢癥19 例、神經(jīng)性皮炎13 例;平均病程(5.7 ±1.2) 個月。對照組平均年齡(48.9 ±6.3) 歲;原發(fā)疾病為濕疹26 例、瘙癢癥10 例、神經(jīng)性皮炎12 例;平均病程(5.5 ±1.1) 個月。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) 。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情且同意并簽署同意書。

1.2 治療方法 2 組患者入院后醫(yī)師均為其講解疾病相關(guān)知識，提升患者認知和治療依從性。囑患者停止使用所有激素類藥物，并告知患者病情進展可能性。囑患者穿著寬松衣物，貼身衣物以純棉服飾為主，減少冷、熱、摩擦等不良刺激，每天更換貼身衣物，保持外生殖器衛(wèi)生。

對照組患者給予復(fù)方甘草酸苷片［北京凱因科技股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20083001，規(guī)格:每片含甘草酸苷25 mg(相當(dāng)于甘草酸單銨鹽25.52 mg)、甘氨酸25 mg、甲硫氨酸25 mg) ］50 mg 口服，每天3 次。鹽酸左西替利嗪片(湖南九典制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20084566) 5 mg 口服，每天1 次。創(chuàng)面滲出液較多者給予3.0 %硼酸溶液冷敷患處，時間為15 min，每天1～2 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予他克莫司軟膏［浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20133243，規(guī)格:10 g ∶3 mg(0.03%) 單位］涂抹患處，每天3 次。2 組治療時間均為12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)［2］(1) 對患者治療前與治療后2、4 周及停藥后2 周各項體征改善程度進行評估，包括瘙癢、灼痛、皮膚干燥感、潮紅、水腫、脫屑、丘疹、水皰等癥狀，從無到重評分0～3 分。統(tǒng)計患者治療前后以及停藥后積分。(2) 評估有效率。顯著:治療后患者皮損消失程度＞90%，瘙癢、灼痛、丘疹、水皰等癥狀基本消失，停藥后無復(fù)發(fā)、加重;改善:治療后患者皮損消失程度60%～90%，各項體征、表現(xiàn)評分下降＞60%;無效:未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。評估有效率=顯著率+改善率。(3) 統(tǒng)計患者不良反應(yīng)發(fā)生率及病情改善時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較應(yīng)用t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)/率(%) 表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善積分比較 治療前2 組患者各項癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后2、4 周及停藥后2 周，觀察組患者各項癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01) ;停藥后2 周對照組積分略提升，觀察組積分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) 。見表1。

表1 2 組患者治療前后癥狀改善積分比較 (，分)

表1 2 組患者治療前后癥狀改善積分比較 (，分)

2.2 治療效果比較 治療12 周，觀察組患者評估有效率為96.5%，高于對照組的71.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.931，P=0.000) 。見表2。

表2 2 組患者治療效果比較 ［例(%) ］

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)局部紅斑1 例、灼燒感2 例、脫屑1 例，對照組出現(xiàn)局部紅斑1 例、灼燒感1 例，2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(7.0% vs.3.5%) 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.704，P=0.679) 。所有患者均無肝腎功能、血常規(guī)異常表現(xiàn)。

2.4 病情改善時間比較 觀察組患者病情改善時間為(17.2 ±3.5) d，短于對照組的(27.5 ±4.6) d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=13.454，P=0.000) 。

3 討論

陰囊皮膚在磨損、炎性刺激等因素的影響下會出現(xiàn)瘙癢、脫屑等病變，引發(fā)炎性病變，且疾病誘因不能根除，因此病情治療難度較大，多數(shù)患者病情會呈現(xiàn)進行性發(fā)展，不僅影響其機體健康，也會降低患者生活質(zhì)量?；颊咴缙诔霈F(xiàn)相關(guān)癥狀后多會采取激素類藥物治療，此類藥物治療速度快、操作方式簡便，患者會長期反復(fù)使用。長期使用激素類藥物治療后皮膚表層毛細血管擴張、皮膚萎縮、角質(zhì)層變薄，皮膚屏障受損，且表面微生物菌群遭到破壞，導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生，引發(fā)激素依賴性皮炎［3－4］。且患者在停止使用激素治療后會出現(xiàn)皮損反跳、瘙癢、灼熱等癥狀。

對于激素依賴性皮炎患者來說，疾病治療難度大，但停止激素使用是疾病治療的基礎(chǔ)?；颊呒膊≈委熯^程中除了外用藥物，也要結(jié)合抗敏藥物口服治療，如西替利嗪、復(fù)方甘草酸苷片、雷公藤總苷片等。通過抗敏藥物改善患者過敏情況，達到抗炎目的。但對于患者來說，立刻停止激素類藥物治療多會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，患者很難適應(yīng)。因此可選擇激素替代法治療，此種方式多選擇與激素類藥物作用相似但無激素成分的藥物進行治療，如乙氧苯柳胺乳膏、氟芬那酸丁酯乳膏等非甾體類的抗炎藥膏，通過此種方式改善患者激素依賴癥狀，促進皮損恢復(fù)。

復(fù)方甘草酸苷是由甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸和甘氨酸組成的復(fù)方制劑，具有抗炎、抗過敏作用的類激素藥物，但其中并無糖皮激素成分，因此不存在激素類藥物的不良反應(yīng)，在多種皮膚病中均可使用，如蕁麻疹、濕疹、多形紅斑等［5］。復(fù)方甘草酸苷的主要成分為甘草酸苷，甘草酸苷在經(jīng)過葡萄糖醛酸酶代謝后能夠形成甘草次酸，甘草次酸能夠快速講解肝酶，恢復(fù)肝臟生理功能。甘草次酸聚合物能夠有效抑制磷脂酶A2 活性，阻斷炎性物質(zhì)代謝，進而阻斷白三烯、花生四烯酸生成和釋放，達到抗炎的目的。炎性因子合成被阻斷后能夠直接改善血管通透性，緩解激素依賴引發(fā)的皮膚潮紅癥狀。復(fù)方甘草酸苷能夠抑制肥大細胞顆粒，調(diào)整細胞密度達到抗過敏的作用［6］;且其在進入體內(nèi)后的代謝產(chǎn)物能夠抑制固醇類酶活性，如Δ4－還原酶、11β－類固醇脫氫酶等，調(diào)整機體代謝速度，恢復(fù)固醇類物質(zhì)正常功能，因此能夠達到抗變態(tài)反應(yīng)、抗過敏、抗炎的目的。甘草酸苷同時能夠抑制補體活化，調(diào)節(jié)T 細胞分泌效應(yīng)因子，誘導(dǎo)γ 干擾素釋放，抑制炎性因子活性。

在近年來研究中發(fā)現(xiàn)，他克莫司、吡美莫司等新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物在依賴性皮炎中的治療效果可靠，且此類藥物不良反應(yīng)小，給患者造成的不適度低。他克莫司軟膏作為一種神經(jīng)磷酸酶抑制劑，同樣具有抗炎作用，同時具備止癢作用。其在多種特應(yīng)行皮炎中均能夠達到治療效果，尤其是在面頸部、身體褶皺等皮膚較薄處皮疹中治療效果顯著［7］。因此能夠應(yīng)用在眼瞼、頸部、外陰等薄嫩部位。他克莫司同樣無激素成分，不存在激素類不良反應(yīng)，不會導(dǎo)致毛細血管擴張、反跳等發(fā)生，治療安全性高，患者耐受度更高［8－9］。他克莫司是在鏈霉菌中通過肉湯培養(yǎng)基提取物中發(fā)現(xiàn)的新型免疫制劑，其能夠抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，阻止機體內(nèi)Th1 型細胞因子釋放，有效抑制T 細胞活化，恢復(fù)T 細胞正常水平，達到抗炎、免疫的作用［10－11］。由于其不含有激素成分，但具備類激素療效，因此逐漸成為激素的替代藥物。本研究結(jié)果可見，觀察組患者治療后各項臨床癥狀改善程度更好，患者病情康復(fù)效果更佳，觀察組患者病情改善時間短于對照組，此結(jié)果證明他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療能夠起到協(xié)同作用，提升藥物治療效果，患者病情改善更好。

NF－κB 通路是炎性反應(yīng)發(fā)展過程中不可缺少的環(huán)節(jié)，其能夠抵抗糖皮激素受體，同時也是抑制糖皮激素受體介導(dǎo)細胞反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。NF－κB 能夠拮抗功能性轉(zhuǎn)錄，局部活化NF－κB因子在皮膚炎性病灶中能夠有效拮抗糖皮激素抗炎作用，糖皮激素受體能夠抑制NF－κB 活化達到抗炎的目的。對于激素依賴性皮炎患者來說，皮膚角質(zhì)層細胞在不同層次上均會出現(xiàn)NF－κB 細胞活化表現(xiàn)，導(dǎo)致激素治療失敗。有研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司不會受到NF－κB 活化影響，且其抗炎作用與激素類藥物相同，因此可以認為他克莫司能夠抑制NF－κB 信號通路，削弱NF－κB 對糖皮激素受體的抵抗作用，間接性改變內(nèi)源性激素的生物作用，促進機體功能恢復(fù)。

現(xiàn)階段，臨床中他克莫司的規(guī)格有2 種(濃度:0.03%和0.1%)，在臨床中發(fā)現(xiàn)，不同濃度的他克莫司均不會對角質(zhì)形成細胞功能造成影響，因此不會對角質(zhì)層細胞代謝、生成造成影響。但在本次研究中并未針對2 種不同濃度藥物進行調(diào)查，因此還需要增加樣本量，擴大調(diào)查范圍，進一步明確他克莫司臨床療效。對于患者來說，出現(xiàn)炎性皮損后，糖皮激素受體表達水平會直接影響外用激素療效。而他克莫司不會受到糖皮激素受體水平的影響，依然能夠發(fā)揮抗炎作用。且他克莫司能夠與細胞內(nèi)免疫嗜素FK 結(jié)合形成復(fù)合物，此種復(fù)合物能夠抑制鈣離子通道，阻止活化T 細胞凋亡，同時能夠抑制細胞質(zhì)改變，終止IL－2 激活，達到抗炎的作用。由于其能夠抑制鈣離子通道，因此能夠抑制依賴鈣離子通道的細胞活動，如細胞凋亡、一氧化氮合酶、細胞脫顆粒等，提升細胞活性，改善局部皮膚狀況。

他克莫司分子量小，局部使用能夠通過皮膚、黏膜到達深層病灶，發(fā)揮藥物作用，提高藥物利用率，進而能夠提升治療效果。而當(dāng)皮膚黏膜通透性改變后，他克莫司滲透作用也會隨之改變，因此能夠有效降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，更有利于提升患者用藥安全性。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在他克莫司軟膏使用過程中，患者病灶部位會出現(xiàn)瘙癢、刺痛、燒灼感等表現(xiàn)，部分患者會出現(xiàn)色素沉著現(xiàn)象［12－13］。本研究結(jié)果可見，2 組患者治療過程中均存在輕度不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)局部紅斑1 例、灼燒感2 例、脫屑1 例，患者均無肝腎功能異常、血常規(guī)異常表現(xiàn)。本研究中，所有患者均在治療初期出現(xiàn)上述表現(xiàn)，在治療中期各項不良反應(yīng)逐漸消失，證明他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷在治療過程中不會引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者不適度較低，因此也不會影響患者治療依從性，對其用藥治療、后期康復(fù)不會造成影響，不會增加患者治療風(fēng)險。

綜上所述，他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷在陰囊激素依賴性皮炎患者的治療中能夠起到協(xié)同作用，治療效果良好、安全性高，是一種有效的聯(lián)合用藥方式，值得推廣應(yīng)用。但此次研究仍存在不足，日后應(yīng)開展更為深入的探討。