XELOX與mFOLFOX6化療方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者血液系統(tǒng)及血清CEA、CA199水平的影響

林云安，曹小飛，趙美玲，李思妹，徐 林

（廣州市第一人民醫(yī)院，廣東 廣州 510180）

結(jié)直腸癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，我國(guó)每年新發(fā)結(jié)直腸癌37.6萬(wàn)例，死亡人數(shù)達(dá)19.1萬(wàn)，該病已位列我國(guó)惡性腫瘤第5位[1]。盡管近年來(lái)諸多分子靶向藥物在晚期結(jié)直腸癌治療中取得了較好的效果，但患者預(yù)后仍不理想。目前，化療仍是晚期結(jié)直腸癌的主要治療方式?？ㄅ嗨麨I加奧沙利鉑（XELOX）和亞葉酸鈣/5-氟尿嘧啶加奧沙利鉑（mFOLFOX6）為臨床常用的晚期結(jié)直腸癌化療方案，能有效延長(zhǎng)患者總體生存時(shí)間，改善臨床預(yù)后[2-3]。本研究擬比較XELOX與mFOLFOX6化療方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者血液系統(tǒng)及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年8月至2019年10月在廣州市第一人民醫(yī)院總院和南沙分院腫瘤科住院治療的70例晚期結(jié)直腸癌患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物檢查及組織病理學(xué)檢查確診為晚期結(jié)直腸癌；（2）Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（3）首次發(fā)病，且已接受結(jié)直腸癌根治手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙；（2）存在化療禁忌證及化療過(guò)程中無(wú)法耐受者；（3）患血液系統(tǒng)、精神性疾病者。根據(jù)治療方案不同分成XELOX組和mFOLFOX6組。XELOX組35例，男21例、女14例，年齡29～65（43.25±6.31）歲。其中結(jié)腸癌24例，直腸癌11例，病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌11例，黏液腺癌6例，管狀腺癌5例；病灶轉(zhuǎn)移部位：肝臟14例，肺臟11例，淋巴結(jié)10例。mFOLFOX6組 35例，男22例、女 13例，年齡 30～67（44.03±6.51）歲；其中結(jié)腸癌22例，直腸癌13例；病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌12例，黏液腺癌5例，管狀腺癌5例；病灶轉(zhuǎn)移部位：肝臟13例，肺臟12例，淋巴結(jié)10例。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核后實(shí)施。

1.2 治療方法

XELOX化療方案：第1 d，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2～6 h；第 1～14 d，卡培他濱 1 000 mg/m2，口服 2 次 /d；每 3周為一個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

mFOLFOX6化療方案：第1 d，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～6 h；亞葉酸鈣 400 mg/m2，靜脈滴注 2 h；5-氟尿嘧啶（5-FU）0.4 g/m2靜脈推注，另2.4 g/m2經(jīng)化療泵灌注持續(xù)靜脈灌注46～48 h；每2周為一個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。兩組均同時(shí)給予止吐補(bǔ)液治療。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）近期療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[4]于兩組完成4個(gè)治療周期后評(píng)估臨床療效，分別為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總病例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總病例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、血液毒性反應(yīng)、血紅蛋白下降、血小板減少等，并根據(jù)CTC AE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)分級(jí)，分為1～4級(jí)。（3）血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：分別于治療前及完成2、4個(gè)治療周期后采集患者清晨靜脈血5 mL，EDTA抗凝，3 000 r/min離心5 min，取血清層，采用電化學(xué)發(fā)光法在電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（瑞士羅氏公司，型號(hào)：Roche E170）檢測(cè)血清樣品中CEA、CA199水平，檢測(cè)試劑均為原廠生產(chǎn)，檢驗(yàn)操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±方差（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效評(píng)價(jià)

XELOX組和mFOLFOX6組客觀有效率分別為60.00%、54.29%，疾病控制率為80.00%、74.29%，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組近期臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物變化

治療前兩組患者血清CEA、CA199比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），完成全部治療周期后，兩組血清CEA、CA199均較治療前有所下降（P＜0.05），但XELOX組降低幅度更大（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（±s）

組別n CEA（mg/L）治療前 治療后t值P值CA199（mg/L）治療前 治療后t值P值XELOX組mFOLFOX6組t值 P值35 35 76.16±8.95 75.35±9.64 0.364 0.717 19.50±6.04 31.26±8.18 6.842 0.000 31.045 20.631 0.000 0.000 447.03±19.31 443.62±20.64 0.714 0.478 204.26±15.09 296.51±17.73 23.441 0.000 58.606 31.986 0.000 0.000

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間XELOX組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白下降的不良反應(yīng)明顯少于mFOLFOX6組（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

3.1 晚期結(jié)直腸癌化療方案選擇的重要性

結(jié)直腸癌為我國(guó)高發(fā)性惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[6]，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率正以年均4.2%的速度增長(zhǎng)。目前外科手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要方法，但結(jié)直腸癌起病隱匿，診斷率較低，大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，手術(shù)切除率低，且術(shù)后生存率低、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大[7]。化療成為晚期結(jié)直腸癌最重要的治療手段，以5-FU及其衍生物的化療方案有 FOLFOX、XELOX、FOLFIRI等，但不同化療方案療效及毒副作用存在較大差異[8]。為此，尋找療效佳且毒副作用小的化療方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的臨床治療具有重要意義。

3.2 mFOLFOX6化療方案有利于提高治療效果和降低毒副反應(yīng)發(fā)生率

5-氟尿嘧啶為最早用于治療晚期結(jié)直腸癌的藥物之一，其主要通過(guò)代謝形成5-氟脫氧尿苷一磷酸而抑制胸苷酸合成酶的合成，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡的目的。臨床上5-氟尿嘧啶常與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用組成FOLFOX化療方案用于消化道腫瘤的化療，有效率較高，患者耐受性相對(duì)較好[9]。而與四氫葉酸鈣組合形成的mFOLFOX6化療方案僅需滴注1 d，極大縮短了治療時(shí)間。但有報(bào)道顯示mFOLFOX6化療方案具有較高的毒副作用，尤其體現(xiàn)在血液系統(tǒng)方面，化療后患者常出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者治療依從性?？ㄅ嗨麨I為新一代靶向藥物，屬嘧啶類抗代謝藥物，為5-氟尿嘧啶的前體，通過(guò)口服的方式進(jìn)入胃腸道被吸收，經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，能有效增加抗腫瘤作用，同時(shí)還能減少其他器官損傷，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究中，XELOX組和mFOLFOX6組客觀有效率為60.00%、54.29%，疾病控制率為82.86%、74.29%，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。既往臨床研究顯示[10-11]，mFOLFOX6治療晚期結(jié)直腸癌的總有效率為47.60%～77.78%，本研究結(jié)果與其報(bào)道結(jié)果基本一致。提示XELOX和mFOLFOX6化療方案均能有效滅活腫瘤細(xì)胞，治療晚期結(jié)直腸癌均具有確切療效。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，治療期間XELOX組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白下降的不良反應(yīng)明顯少于mFOLFOX6組，提示XELOX化療方案具有較高的安全性。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[12]，消化道腫瘤組織中胸苷磷酸化酶分泌量為正常組織的4～6倍。這為卡培他濱的藥效代謝提供了良好的基礎(chǔ)，其能通過(guò)胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，具有更高的靶向性；且卡培他濱本身的毒副作用較小，能最大限度減少除腫瘤細(xì)胞外的其他損傷，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率；同時(shí)卡培他濱通過(guò)口服給藥，實(shí)質(zhì)上是模擬了5-氟尿嘧啶持續(xù)滴注，能有效降低血液系統(tǒng)的藥物濃度，從而減少對(duì)血液系統(tǒng)的毒副作用。

3.3 mFOLFOX6化療方案有助于改善血清腫瘤標(biāo)志物水平

CEA、CA199為常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌診斷中具有較高的特異性和敏感性。研究發(fā)現(xiàn)[13]，結(jié)直腸癌異常增殖狀態(tài)時(shí)CEA、CA199會(huì)出現(xiàn)異常增高。陳蕾等[14]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CEA、CA199中晚期結(jié)直腸癌無(wú)病生存期及總生存期明顯縮短，并認(rèn)為CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)有助于患者預(yù)后判斷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清CEA、CA199均較治療前有所降低（P＜0.05），但 XELOX組降低幅度更大（P＜0.05），提示 XELOX較mFOLFOX6化療方案對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用更明顯，可能具有更佳的臨床預(yù)后。筆者分析認(rèn)為這可能與卡培他濱和奧沙利鉑的共同作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，奧沙利鉑可上調(diào)腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)卡培他濱的腫瘤抑制作用；并且結(jié)腸癌細(xì)胞中胸苷磷酸化酶對(duì)奧沙利鉑具有較高的敏感性[16]。奧沙利鉑能協(xié)同和促進(jìn)卡培他濱抑制腫瘤增殖，降低血清CEA、CA199表達(dá)水平，改善患者臨床預(yù)后。

綜上所述，XELOX與mFOLFOX6化療方案治療晚期結(jié)直腸癌總有效率相近，但XELOX血液系統(tǒng)毒副作用低，且能下調(diào)血清CEA、CA199的表達(dá)，值得臨床參考。