中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸治療慢性腎臟病系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

李燕，胡順金，孫詠，汪飛

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

3 安徽省利辛縣人民醫(yī)院 安徽利辛 236700

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）的患病率日益增加，患病人群不斷擴(kuò)大，使得人們對(duì)CKD造成的嚴(yán)重后果產(chǎn)生了一定的恐慌[1]。當(dāng)CKD發(fā)展至終末期腎臟病（End stage renal disease，ESRD）時(shí)，患者將不得不依靠腎臟替代治療賴以生存，盡管血液透析、腹膜透析還是腎移植技術(shù)都有了巨大的提升，但ESRD的病死率還是居高不下，生活質(zhì)量亦普遍較低，對(duì)患者的日?；顒?dòng)也造成了相當(dāng)大的不便[2]。因此，為了減緩CKD患者病程進(jìn)入ESRD階段的速度，臨床工作者們一直在不斷地進(jìn)行著各種研究。憑據(jù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示[3]，中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸在醫(yī)治CKD方面具有顯著的功效。我們?nèi)媸占嚓P(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析客觀準(zhǔn)確評(píng)價(jià)中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸治療CKD的有效性及安全性，為臨床實(shí)踐提供可靠的客觀依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：憑據(jù)國(guó)際循證醫(yī)學(xué)擬定：所有試驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT），對(duì)RCT不作具體要求；②研究對(duì)象：所有文獻(xiàn)均參照2002年“慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南”或2012年“國(guó)際腎臟病組織腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南”擬定的CKD診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；③干預(yù)措施：治療組在給予單純西醫(yī)治療的同時(shí)增添中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸（方藥、劑量均不限）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已行血液透析或腹膜透析；②采用其他可能對(duì)療效產(chǎn)生影響的方法，如結(jié)腸透析療法、穴位貼敷、中藥足浴等；③數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不當(dāng)以及無臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；④非臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)主要包括：綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等；⑤設(shè)計(jì)類型為非隨機(jī)試驗(yàn)。

2 文獻(xiàn)檢索方法

以“慢性腎衰竭、慢性腎臟病、腎功能不全、CKD、CRF、中西醫(yī)結(jié)合、中藥內(nèi)服、中藥口服、灌腸、保留灌腸、中藥灌腸”為關(guān)鍵詞或主題詞，以檢索CNKI、CBM、CMCI等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫為主，輔以萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，以“Chronic Kidney Diseases、Renal Insufficiency”等為檢索詞全面搜索PubMed英文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)人工檢索有關(guān)腎臟疾病的相關(guān)雜志，找出所有有關(guān)口服中藥加保留灌腸兩種方法合用治療CKD的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為2010年1月到2019年12月。

3 觀察指標(biāo)

①總有效率：由公認(rèn)的新藥指導(dǎo)原則[6]制定；②腎功能：血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Urea nitrogen，BUN）、腎小球?yàn)V過率（Glomerular Filtration Rate，GRF）、內(nèi)生肌酐清除率（Creatinine clearance rate，Ccr）；③24小時(shí)尿蛋白定量（24 hour Urine Protein quantification，24hUP）；④血 紅 蛋 白（Hemoglobin，Hb）

4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.1 資料提取 由2名相關(guān)研究者獨(dú)立根據(jù)引文信息和文章內(nèi)容對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，去掉顯著不符文獻(xiàn)，明確納入文獻(xiàn)，依照文章標(biāo)題或摘要可以確信不適宜的直接除去，不能肯定的進(jìn)一步閱讀全篇逐一分析后再確定能否納入。若遇到文中信息不全面或有明顯疑問的文章可通過與作者聯(lián)系再?zèng)Q定是否納入；若遇到分歧，需討論解決，直至兩人意見統(tǒng)一方可納入。

4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)RCT的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生是否正確；②是否使用盲法；③有無失訪或退出；④是否做到分配隱藏；⑤基線資料是否具有可比性；⑥數(shù)據(jù)是否完整。

5 統(tǒng)計(jì)和分析

本研究主要通過Cochranc協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)。二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）表示，連續(xù)型數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）或均數(shù)差（Mean Difference，MD）表示，所有效應(yīng)量均用95%的可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表達(dá)。利用卡方檢驗(yàn)或I2檢驗(yàn)檢測(cè)各試驗(yàn)結(jié)果間的異質(zhì)性，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果未出現(xiàn)明顯異質(zhì)性，即P＞0.1時(shí)，可以作出各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果間具備同質(zhì)性或異質(zhì)性較小的判斷，使用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若存在明顯異質(zhì)性，則盡可能將可能影響異質(zhì)性的因素進(jìn)行分析，排查其來源，若分析結(jié)果顯示異質(zhì)性仍過大，則只作描述性分析。發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖表示。

結(jié) 果

1 篩選流程及結(jié)果

中文文獻(xiàn)310篇，未收集到英文文獻(xiàn)，去除相同研究在其他數(shù)據(jù)庫出現(xiàn)的所有的研究，留下164篇。經(jīng)過閱覽題目及內(nèi)容摘要，初步去掉與本次研究中不切合的文獻(xiàn)，留下63篇，再仔細(xì)審閱全篇，排除非RCT、納入對(duì)象不符合、干預(yù)措施不吻合、自身對(duì)照、數(shù)據(jù)不完整、回顧性研究的文獻(xiàn)41篇后，最終納入22篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2 納入文獻(xiàn)特征

所納入的在2010-2019年公開發(fā)表共涉及1606人次的22篇文獻(xiàn)，平均樣本數(shù)目為36.5人次，療程為2周至6個(gè)月，無脫落病例報(bào)道，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，各試驗(yàn)均存在選擇偏倚和實(shí)施偏倚的高度可能性，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有一定的影響。所有文獻(xiàn)中隨機(jī)方法均提及“隨機(jī)”字樣，其中7項(xiàng)試驗(yàn)為隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)試驗(yàn)為隨機(jī)奇偶數(shù)法，1項(xiàng)試驗(yàn)為拋硬幣法，1項(xiàng)試驗(yàn)為隨機(jī)均衡法，但均未用到分配方案隱藏，沒有一篇文獻(xiàn)在文中提及是否使用了盲法，無論是單盲還是雙盲。僅有2項(xiàng)研究報(bào)告了患者因病程進(jìn)展至腎透析而退出試驗(yàn)，余均未提及。各文獻(xiàn)試驗(yàn)前兩組患者基線情況無明顯差異，組間均衡性較好，具有可比性，一般資料齊全，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

4 Meta分析結(jié)果

4.1 總有效率 由21篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.19，I2=21%）可知，應(yīng)該采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算RR=1.33，P＜0.00001，95%CI=[1.26，1.41]，因而在總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖2。

4.2 血肌酐 由20篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P＜0.00001，I2=96%）可知，各文獻(xiàn)之間差異較大，見圖3；使用逐一排查法排除7項(xiàng)研究[11，15-17，22，23，26]后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.18，I2=27%，故采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=-56.53，P＜0.00001，95%CI=[-66.06，-46.99]，因而在血肌酐方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖4。

4.3 尿素氮 由17篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P＜0.00001，I2=82%）可知，各文獻(xiàn)之間差異較大，見圖5；使用逐一排查法排除3篇文獻(xiàn)[11，23，26]后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.40，I2=4%，故采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=-4.34，P＜0.00001，95%CI=[-4.81，-3.88]，因而在尿素氮方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖6。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 總有效率森林圖

4.4 內(nèi)生肌酐清除率 由4篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P＜0.00001，I2=86%）可知，各文獻(xiàn)之間差異較大，見圖7；使用逐一排查法排除1篇文獻(xiàn)[20]后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.13，I2=51%，故采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=4.49，P＜0.00001，95%CI=[3.01，5.97]，因而在內(nèi)生肌酐清除率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖8。

4.5 腎小球?yàn)V過率 由5篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（PP=0.21，I2=32%）可知，應(yīng)該采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=1.44，P＜0.00001，95%CI=[0.89，1.99]，因而在腎小球?yàn)V過率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖9。

圖3 Scr森林圖

圖4 Scr森林圖（排除后）

圖5 BUN森林圖

4.6 24小時(shí)尿蛋白定量 由5篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.35，I2=10%）可知，應(yīng)該采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=-0.53，P＜0.00001，95%CI=[-0.67，-0.39]，因而在24小時(shí)尿蛋白定量方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖10。

4.7 血紅蛋白 由4篇文獻(xiàn)得出的檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.37，I2=4%）可知，應(yīng)該采納固定效應(yīng)模式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算MD=6.59，P＜0.00001，95%CI=[5.01，8.17]，因而在血紅蛋白方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見圖11。

圖6 BUN森林圖（排除后）

圖7 Ccr森林圖

圖8 Ccr森林圖（排除后）

圖9 GFR森林圖

5 不良反應(yīng)

在本次研究所納入的22篇文獻(xiàn)中，僅發(fā)現(xiàn)3篇文獻(xiàn)[19，20，25]提到患者在試驗(yàn)中無任何不適癥狀；還有3篇文獻(xiàn)[8，14，17]在文章中討論了不良反應(yīng)的詳細(xì)情況及可能出現(xiàn)的原因；其余文獻(xiàn)都沒有提及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，也沒有關(guān)于安全性評(píng)價(jià)方面的內(nèi)容。在6篇文獻(xiàn)中，僅有5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，對(duì)照組與治療組治療前均進(jìn)行了安全性指標(biāo)檢測(cè)，治療后兩組患者安全指標(biāo)檢測(cè)無明顯變化。因此對(duì)中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸治療CKD的安全性不能作出全面的評(píng)價(jià)，故未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步分析。

6 發(fā)表偏倚分析

使用RevMan5.3進(jìn)行分析。根據(jù)以往漏斗圖分析顯示樣本量越大其準(zhǔn)確性越高，離散度越小，通常處于漏斗圖的頂部。針對(duì)本次納入研究所制作的漏斗圖，其結(jié)果顯示漏斗圖形狀較規(guī)則，無突出漏斗圖的文獻(xiàn)，且大多研究分布集中，均在漏斗圖上部，說明研究樣本量大，但分布略顯不對(duì)稱，表明有潛在發(fā)表偏倚，見圖12。

圖10 24hUP森林圖

圖11 Hb森林圖

圖12 總有效率漏斗圖

7 亞組分析

根據(jù)療程分為3個(gè)亞組對(duì)臨床總有效率進(jìn)行分析，得出以下結(jié)果：療程≤2個(gè)月：P=0.13，I2=33%，RR=1.36，95%CI=[1.26，1.47]；療 程3個(gè) 月：P=0.20，I2=29%，RR=1.31，95%CI=[1.18，1.45]；療 程6個(gè) 月：P=0.79，I2=0%，RR=1.26，95%CI=[1.04，1.52]，各組間差異不大，且與圖2分析結(jié)果RR=1.33，95%CI=[1.26，1.41]進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)未有顯著變化，則表示敏感性低，得出的論斷可認(rèn)為是穩(wěn)妥的，見圖13。

討 論

我國(guó)CKD發(fā)病情況的調(diào)查研究[29]和國(guó)外數(shù)據(jù)[30]顯示，在患者人數(shù)呈逐年增多的趨勢(shì)下，有大量患者處于CKD早期，此期的患者有59.5%～74.2%無典型癥狀，而在CKD早期進(jìn)行干預(yù)治療可減少進(jìn)入ESRD的人群。近年來，對(duì)CKD的早期篩查越來越完備，越來越多的患者早期即被診斷，從而未失去藥物干預(yù)治療的最佳時(shí)機(jī)，延緩進(jìn)入ESRD。然而目前西醫(yī)對(duì)非透析CKD的治療尚無良好的對(duì)策，仍有許多患者病情快速進(jìn)展，出現(xiàn)高血壓、腦卒中、貧血、消化道出血等多系統(tǒng)并發(fā)癥，而中醫(yī)藥在治療CKD方面有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其基本病機(jī)為脾腎虛衰，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)則可見水氣、濕濁、濕熱、血瘀、肝風(fēng)之證，但臨證表現(xiàn)復(fù)雜，多見虛證實(shí)證互相交錯(cuò)的情況，以脾腎虧虛并濕濁最常見，病久則夾瘀，故治療上既要補(bǔ)虛，又要泄?jié)峄觥?/p>

圖13 總有效率亞組分析結(jié)果

中藥內(nèi)服可調(diào)理人體各項(xiàng)生理狀態(tài)；行氣活血，可改善腎臟血液循環(huán)，加速有害物質(zhì)從體內(nèi)排出，進(jìn)一步降低對(duì)腎臟的損害。本次研究所納入的文獻(xiàn)中組方均以健脾益腎為主，兼見利濕泄?jié)?、清熱解毒、活血化瘀等，可明顯改善腎功能。另外，大腸作為六腑之一，與臟腑之間彼此互相關(guān)聯(lián)，其中肺與大腸關(guān)系最為密切，中藥湯液進(jìn)入大腸后，利用經(jīng)脈絡(luò)屬關(guān)系而上輸于肺，通過肺將藥液中有效成分布散于全身。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)大腸黏膜為生物半透膜，能有選擇地吸收和分泌，與腹膜類似[31]。灌腸液在大腸中保留，根據(jù)擴(kuò)散及滲透原理，讓BUN等人體有害成分通過腸道排泄，以此達(dá)到調(diào)節(jié)腎功能的作用[32]。因此保留灌腸與中藥湯劑口服內(nèi)外合用，更能有效增加藥物的治療作用[33]。

本次研究結(jié)果顯示：中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸治療CKD患者的總有效率高于單純西醫(yī)治療，不僅在改善腎功能，延緩腎衰竭方面療效更加突出，而且對(duì)升高HB濃度、降低尿中蛋白亦有很大的優(yōu)勢(shì)。

但是此系統(tǒng)評(píng)價(jià)還存在一定局限性，中藥湯劑組方復(fù)雜，藥物不同，藥味、藥量皆可隨證加減，變化無窮，因此化學(xué)成分亦復(fù)雜多變，同時(shí)地域、氣候、炮制方法以及煎煮時(shí)間等不同都能影響中藥的有效成分及濃度，這是中藥類臨床試驗(yàn)研究所共有的缺點(diǎn)。所納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)偏低，未對(duì)是否盲法、分配隱藏、退出失訪等作具體說明，從而對(duì)結(jié)果的可信性產(chǎn)生不良影響。因此建議今后的臨床研究應(yīng)采用大規(guī)模且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)而又科學(xué)的RCT試驗(yàn)，以進(jìn)一步提高研究成果的質(zhì)量，為Mate提供更準(zhǔn)確的客觀評(píng)判資料。