中西醫(yī)對2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)與治療進(jìn)展*

潘莉，劉維忠

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 甘肅蘭州 730000

糖尿病是由胰島素抵抗和分泌不足而引起的葡萄糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝疾病，其并發(fā)癥較多，且涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，如神經(jīng)、泌尿系統(tǒng)、心腦血管等多個(gè)系統(tǒng)[1]。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）首次發(fā)布的全球糖尿病報(bào)告[2]，全球人口的8.5%，有約4億的糖尿病患者，并且大部分是在發(fā)展中國家。由此，WHO預(yù)測糖尿病至2030年將成為第七大致死病因。我國學(xué)者2010年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，約占我國總?cè)丝?.7%的糖尿病患者[3]，然而，2013年我國的另一項(xiàng)發(fā)表在JAMA的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國糖尿病前期患病人群高達(dá)50.1%，而糖尿病患病率為11.6%，其中2型糖尿病占90%以上，隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活水平的提升，我國糖尿病患病率呈爆發(fā)式增長，患病總?cè)藬?shù)居世界首位[4]。本文綜述了近些年國內(nèi)外中西醫(yī)對于糖尿病及其并發(fā)癥認(rèn)識(shí)和治療的相關(guān)進(jìn)展，再結(jié)合新進(jìn)展探討關(guān)于糖尿病及其并發(fā)癥的治療新措施，以期更好為臨床醫(yī)師在實(shí)施臨床治療時(shí)提供參考和指導(dǎo)價(jià)值。

中醫(yī)對2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療

祖國醫(yī)學(xué)未見“2型糖尿病”病名，根據(jù)其特征當(dāng)屬祖國醫(yī)學(xué)之“消渴”?！端貑枴て娌≌摗肥鞘状斡涊d消渴之名的典籍，而《黃帝內(nèi)經(jīng)》根據(jù)病因病機(jī)及癥狀的不同，又記載有“消癉”“消中”“膈消”等病名[5]。而消渴的并發(fā)癥可歸屬于“心悸”“痹癥”“水腫”等范疇。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，消渴發(fā)病因素涉及先天不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等，陰虛為本，燥熱為標(biāo)是其主要病機(jī)?！鹅`樞·五變》有諸多論言：“五藏皆柔弱者，善病消癉”，“其心剛，剛則多怒，怒則氣逆……熱則消肌膚，故為消癉?！保坝嗦劙偌仓计鹨?，必生于風(fēng)雨寒暑，循毫毛而入腠理……或?yàn)橄D。”指出先天不足則五臟六腑功能失司，氣血津液生化輸布失常，繼而正氣虛，易生邪氣，此為2型糖尿病誘發(fā)條件。若外邪入里，耗傷人體之陰，則陰虛易化熱化燥，發(fā)為消渴。而情志失調(diào)，肝郁氣結(jié)，郁則化火，繼而耗傷肺、脾、腎，發(fā)為消渴?！端貑枴ねㄔu虛實(shí)論》中論到：“凡治消癉……甘肥貴人，則高粱之疾也?！标U明了飲食對發(fā)病的影響，過食肥甘厚味之人，多為消渴。巢元方在《備急千金要方》論消渴：“凡人生放恣者眾，盛壯之時(shí)，不自慎惜，快情縱欲……此皆由房事不節(jié)所致也?！敝赋銮嗄耆丝v欲過度，房事不節(jié)，則耗傷腎精，發(fā)為消渴。此外，《太平圣惠方》指出“熱毒”亦導(dǎo)致消渴。

在我國悠久的醫(yī)藥歷史中，中醫(yī)藥在治療2型糖尿病等慢性病方面有其獨(dú)特優(yōu)勢，對比西藥，溫和、安全、持久是中醫(yī)藥治療2型糖尿病的優(yōu)點(diǎn)，正因如此，近年來中醫(yī)藥治療2型糖尿病的研究受到廣泛關(guān)注[6]。

Deng等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)具有降血糖、抑制胃酸、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)等作用，此外，Ning Z等[8]的研究闡述了玄參對2型糖尿病大鼠亦具有降血糖作用。對此，田會(huì)東等[9]對“蒼術(shù)-玄參”藥對治療2型糖尿病的復(fù)雜機(jī)制首次利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行探測并預(yù)測了藥對主要的活性成分、靶點(diǎn)及信號(hào)通路，這也體現(xiàn)了中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)。羅新新等[10]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以激活組織腺苷酸活化AMPK，繼而增加了胰島素的敏感性。黃連素又名小檗堿，LAN等[11]的研究表明了黃連素顯著的抗糖尿病的作用，對此Hambright等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素還具有抗腫瘤作用。此外，黃連素的代謝產(chǎn)物去亞甲基小檗堿還具有保肝、抗纖維化的作用[13]。

此外，針灸對2型糖尿病也有顯著的效果。王文遠(yuǎn)等[14]利用平衡針法針刺降糖穴后，患者臨床癥狀及指標(biāo)均有所改善。薛寧等[15]研究表明，對肝、脾、腎、脾、胃脘下俞及足三里穴位埋線，能有效改善糖尿病前期患者的糖脂指標(biāo)，達(dá)到降低發(fā)病率的目的。對此，汪一丹等[16]針刺肝俞、脾俞、腎俞、太溪、太沖、太白等穴，配合叩刺肝俞、脾俞、腎俞、膈俞和胰俞，結(jié)果表明此法亦能降低糖脂水平以及增強(qiáng)胰島素的敏感性。

西醫(yī)對2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療

對2型糖尿病的認(rèn)識(shí)，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與西方醫(yī)學(xué)有其相通之處，又各有其特點(diǎn)。中醫(yī)指出先天不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)，而西醫(yī)認(rèn)為遺傳因素、生活方式、負(fù)面情緒、體力活動(dòng)不足等與2型糖尿病相關(guān)。2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗和胰島素分泌不足引起的，這是其主要的發(fā)病機(jī)制。Hein M等[17]的研究發(fā)現(xiàn)大部分的2型糖尿病患者有恐懼、焦慮、敵對、抑郁等負(fù)面情緒出現(xiàn)，其中抑郁癥患者中的患病率高達(dá)21.2%。另外，長期睡眠不足，生理時(shí)鐘紊亂會(huì)導(dǎo)致胰島素的敏感性下降，這也會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病率[18]。此外，一項(xiàng)經(jīng)過7.9年隨訪并納入6348例受試者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)對比低活動(dòng)人群，經(jīng)常活動(dòng)人群2性糖尿病的發(fā)病率低[19]。

對于2型糖尿病的治療，在適度運(yùn)動(dòng)、飲食控制等基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降糖作用機(jī)制不同的兩種或者兩種以上的降糖藥物[20]。目前，對于治療2型糖尿病的藥物臨床上根據(jù)給藥方式分為口服降糖藥物和胰島素類。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)在2013年發(fā)布的醫(yī)藥指南，《中國T2DM治療指南》[21]，指出將二甲雙胍不作為一線用藥，而作為首選用藥。而對于磺脲類降糖藥物，2013年版《中國T2DM防治指南》和2014年IDF公布的《全球2型糖尿病治療指南》均指出，對于不適合二甲雙胍治療的2型糖尿病患者將其作為一線備選以及二線首選藥物[22]。對此，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在2016年發(fā)布的指南中指出，將磺脲類降糖藥物作為2型糖尿病一線藥物，但在使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎[23]。而美國糖尿病學(xué)會(huì)在2016年發(fā)布的指南中推薦磺脲類降糖藥物作為二甲雙胍治療后的二線用藥[24]。另外，以阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇為代表的α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥物能減緩葡萄糖在腸道中的吸收以降低血糖，尤其是餐后血糖。此外，由于對比磺脲類藥物，格列奈類降糖藥物降糖效果有所不如，在臨床上控制2型糖尿病患者血糖時(shí)格列奈類常于其他降糖藥聯(lián)用[25]。目前，胰島素能滿足不同類型的糖尿病患者，一直是控制血糖的重要手段，但因其需多次注射的給藥方式而致患者依從性不高，由此更方便的口服胰島素劑型一直是國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，部分口服胰島素進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但仍未投放于臨床[26]。

中西醫(yī)對糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療

對于2型糖尿病肝病，中醫(yī)認(rèn)為飲食不節(jié)或情志失調(diào)，致使肝失疏泄。肝郁脾虛，痰瘀內(nèi)停為其病機(jī)。而西醫(yī)方面有研究發(fā)現(xiàn)[27]，該病與炎性與氧化應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)，繼而造成機(jī)體組織和器官的損害。對于糖尿病肝損傷患者，季天嬌等[28]大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪甲苷能調(diào)控PEPCK和G6Pase，達(dá)到類似胰島素抑制糖異生的作用，保護(hù)大鼠肝臟的作用。另外，吳堃等[29]發(fā)現(xiàn)苯扎貝特給藥時(shí)，能減輕小鼠肝臟損害并且能夠上調(diào)mRNA和蛋白的表達(dá)，從而降低血糖指標(biāo)和血脂水平。

對于糖尿病腎病，中醫(yī)認(rèn)為與先天不足、情志飲食失制等有關(guān)，在前期為陰虛燥熱，病久傷陰耗氣，陰損及陽，藺亞東[30]等基于數(shù)據(jù)挖掘明確了補(bǔ)氣滋陰、活血化瘀中藥，以丹參、黃芪、山藥等為主要藥物治療糖尿病腎病的特點(diǎn)，此外，亦表明了中醫(yī)“未病先防，已病防傳”思想，注重糖尿病腎病的早期治療及預(yù)防。而西醫(yī)對于該病，其機(jī)制仍不完全明確，其一線藥物以影響腎小球的灌注壓為主，如氯沙坦、貝那普利等[31]。魏燕等[32]研究發(fā)現(xiàn)，利用利拉魯肽聯(lián)合替米沙坦通過降低患者血壓，繼而影響腎小球灌注壓，減少患者腎損傷，改善腎功能。

糖尿病胃輕癱，亦稱糖尿病性功能性消化不良，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)為脾虛，致運(yùn)化無力，升降失常，則痰飲滯留而導(dǎo)致的痰瘀氣滯。對此，周海等[33]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，加味桃核承氣湯本身具有的破血逐瘀，攻下燥結(jié)，可能通過激活信號(hào)通路（AC/cAMP/PKA）以及調(diào)節(jié)鈣離子/鉀離子通道開放，繼而收縮胃平滑肌，達(dá)到防治糖尿病胃輕癱的作用，同時(shí)還能調(diào)節(jié)胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜。而西醫(yī)方面的治療方式主要以對癥治療為主，即在控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)和促胃腸動(dòng)力藥，但臨床療效欠佳[34]。對此，鄒瑞政[35]等研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射紅霉素對于患者胃腸菌群微環(huán)境明顯改善。此外，對于2型糖尿病患者，手術(shù)亦是一種治療備用方案，但損傷大、并發(fā)癥多，臨床上未常規(guī)應(yīng)用[36]。

對于糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)認(rèn)為是痰瘀交織，經(jīng)絡(luò)鼓動(dòng)或充盈不足而致瘀滯，而治以活血養(yǎng)血，化瘀血瘀為主。對此，陳紅梅[37]等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸四逆湯煎湯溫陽養(yǎng)血、散寒通絡(luò)能明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者受損神經(jīng)功能，且安全、無毒副作用。而西醫(yī)認(rèn)為發(fā)病機(jī)制中的重要因素是由于糖尿病引起的微血管病，致使外周血流低灌注，凝血功能異常，引起神經(jīng)病變[38]。繼而應(yīng)用中醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，木丹顆粒能改善患者刺痛和灼熱的主觀感受，提高感覺閾值。

在中醫(yī)中，糖尿病視網(wǎng)膜病屬“消渴目病”范疇，主要由于糖尿病患者過食肥甘厚味，痰濁內(nèi)郁而化熱，且阻礙津液輸布。因此，其關(guān)鍵在于健脾益氣，利濕化痰，活血祛瘀。對此，陳恩等[39]的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血法能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力水平及眼底情況，對糖脂代謝亦具有一定的調(diào)節(jié)作用，此外，凌麗琴[40]等對比對照組口服羥苯磺酸鈣分散片，治療組益氣補(bǔ)腎活血方對視力水平、眼底病變等相關(guān)指標(biāo)的改善亦效果顯著。另外，馬瑞雪[41]研究表明石斛明目丸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療除能改善患者視力水平以及眼底情況外，對患有干眼癥的患者還有神經(jīng)纖維修復(fù)作用。

總結(jié)與展望

近年來，我國糖年病患者人數(shù)不斷攀升，其中大部分為2型糖尿病，一直以來是受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入，中西醫(yī)對于2型糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深，如何有效控制血糖，科學(xué)有效地治療2型糖尿病，減少2型糖尿病其并發(fā)癥的致殘率和死亡率，中西醫(yī)各自發(fā)揮著其優(yōu)勢，并取得了不小的成果。中醫(yī)采用單味中藥、中藥湯劑、針灸治療等具有中醫(yī)特色的療法發(fā)揮著中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢，對于臨床醫(yī)師在臨床上辨證施治、處方用藥給予重要的參考作用。但2型糖尿病病因病機(jī)復(fù)雜，且中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、多療效的綜合作用的特點(diǎn)，這是中醫(yī)藥的特點(diǎn)，同時(shí)也為研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)。若將中藥成分治療2型糖尿病相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行歸納，明確中藥適應(yīng)的糖尿病類型，這將對臨床用藥及科學(xué)研究帶來重要的指導(dǎo)價(jià)值。西醫(yī)方面對2型糖尿病的研究涉及胰島素分泌、葡萄糖吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)等各個(gè)步驟，多年來對2型糖尿病的治療已形成相應(yīng)體系，但糖尿病并發(fā)癥眾多，單純的西藥治療無法同時(shí)兼顧，且副作用較大。此外，隨著研究不斷深入，若能在口服胰島素制劑方面取得突破，這將是未來的一大前景。