TACE聯(lián)合體外熱療治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

殷果，馮慧蓮，葉維寶

（陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科，廣東 陽(yáng)江 529500）

0 引言

肝癌是我國(guó)臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類，患者在發(fā)病的早期階段通常無(wú)特殊的癥狀表現(xiàn)，當(dāng)患者癥狀表現(xiàn)明顯時(shí)，癌癥往往已進(jìn)入中晚期階段，此時(shí)的患者已無(wú)法采用手術(shù)治療的方式[1]。臨床為了控制中晚期肝癌患者的病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存期通常會(huì)采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）進(jìn)行治療，其治療效果已得到臨床的廣泛認(rèn)可，但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純采用TACE治療無(wú)法有效阻斷門靜脈的血供和側(cè)支循環(huán)的建立，因此對(duì)于病灶較大的患者而言，治療效果不甚理想，腫瘤發(fā)生殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，不利于維持患者遠(yuǎn)期治療效果[2]?；诖它c(diǎn)，本研究在TACE治療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用體外熱療，觀察兩者聯(lián)合治療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)本院收治的原發(fā)性肝癌患者展開研究，選取62例中晚期癌癥患者為研究對(duì)象，病例收集時(shí)間在2017年9月-2018年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2017版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[3]中關(guān)于中晚期原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)組織病理檢查證實(shí)；②無(wú)法采用手術(shù)治療的患者；③患者卡式功能評(píng)分在70分以上；④患者的肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；⑤治療措施的實(shí)施均在患者及其家屬知情的前提下進(jìn)行，已簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者為繼發(fā)性肝癌；②患者合并大腦、心臟和腎臟病變；③患者存在嚴(yán)重黃疸、腹水和惡液質(zhì)；④患者存在介入治療禁忌證，無(wú)法實(shí)施TACE治療；⑤患者存在明顯感染和出血征象；⑥患者臨床資料不完整。按照均等單盲法將參與本研究的患者分為兩組，其中對(duì)照組患者31例，組內(nèi)男17例、女14例，年齡29～71歲、平均（54.28±5.31）歲，病灶直徑5～13cm、平均（7.25±2.03）cm。試驗(yàn)組患者31例，組內(nèi)男19例、女12例，年齡27～69歲、平均（54.16±5.27）歲，病灶直徑5～12cm、平均（7.16±1.99）cm。2組資料經(jīng)對(duì)比提示P>0.05，可分組比較。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

2組患者均給予TACE治療：采用Seldinger方式對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺插管，將導(dǎo)管治愈患者的腸系膜上動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈上進(jìn)行造影，明確患者病灶的位置、大小、血供等情況。隨后將導(dǎo)管超選至為腫瘤提供血供的動(dòng)脈，置入2.8F微導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H31 020593；規(guī)格：10mL：0.25g）1.0g、奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：深圳海王藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20 031048；規(guī)格：20mL：40mg）150mg和亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20 010615；規(guī)格：10mL：0.1g）0.3g，同時(shí)根據(jù)病灶大小和血供情況緩慢注入碘化油注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H31 021603；規(guī)格：10mL）7～25mL，必要時(shí)還可加入明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。結(jié)束后再以進(jìn)行造影檢查評(píng)估栓塞效果，間隔4周后根據(jù)病灶強(qiáng)化情況以及碘化油沉積和是否出現(xiàn)新病灶等情況決定是否進(jìn)行二次TACE治療，通常情況下病灶直徑>5cm的患者需進(jìn)行2～3次的治療。

試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上進(jìn)行體外高頻熱療：設(shè)備選用中國(guó)和佳體外高頻熱療機(jī)（國(guó)械注準(zhǔn)：20163 251645；產(chǎn)品型號(hào)：HG-2000Ⅲ），頻率設(shè)定為13.56MHz，采用電容式無(wú)創(chuàng)加熱模式，治療功率設(shè)定為500～800W，極板直徑調(diào)整至25～30cm，每周2次，溫度升至42～42.9℃，每周2次，每次加熱1小時(shí)，維持體表溫度在40～41℃。2組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于患者治療前和治療2個(gè)月后抽取其空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血液5mL，以每分鐘3500轉(zhuǎn)的速度進(jìn)行離心，分離出血清后測(cè)定患者肝功能指標(biāo)的水平，具體包括甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血清總膽紅素（TBIL），對(duì)比2組治療前后的水平差異。參考世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的治療效果，具體分為完全控制（病灶完全消失1個(gè)月以上）、部分控制（最大病灶直徑縮小50%以上，其他病灶無(wú)增大現(xiàn)象，且該現(xiàn)象持續(xù)1個(gè)月以上）、病情穩(wěn)定（病灶最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小25%～50%，該現(xiàn)象持續(xù)1個(gè)月以上）和病情進(jìn)展（兩直徑乘積增長(zhǎng)25%以上），以完全控制加部分控制表示治療有效，對(duì)比2組間的差異[4]。記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚灼傷和骨髓抑制等，對(duì)比2組發(fā)生率的差異，同時(shí)對(duì)患者開展為期兩年的隨訪，比較2組患者治療1年后和2年后累計(jì)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x）表示，t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比2組肝功能

2組治療前肝功能指標(biāo)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2組對(duì)比差異顯著（P<0.05）見表1。

表1 對(duì)比2組肝功能[]

表1 對(duì)比2組肝功能[]

2.2 對(duì)比2組療效差異

2組治療有效率對(duì)比差異顯著（P<0.05）。見表2。

表2 對(duì)比2組療效差異[n(%)]

2.3 對(duì)比2組不良反應(yīng)

2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 對(duì)比2組不良反應(yīng)[n(%)]

2.4 對(duì)比2組1年和2年后的累計(jì)生存率

2組治療1年后生存率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2年后，2組生存率對(duì)比差異顯著（P<0.05）。見表4。

表4 對(duì)比2組1年和2年后的累計(jì)生存率[n(%)]

3 討論

肝癌的發(fā)生與人們不良的飲食和生活習(xí)慣密切相關(guān)，近年來(lái)在多種因素的影響下，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率逐漸上升，多數(shù)患者因缺乏對(duì)疾病的認(rèn)知，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已達(dá)到中晚期，此時(shí)手術(shù)治療的臨床意義并不大，通常是以控制患者病情發(fā)展，延長(zhǎng)其生存周期為主要目標(biāo)。

目前，對(duì)于中晚期無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者而言，TACE是臨床首選的治療方式，通過(guò)在腫瘤動(dòng)脈注入大量化療藥物，可以造成肝癌病灶發(fā)生大面積的壞死，減緩病情的惡化，從而發(fā)揮顯著的治療效果[5]。然而經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]，TACE治療對(duì)于最大病灶直徑在3cm以下的患者療效顯著，幾乎可以與手術(shù)治療效果相媲美，但對(duì)于最大直徑在5cm以上的患者卻難以發(fā)揮理想的治療效果，因此還需與其他方式聯(lián)合治療。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療有效率93.55%明顯高于對(duì)照組70.97%（P<0.05），由此可見，TACE聯(lián)合體外熱療可以顯著提高患者的治療效果。究其原因可以發(fā)現(xiàn)，TACE的治療原理是通過(guò)在肝動(dòng)脈注射碘化油和明膠海綿，有效阻斷血流動(dòng)脈的血供，而將碘化油填充至腫瘤門靜脈的分支內(nèi)部，還有助于阻斷腫瘤組織的血供，在此基礎(chǔ)上配合注射大量化療藥物，可以有效殺死病灶內(nèi)的癌細(xì)胞，抑制病情的惡化[7]。而體外熱療的方式則有助于進(jìn)一步提高化療藥物的治療效果。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[8]，腫瘤細(xì)胞對(duì)高熱存在較高的敏感性，當(dāng)腫瘤組織的溫度達(dá)到42℃以上時(shí)則很快會(huì)被滅活。在本研究中對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者聯(lián)合采用熱外高頻熱療的方式不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡。還可以增加細(xì)胞膜的通透性，造成細(xì)胞膜破裂和胞質(zhì)外溢細(xì)胞的死亡。除此以外，高熱治療的實(shí)施還有助于促使細(xì)胞骨架散亂，造成細(xì)胞功能受損，對(duì)癌細(xì)胞而言可以直接誘導(dǎo)其死亡。另外，正常組織因血管規(guī)則，在實(shí)施熱療時(shí)散熱充分，溫度升高并不明顯，而腫瘤組織因血管分布雜亂無(wú)章，導(dǎo)致散熱效果欠佳，組織溫度升高明顯，故而腫瘤組織細(xì)胞相較于正常組織細(xì)胞而言更容易壞死；并且對(duì)于患者機(jī)體而言，熱療還有助于增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，提高機(jī)體的抗腫瘤能力[9]。本研究結(jié)果證實(shí)，試驗(yàn)組治療后肝功能指標(biāo)的恢復(fù)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組在治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），由此可見，熱療的實(shí)施不會(huì)增加化療藥物的毒性反應(yīng)，可以保障患者治療的安全性。究其原因可以發(fā)現(xiàn)，本研究選用的奧沙利鉑等藥物屬于第三代的新藥，該類藥物在加熱的條件下會(huì)直接提高藥物的治療效果。并且相關(guān)研究表明，加熱治療可以促使腫瘤組織的局部血流增多，瘤體內(nèi)的藥物濃度也隨之增加，同時(shí)高溫的環(huán)境下還可以改變藥物在人體內(nèi)的代謝，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，從而增加腫瘤中乏氧細(xì)胞的熱敏感性，減少腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌及合成，進(jìn)而破壞腫瘤血管的再生，維持患者的遠(yuǎn)期治療效果[10]。本研究結(jié)果證實(shí)，試驗(yàn)組治療2年后累計(jì)生存率93.55%高于對(duì)照組70.97%（P<0.05），聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)顯著。

綜上所述，采用TACE和體外熱療聯(lián)合治療中晚期原發(fā)性肝癌患者不僅有助于改善患者的肝功能，提高臨床治療效果，還可以在保障患者治療安全性的同時(shí)，維持遠(yuǎn)期治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。