維持性腹膜透析患者并發(fā)真菌性腹膜炎的易感因素和結(jié)局分析

李藝 郭佳 王竟爽 印蘇培 趙景宏 黃云劍

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400037)

近年來，隨著腹膜透析相關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展，腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者生存率和生活質(zhì)量提高，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率明顯下降，但腹膜炎仍然是PD嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致PD失敗和患者死亡的主要原因[1]。其中真菌性腹膜炎(fungal peritonitis, FP)發(fā)病率比較低，約占腹膜炎的1%～12%[2-3]，但危害性極大，技術(shù)失敗率和死亡率明顯高于非真菌性腹膜炎(no fungal peritonitis)，是患者退出腹膜透析的主要原因。因此，分析FP發(fā)病的高危因素、治療策略和結(jié)局具有重要的臨床指導(dǎo)意義。本研究回顧性分析我院2009年1月至2019年10月診斷的18例次FP患者，對其臨床特點、治療方法和結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討FP的易感因素，治療策略和轉(zhuǎn)歸，為FP的綜合診療提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院腹膜透析中心近10年來(2010年1月至2019年10月)收治的389例次腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者。根據(jù)2010年國際腹膜透析協(xié)會(International Society for Peritoneal Dialysis, ISPD)指南[4]，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腹透液渾濁和/或腹痛和/或發(fā)熱；②透出液中白細(xì)胞≥100×106/L，多核細(xì)胞>50%。③透出液培養(yǎng)陽性。3條診斷標(biāo)準(zhǔn)中符合2條或以上可診斷為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。PD相關(guān)性FP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，透析液培養(yǎng)至少1次真菌陽性。腹膜炎治愈標(biāo)準(zhǔn)：患者發(fā)熱和/或腹痛等臨床癥狀消失，腹透液(留腹≥4 h)仍清亮，白細(xì)胞<100×106/L，多核細(xì)胞<50%。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ISPD指南腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腹膜透析患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨時血液透析≥3個月。根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，389例次腹膜炎患者中，共有18例次患者滿足FP診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇另外113例原發(fā)病、經(jīng)濟(jì)條件、受教育水平、就診時間、腹痛腹瀉或腹透液渾濁等腹膜炎癥狀等研究資料與FP組匹配的非FP患者作為對照組。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集所有入選病例的臨床資料，包括年齡、性別、原發(fā)病、BMI、血壓、腹膜透析時間、發(fā)生腹膜炎前1個月內(nèi)是否使用抗生素、治療方案和結(jié)局等。實驗室指標(biāo)包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血清白蛋白、鈉、鉀、甲狀旁腺激素、C反應(yīng)蛋白、腹透液白細(xì)胞和多核細(xì)胞比例等以及腹透液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 真菌性腹膜炎的臨床特征

2010年1月至2019年10月我院腹膜透析中心共發(fā)生389例次腹膜透析相關(guān)性腹膜炎，其中FP 18例次(4.62%)。18例次FP的原發(fā)病主要包括：慢性腎炎綜合征11例，高血壓腎病3例，糖尿病腎病1例，多囊腎2例，1例發(fā)病原因不詳。18例FP的臨床癥狀：均出現(xiàn)腹透液渾濁，其中5例有發(fā)熱，12例患者有胃腸道癥狀，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉等，2例患者出現(xiàn)低血壓。18例FP中，無1例合并隧道或外出口感染，5例患者出現(xiàn)其他部位感染而靜脈給予廣譜抗生素治療，主要包括3例肺部感染，1例急性膽囊炎，1例急性胃腸炎。6例FP是在院內(nèi)治療BP過程中，再次培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)FP。14例FP在確診后立即拔除腹膜透析管改為血液透析治療，根據(jù)藥敏結(jié)果，12例患者用氟康唑200 mg/d，持續(xù)治療2～4周。2例患者因氟康唑耐藥，換用米卡芬凈治療，治療4周。見表1。

表1 18例FP的一般資料Tab.1 Detailed information on 18 fungal peritonitis cases

2.2 真菌性腹膜炎的病原菌

白念珠菌6例(33.3%)，近光滑念珠菌5例(27.8%)，無名念珠菌3例(16.7%)，光滑念珠菌2例(11.1%)，熱帶念珠菌1例(5.6%)，克柔念珠菌1例(5.6%)。僅有2例對氟康唑耐藥，其余12例均對兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈敏感。

2.3 真菌性腹膜炎的易感因素

比較FP和非FP兩組的人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床特征、實驗室檢查結(jié)果。FP和非FP兩組相比較，兩組間年齡、性別、BMI、血壓等無明顯差異。白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清肌酐、血鉀、血鈣和血鎂的水平等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，F(xiàn)P組PD時間更長(P<0.001)，既往1個月內(nèi)抗生素使用率高于非FP組(P<0.001)，ALB更低(P<0.001)，CRP水平更高(P<0.001)，PTH和P水平更高(P<0.001)。見表2。

表2 細(xì)菌和真菌腹膜炎患者指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of patients with bacterial versus fungal peritonitis

篩選兩組之間有差異的指標(biāo)：透析時間、既往1個月內(nèi)使用抗生素、ALB、CRP、PTH、P進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，透析時間越長、既往1個月內(nèi)使用抗生素、低ALB和高CRP為真菌性腹膜炎的危險因素(P<0.05)。見表 3。

表3 真菌性腹膜炎危險因素的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for fungal peritonitis

2.4 真菌性腹膜炎的治療及結(jié)局

18例FP中，14例患者確診后立即拔除腹膜透析管改為臨時血液透析治療，氟康唑200 mg/d或米卡芬凈100 mg/d，持續(xù)治療4～6周。4例患者死亡，其中1例患者因感染重，全身情況差并發(fā)腸穿孔死亡，1例自動出院(電話隨訪患者出院后3 d死于“多器官功能衰竭”)，2例死于多器官功能衰竭。113例非真菌性腹膜炎患者，4例因難治性腹膜炎拔管改為臨時血液透析治療，1例患者死亡。FP與BP組結(jié)局相比，F(xiàn)P組腹透轉(zhuǎn)血透發(fā)生率和死亡率明顯高于BP組(P<0.001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

圖1 真菌性腹膜炎和細(xì)菌性腹膜炎結(jié)局分析Fig.1 The outcomes of fungal and no fungal peritonitis

(續(xù)表)

3 討 論

FP是腹膜透析治療過程中少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，與其他原因引起的腹膜炎比較，F(xiàn)P患者住院率、拔管率和病死率高，因此，仍需要不斷的研究和探索以提高對FP的預(yù)防和診治水平。本中心10年FP占腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的4.6%，這與文獻(xiàn)報道FP發(fā)生率為1%～12%[2-4]一致。本中心FP發(fā)病率較低，可能與本中心強化患者健康教育與隨訪，進(jìn)行規(guī)范性無菌操作有關(guān)，如我科腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率較低(腹膜炎發(fā)生率0.18例次/患者年)。從我們提供的FP數(shù)據(jù)看，盡管發(fā)病率低，但危害性極大，應(yīng)引起臨床高度重視。

關(guān)于FP的危險因素，文獻(xiàn)報道主要包括：既往反復(fù)使用抗生素、營養(yǎng)不良、糖尿病、免疫抑制劑的使用和透析齡長等[5-6]。其中反復(fù)使用抗生素是FP獨立誘發(fā)因素。Goldie等[7]報道回顧性分析10年內(nèi)55例次FP患者，87.3%的FP患者既往有使用抗生素史。Hu等[8]把近5年11例次FP患者與55例BP患者做了對比分析，發(fā)現(xiàn)3個月內(nèi)使用過抗菌藥物是FP的高危因素。趙洪靜等[9]分析20例次FP患者，45% FP患者近1個月有腹腔或全身使用抗菌藥物史，提示近期使用抗菌藥物是發(fā)生FP的危險因素。本組研究發(fā)現(xiàn)18例FP患者中10例(55.6%)既往1個月內(nèi)使用過抗生素，其中5例因其他部位感染靜脈給予廣譜抗生素治療，包括3例肺部感染，1例急性膽囊炎，1例急性胃腸炎。另外6例FP是在院內(nèi)治療BP過程中，腹腔灌入抗生素后，治療效果不佳，再次培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)FP。與BP組(11.1%)相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示既往抗生素用藥史是發(fā)生FP的高危因素。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)P組與非FP組相比，F(xiàn)P患者透析時間長和血清白蛋白水平低。這些發(fā)現(xiàn)與既往文獻(xiàn)報道的透析時間長、低血清白蛋白是腹膜炎發(fā)生的危險因素[10,11]相一致，提示長期PD腹膜硬化等因素所致的腹膜防御能力減低，營養(yǎng)不良所致的低蛋白血癥減弱機體抵抗力有關(guān)。CRP是反應(yīng)炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物，Zalunardo[12]報道CRP是腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者臨床預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子(包括轉(zhuǎn)血透、腹膜炎惡化和復(fù)發(fā)、死亡)。本研究發(fā)現(xiàn)FP組與非FP組相比，CRP水平更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。目前關(guān)于糖尿病和免疫抑制劑的使用是否是FP的危險因素，目前還存在一定爭議，本研究中糖尿病和使用免疫抑制劑患者病例數(shù)較少，不能提供有意義的數(shù)據(jù)和結(jié)論。

FP患者臨床表現(xiàn)主要為腹部疼痛和發(fā)熱。本研究還發(fā)現(xiàn)FP胃腸道功能紊亂較常見，55.6%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道功能紊亂表現(xiàn)。1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道穿孔。Hu[8]回顧11例FP，63.6%的FP患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，45.5%的FP患者出現(xiàn)腹膜炎以外的胃腸道感染。腸道功能紊亂、腸道菌群失調(diào)、腸道生物的跨壁轉(zhuǎn)移可能是發(fā)生FP的原因，但是通過改善腸道菌群、糾正胃腸道功能紊亂是否能降低FP的風(fēng)險，還有待進(jìn)一步研究。

文獻(xiàn)報道FP主要致病菌是念珠菌屬，其中以白念珠菌和近平滑念珠菌最為常見[13-14]。本中心培養(yǎng)的真菌以白念珠菌(6/18)和近平滑念珠菌(5/18)最常見。本中心藥敏實驗結(jié)果提示12例FP患者對兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈敏感。雖然FP耐藥率不高，但不易治愈，所以我們?nèi)坎±纬鼓ね肝龉埽臑榕R時血液透析治療。這與真菌容易黏附在腹透置管形成一種生物膜(biofilm)相關(guān)。生物膜是附著于活組織或無活力的組織表面、自身產(chǎn)生的細(xì)胞外多聚基質(zhì)包裹的立體的菌細(xì)胞群體，這種立體的菌細(xì)胞群體使抗真菌藥物難以滲透到生物膜里面對真菌產(chǎn)生殺傷作用[15]。所以2010年ISPD指南建議一旦診斷為FP，需立即拔除腹膜透析管。確診后我們根據(jù)藥敏結(jié)果給予氟康唑或米卡芬凈治療，療程2～4周。除1例FP患者感染重，全身情況差并發(fā)腸穿孔死亡，2例FP患者死于多器官功能衰竭，1例FP患者自動出院外，其他病例均全部治愈。

據(jù)文獻(xiàn)報道FP死亡率可高達(dá)53%，本中心14例FP診斷明確后，立即拔管，及時抗真菌治療，因而死亡率不高。其中1例患者經(jīng)過抗真菌治療3個月后，重新置管恢復(fù)腹膜透析，目前狀態(tài)良好。目前多項研究證實一旦診斷FP，盡早拔管，可降低FP患者死亡率，因此，早發(fā)現(xiàn)，早拔管，早治療是治療FP的重要措施[16-17]。另外，對于近期反復(fù)發(fā)作BP，透析時間長，低白蛋白血癥患者應(yīng)警惕FP的發(fā)生。如加強無菌操作培訓(xùn)，積極糾正貧血、低蛋白血癥，糾正電解質(zhì)紊亂，減少廣譜抗菌藥物使用等。有學(xué)者提出在治療細(xì)菌性腹膜炎的過程中，給予預(yù)防性抗真菌治療，但是目前仍存在爭議。本研究中無預(yù)防性使用抗真菌藥物，但個別研究提示預(yù)防性使用抗真菌藥物，可能會降低抗生素相關(guān)FP的發(fā)生率。Wong[18]報道納入320例BP患者不用預(yù)防性抗真菌藥物作為對照組，481例BP患者給予制菌霉素預(yù)防性抗真菌治療(50 萬 IU，每天 4 次)作為實驗組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗真菌藥物可能會降低抗生素相關(guān)FP的發(fā)生率，但是這一結(jié)果還需設(shè)計大樣本隨機對照實驗進(jìn)一步證實。

FP導(dǎo)致腹透技術(shù)失敗率和死亡率增加，因此必須高度重視FP的預(yù)防和治療。一旦發(fā)生FP，在明確診斷后盡早拔管，早治療是降低病死率的關(guān)鍵。針對FP的高危因素盡早干預(yù)可能是減少FP發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如加強無菌操作的培訓(xùn)，積極糾正貧血、低蛋白血癥，減少廣譜抗菌藥物的使用，或使用益生菌改善腸道菌群失調(diào)，對真菌感染高?；颊呗?lián)合抗真菌藥物預(yù)防真菌二重感染等。