銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療痰瘀阻絡(luò)型腦梗死的有效性及安全性分析

胡建萍 郭佳 張廷華 金晶 陳志劍 王俊成

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是各種原因綜合作用導(dǎo)致的腦部血流供應(yīng)障礙，重癥患者腦組織缺血、缺氧嚴(yán)重而發(fā)生壞死，對(duì)疾病及早開展三早預(yù)防和其他干預(yù)措施，有助于再通閉塞的血管、盡可能保留患者神經(jīng)功能[1-3]。腦梗死可以分為腔隙性梗死和腦栓塞等陽(yáng)性，該病理機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，炎性反應(yīng)、氧自由基過載、神經(jīng)元興奮性氨基酸毒性、能量代謝障礙相互影響，造成患者神經(jīng)系統(tǒng)受損嚴(yán)重，預(yù)后恢復(fù)往往不良[4,5]。丁苯酞和依達(dá)拉奉均為目前治療腦梗死的一線藥物，主要通過保護(hù)腦血管、控制內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制凋亡基因被激活來保護(hù)局部腦組織功能、改善病情[6]。但是上述兩種藥物均為強(qiáng)效西藥，大劑量使用會(huì)導(dǎo)致溶栓過度，進(jìn)而導(dǎo)致患者全身微小血管發(fā)生出血。古人對(duì)腦梗死進(jìn)行了大量研究和記載，《素問·生氣通天論》指出，“陽(yáng)氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥[7,8]?！笨梢娔X梗死病機(jī)為陰陽(yáng)失調(diào)、氣血逆亂、肝陽(yáng)上亢，通過中藥調(diào)理可能有助于改善病情，痰瘀互結(jié)的證型在所有腦梗死患者中較為常見，而銀杏二萜內(nèi)酯葡胺具有豁痰開竅和祛瘀通絡(luò)的功效。為減少藥物對(duì)患者造成嚴(yán)重不良影響，聯(lián)合、長(zhǎng)期用藥可顯著降低各類不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究嘗試聯(lián)合使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、丁苯酞、依達(dá)拉奉治療痰瘀阻絡(luò)型腦梗死患者，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)蘭州市蘭州大學(xué)第二醫(yī)院2018年3月至2019年5月92例腦梗死患者進(jìn)行了臨床對(duì)照試驗(yàn)研究。采用隨機(jī)數(shù)字表將入組患者均分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組46例。對(duì)照組男37例，女9例；高血壓22例，糖尿病13例，高血脂8例；吸煙20例，飲酒11例；平均年齡(62.35±3.59)歲；BMI(22.22±1.26)kg/m2；病程(4.23±1.06)h。試驗(yàn)組男35例，女11例；高血壓20例，糖尿病12例，高血脂9例；吸煙22例，飲酒9例；平均年齡(62.27±3.68)歲；BMI(22.19±1.43)kg/m2；病程(4.12±1.22)h。所有患者簽署研究和治療同意書，研究獲得蘭州大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(編號(hào)：20180205)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死的診斷參照《中急性缺血性腦卒中診治指南(2014年)》。中醫(yī)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》屬于痰瘀阻絡(luò)型，癥狀表現(xiàn)為半身不遂、不語(yǔ)；神色昏蒙、偏身感覺異常、口舌歪斜；飲水發(fā)嗆、共濟(jì)失調(diào)；舌苔水滑且脈滑[8-10]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<70歲；初次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間<5 h送入我院治療；臨床資料齊全；腦功能損害體征持續(xù)存在>1 h；腦CT排除顱內(nèi)出血，無明顯早期大面積腦梗死影像學(xué)改變。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：近30 d內(nèi)有頭顱創(chuàng)傷或外傷史；近14 d內(nèi)有胃腸道(或泌尿系統(tǒng))的出血現(xiàn)象；有活動(dòng)性出血或外傷，或近7 d內(nèi)有不易壓迫止血的動(dòng)脈穿刺；日常有服用抗凝藥治療的患者；藥物或酒精濫用史或過敏體質(zhì)；嚴(yán)重意識(shí)障礙(NIHSS評(píng)分Ia項(xiàng)≥2分)；其他原因而不宜參加藥物試驗(yàn)的患者。

1.4 治療方法 (1)對(duì)照組：使用丁苯酞和依達(dá)拉奉治療。丁苯酞膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050238)，成人每次使用60劑量，口服,2次/d，每個(gè)療程14 d，連續(xù)使用2個(gè)療程。依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080568)，成人每次使用30 ml溶解于0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，每個(gè)療程14 d，同樣連續(xù)使用2個(gè)療程。(2)試驗(yàn)組：使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、丁苯酞、依達(dá)拉奉進(jìn)行聯(lián)合治療。丁苯酞、依達(dá)拉奉用法同對(duì)照組，試驗(yàn)組加用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20150032)，具體用法：將1支藥物(25 mg)溶解于0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，每個(gè)療程14 d，同樣連續(xù)使用2個(gè)療程。

1.5 調(diào)查內(nèi)容 患者入院初采集患者基本情況(性別、年齡、病程等)，治療前和治療后(28 d)分2次取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血，采用DT-380全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(盛世東唐江蘇生物科技有限公司)定量檢測(cè)γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)、同型半胱氨酸(Hcy)的含量。同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附使用配套試劑盒檢測(cè)血清中去甲腎上腺素(NE)、髓過氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子(TNF-α)的含量。同時(shí)采用量表(NIHSS、Fugl-Meyer、Barthel)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，使用到的量表包括：NIHSS量表(通過對(duì)患者意識(shí)水平、面癱情況、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺等內(nèi)容進(jìn)行量化評(píng)分，綜合評(píng)估患者腦卒中嚴(yán)重程度，量表得分越低表示神經(jīng)功能越好)；Fugl-Meyer量表(通過對(duì)患者有無反射活動(dòng)、屈肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伸肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、反射亢進(jìn)、腕穩(wěn)定性等內(nèi)容進(jìn)行量化評(píng)分，綜合評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)功能)；Barthel指數(shù)(該量表包括10個(gè)問題，累積加和得到Barthel指數(shù)，量表得分越高表示日常生活能力越好)。

1.6 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后對(duì)患者臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，參照《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[10,11]將療效分為治愈(神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少幅度>90%，病殘程度0級(jí))、顯效(神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí))、有效(神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%，病殘程度1～3級(jí))、無效(神經(jīng)功能缺損評(píng)分無變化甚至增加)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 治療前比較，2組患者NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer評(píng)分、Barthel指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后比較，試驗(yàn)組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組患者，試驗(yàn)組患者Fugl-Meyer評(píng)分、Barthel評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer評(píng)分、Barthel指數(shù)比較

2.2 2組患者治療前后血清中氨基酸含量比較 治療前比較，2組患者GABA、Gly、Hcy含量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后比較，試驗(yàn)組患者GABA、Gly、Hcy含量高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清中氨基酸含量比較

2.3 2組患者治療前后血清中神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子含量比較 治療前比較，2組患者NE、MPO、TNF-α含量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后比較，試驗(yàn)組患者NE含量高于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者M(jìn)PO、TNF-α含量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清中神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子含量的比較

2.4 2組患者臨床療效及安全性比較 對(duì)照組治愈7例(15.22%)、顯效10例(21.74%)、有效27例(58.70%)、無效2例(4.35%)；試驗(yàn)組治愈19例(41.30%)、顯效12例(26.09%)、有效12例(26.09%)、無效3例(6.52%)，其療效構(gòu)成的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=13.582，P<0.05)。對(duì)照組有效率95.66%，試驗(yàn)組93.48%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生18例(腦血管痙攣10例、腦積水4例、皮下出血4例)；試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生5例(腦血管痙攣3例、腦積水1例、皮下出血1例)，其并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.506，P<0.05)。

3 討論

促進(jìn)腦梗死患者中樞神經(jīng)恢復(fù)一直是當(dāng)今生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[11,12]。尋找合適藥物搭配、探究藥物最佳劑量有助于進(jìn)一步完善腦梗死患者臨床治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過丁苯酞和依達(dá)拉奉治療的對(duì)照組患者，其神經(jīng)功能和肢體功能均得到明顯好轉(zhuǎn)，丁苯酞主要通過阻斷腦損傷多個(gè)病理環(huán)節(jié)(腦缺血、腦水腫)來改善患者缺血腦區(qū)域的微循環(huán)和血流量，進(jìn)而減輕嚴(yán)重神經(jīng)細(xì)胞凋亡速率，增強(qiáng)其他藥物治療效果。依達(dá)拉奉則是特異性的強(qiáng)效腦保護(hù)劑，其對(duì)人體腦卒中中各類自由基的清除效率極高，腦梗死患者在發(fā)病早期N-乙酰門冬氨酸進(jìn)行性降低比較明顯，加用依達(dá)拉奉則可以抑制神經(jīng)元死亡、抑制腦內(nèi)脂質(zhì)過度氧化，從而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[13,14]。同時(shí)進(jìn)行組間比較，試驗(yàn)組患者GABA、Gly、Hcy含量高于對(duì)照組，上述氨基酸檢測(cè)含量的差異說明試驗(yàn)組患者通過治療，其整體營(yíng)養(yǎng)狀況得到更好恢復(fù)。腦梗死患者發(fā)病全程均有不同程度的腦缺血再灌注損傷，閉塞腦血管再通后會(huì)進(jìn)行性加重神經(jīng)缺損病情，試驗(yàn)組加用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺其有效藥理成分(銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯K等單體)均有抑制血小板活化因子受體的藥效，通過活血通絡(luò)強(qiáng)化了腦組織神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的供應(yīng)[15,16]。隨著患者腦部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不斷增強(qiáng)，其全身營(yíng)養(yǎng)狀況也將得到進(jìn)一步強(qiáng)化或改善。同時(shí)還有研究指出，銀杏內(nèi)酯C可以激活人體腦部PI3K/Akt和PKA通路，進(jìn)而促進(jìn)Ser136和Ser112發(fā)生磷酸化、抑制氧糖剝奪SY5Y細(xì)胞線粒體途徑，最終改善患者整體營(yíng)養(yǎng)功能[17]。

研究進(jìn)行治療后比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者NE含量高于對(duì)照組、試驗(yàn)組患者M(jìn)PO、TNF-α含量低于對(duì)照組。上述三項(xiàng)指標(biāo)的組間差異說明，2組患者通過臨床治療其炎癥狀態(tài)或氧化應(yīng)激水平逐步體現(xiàn)出明顯差異。這種組間差異可能與銀杏二萜內(nèi)酯葡胺有效藥理成分發(fā)揮了凋亡蛋白調(diào)控作用有關(guān)，腦梗死患者神經(jīng)細(xì)胞諸多受體由于磷酸化、乙?；⒓谆?、泛素化等因素，其穩(wěn)定性和生理活性均受到嚴(yán)重影響[18,19]。而銀杏內(nèi)酯A對(duì)Ser15位點(diǎn)降解或功能恢復(fù)具有明顯改善效果，長(zhǎng)期使用有助于調(diào)節(jié)腦缺血神經(jīng)元凋亡過程、抑制p38/p53信號(hào)通路，最終保護(hù)患者的神經(jīng)功能[20]。

數(shù)據(jù)還顯示，試驗(yàn)組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者Fugl-Meyer評(píng)分、Barthel評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步證實(shí)，通過不同治療方法，2組患者神經(jīng)功能、肢體功能、生活能力均出現(xiàn)了明顯差異。腦梗死患者由于神經(jīng)細(xì)胞膜通透性增加，諸多生物酶會(huì)擴(kuò)散進(jìn)入腦脊液而通過受損的血腦屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而周圍循環(huán)系統(tǒng)中氧化應(yīng)激或炎癥指標(biāo)含量的異常表達(dá)會(huì)反過來影響患者的血腦屏障功能。這種受體相互激活的表現(xiàn)呈現(xiàn)為“瀑布式”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，快速改善患者神經(jīng)功能有助于啟動(dòng)凋亡程序中的最后樞紐，最大限度改善患者預(yù)后[21,22]。隨著試驗(yàn)組患者神經(jīng)功能得到明顯改善，其上肢和下肢的運(yùn)動(dòng)能力也將明顯增強(qiáng)，生活質(zhì)量及自理能力也將得到一定恢復(fù)。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的原料取自銀杏葉，純化后的提取物對(duì)痰瘀阻絡(luò)具有明顯治療效果，據(jù)中醫(yī)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可不同程度誘導(dǎo)腦部梗死區(qū)域血管擴(kuò)張、減少其血管阻力，最終通過徹底清除腦部自由基來降低顱內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)、阻滯磷脂酶A活性、調(diào)整膜磷脂降解，因此長(zhǎng)期使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺治療還可能有助于提升患者腦細(xì)胞對(duì)缺血缺氧等不利條件的耐受性[21,22]。

對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生18例、試驗(yàn)組5例，其并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究初步闡述了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、丁苯酞、依達(dá)拉奉進(jìn)行聯(lián)合治療痰瘀阻絡(luò)型腦梗死患者的有效性及安全性，但是其藥物相互作用的藥理機(jī)制及影響仍有待確認(rèn)和探索。同時(shí)由于為單個(gè)醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，納入病例數(shù)及觀測(cè)時(shí)間均較為有限，后續(xù)研究需要結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證和探究。