STEMI介入術(shù)中冠脈內(nèi)不同部位應(yīng)用重組人尿激酶原的療效觀察

王德良 王新華 裴建行 賈涵鑠 董京京 張苗苗 馬光

近年來，我國急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的發(fā)生率和病死率持續(xù)增加[1]。再灌注治療是STEMI主要治療方法，通過再通閉塞的冠狀動脈，使缺血心肌得以恢復(fù)灌注，改善血流動力學(xué)，恢復(fù)心臟血液供應(yīng)，從而減少死亡的發(fā)生。經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上最為常見的再灌注治療措施[2,3]。然而，由于植入支架造成對血管內(nèi)壁的損傷，導(dǎo)致斑塊進(jìn)一步破裂、脫落，且支架植入激活了凝血系統(tǒng)。因此，PCI術(shù)中可能出現(xiàn)冠脈微血栓、微循環(huán)功能障礙等一系列不可避免的并發(fā)癥，引起冠脈“無復(fù)流”、“慢血流”現(xiàn)象的發(fā)生，對患者手術(shù)效果及術(shù)后造成嚴(yán)重的影響[4,5]。通過應(yīng)用重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rh-proUK)能有效預(yù)防STEMI患者PCI術(shù)中及術(shù)后發(fā)生“無復(fù)流”、“慢血流”，在臨床應(yīng)用上具有較好的療效[6]。rh-proUK主要的作用部位為血栓的纖維蛋白，使纖維蛋白溶解，其部分溶解物質(zhì)可導(dǎo)致rh-proUK發(fā)生級聯(lián)放大反應(yīng)，使之具有更強(qiáng)的活性及溶栓作用[7]。本研究從以下方面觀察rh-proUK對改善STEMI患者PCI術(shù)的應(yīng)用療效。通過靶向灌注導(dǎo)管冠脈內(nèi)應(yīng)用rh-proUK與指引導(dǎo)管前向應(yīng)用rh-proUK相對比，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第二中心醫(yī)院在2018年3月至2019年3月診斷為STEMI并擬行PCI術(shù)的患者82例，其中男43例，女39例；年齡36～75歲，平均年齡(62.75±9.12)歲。隨機(jī)分為A組和B組，A組為在梗死相關(guān)動脈(infarct related artery，IRA)靶病變近端給予20 mg rh-proUK的指引導(dǎo)管給藥組(n=40)，B組為在IRA遠(yuǎn)端給予20 mg rh-proUK的靶向?qū)Ч芙o藥組(n=42)。2組患者年齡、性別比、吸煙史及冠心病主要危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族史)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；癥狀出現(xiàn)時間<12 h。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：主動脈夾層、嚴(yán)重肝腎功能不全、近期有活動性內(nèi)出血、藥物過敏或有禁忌者等。

1.3 研究方法

1.3.1 PCI治療方法:對所有患者均進(jìn)行吸氧、心電監(jiān)護(hù)，并予以急性心肌梗死等常規(guī)治療。隨即行PCI術(shù)，常規(guī)經(jīng)皮穿刺橈動脈、肱動脈或股動脈，行冠脈造影，確定IRA病變部位。將引導(dǎo)導(dǎo)絲穿過IRA到達(dá)靶病變遠(yuǎn)端，并且將靶向灌注導(dǎo)管沿著導(dǎo)絲送至距靶病變閉塞處約2 cm處。將稀釋至10 ml的rh-proUK 20 mg 分別通過指引導(dǎo)管和靶向灌注導(dǎo)管在3 min內(nèi)注入A、B組患者中，2組患者均選擇直接支架植入或球囊擴(kuò)張后支架植入，隨即完成PCI治療。其中A組采用6F指引導(dǎo)管；B組采用的靶向灌注導(dǎo)管為刺破球囊[Boston Scientific，型號Maverick，規(guī)格：2.0 mm×15 mm]。

1.3.2 觀察指標(biāo)：記錄患者一般臨床資料。PCI術(shù)后冠脈造影，采用心肌梗死溶栓治療(thrombolysis myocardial infarction，TIMI)分級和心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)分級為評價指標(biāo)[9,10]。通過心電圖檢查計算ST段回落指數(shù)(ST-segment elevation resolution，STR)>50%比例。觀察磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)的峰值時間。術(shù)前及術(shù)后7 d，通過超聲心動圖檢查左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)：左心室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)。記錄術(shù)后1個月內(nèi)復(fù)發(fā)心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡等主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率和出血情況。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)后血流恢復(fù)情況比較 PCI術(shù)后，B組的TIMI分級、TMBG分級均優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同部位組患者血流恢復(fù)情況比較 例(%)

2.2 心電圖及心肌壞死標(biāo)志物比較 PCI術(shù)后，不同部位組中，B組的STR>50%比例高于A組，CK-MB、cTnI的峰值時間均較A組提前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同部位組患者心電圖及心肌壞死標(biāo)志物比較

2.3 心功能改善情況比較 不同部位組中，2組LVEF均高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后7 d，B組LVEF高于A組，LVEDD、LVDs均低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同部位組患者心功能改善情況比較

2.4 MACE發(fā)生率及出血事件比較PCI術(shù)后1個月內(nèi)，不同部位組中，A組出現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛2例，惡性心律失常1例，心力衰竭1例，總發(fā)生率為10%；B組出現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛1例，惡性心律失常1例，心力衰竭1例，總發(fā)生率為7.14%；2組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同部位分組中，僅有少部分患者出現(xiàn)穿刺部位出血、皮膚瘀斑等，均無內(nèi)出血和腦出血等嚴(yán)重出血事件。

3 討論

新版定義的心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)為：血清心肌標(biāo)志物(主要是肌鈣蛋白)升高(至少>99%參考值上限)，并至少伴有以下一項臨床指標(biāo)：(1)缺血癥狀;(2)新發(fā)生的缺血性ECG改變[新的ST-T改變或左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)]；(3)ECG病理性Q波形成;(4)影像學(xué)證據(jù)顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運動異常;(5)冠脈造影或尸檢證實冠狀動脈內(nèi)有血栓。

目前，全球心肌梗死統(tǒng)一定義，心肌梗死分為5型6類?；颊呖赡芡瑫r或先后出現(xiàn)1種以上類型的心肌梗死。1型：與缺血有關(guān)的自發(fā)性心肌梗死，由原發(fā)冠狀動脈事件如斑塊侵襲和(或)破裂、裂隙或夾層引起的冠狀動脈內(nèi)血栓形成，從而心肌灌注明顯下降或遠(yuǎn)端血管血小板血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死。2型：繼發(fā)于缺血的心肌梗死，心肌供氧減少或需氧增加所致，如冠狀動脈痙攣、冠狀動脈栓塞、貧血、心律失常、高血壓或低血壓。3型：突發(fā)、未預(yù)料到的心臟性死亡，包括心臟停搏，通常有心肌缺血的癥狀，伴隨新的ST段抬高或新的左束支阻滯(LBBB)或冠狀動脈造影和(或)尸檢發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有新鮮血栓的證據(jù)，但死亡發(fā)生于可取得血樣之前或血中生物標(biāo)志物增多之前。4型：危害最大，病死率高，需要加強(qiáng)教育，對高?；颊呒訌?qiáng)預(yù)防。4a型：伴發(fā)于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的心肌梗死。4b型：冠狀動脈造影或尸檢證實的伴發(fā)于支架血栓形成的心肌梗死。5型：伴發(fā)于冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的心肌梗死。

1型心肌梗死主要是由于冠脈內(nèi)不穩(wěn)定的斑塊破裂、冠狀動脈阻塞導(dǎo)致的心肌缺血、壞死引起的。STEMI患者的典型癥狀為壓榨性胸痛，伴出汗、恐懼或瀕死感等。約半數(shù)以上的急性心肌梗死患者，在起病前1～2 d或1～2周有前驅(qū)癥狀，最常見的是原有的心絞痛加重，發(fā)作時間延長，或?qū)ο跛岣视托Ч儾?；或繼往無心絞痛者，突然出現(xiàn)長時間心絞痛。常見的心肌梗死癥狀為突然發(fā)作劇烈而持久的胸骨后或心前區(qū)壓榨性疼痛，休息和含服硝酸甘油不能緩解，常伴有煩躁不安、出汗、恐懼或瀕死感。心律失常見于75%～95%患者，發(fā)生在起病的1～2周內(nèi)，以24 h內(nèi)多見，前壁心肌梗死易發(fā)生室性心律失常，下壁心肌梗死易發(fā)生心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯。輔助檢查包括血清心肌壞死標(biāo)志物水平上升及心電圖中ST段的抬高等，該病發(fā)病迅速，患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)心肌損傷甚至死亡等情況，造成嚴(yán)重的影響[11,12]。為了改善患者的心功能及生命安全，需盡快進(jìn)行再灌注治療，疏通閉塞血管，恢復(fù)心肌再灌注。溶栓治療、血栓抽吸以及心導(dǎo)管系統(tǒng)等是目前主要的再灌注治療方法[13]。其中，PCI術(shù)是最為高效、安全的再灌注治療手段。但PCI術(shù)中有微循環(huán)發(fā)生障礙的傾向，引起“無復(fù)流”、“慢血流”，影響術(shù)后血流的恢復(fù)以及心功能情況[14]。因此，怎樣采取有效的措施從而預(yù)防“無復(fù)流”、“慢血流”現(xiàn)象的發(fā)生已成為PCI術(shù)研究的關(guān)鍵問題。

無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow)或慢血流(Slow Re-flow)是指PCI時心外膜大冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠(yuǎn)端前向血流喪失(TIMI 0～1級，無復(fù)流)或明顯減慢(TIMI 2級，慢血流)導(dǎo)致心肌細(xì)胞灌注不能維持的一種現(xiàn)象，與患者的臨床情況、冠狀動脈病變特點和介入操作有關(guān)。臨床試驗提示每年P(guān)CI術(shù)后無復(fù)流和慢血流的發(fā)生率為5%～25%，而無復(fù)流或慢血流會導(dǎo)致左室重構(gòu)(室壁瘤、心臟破裂)、惡性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重復(fù)住院率、病死率增加[15]，因此，正確認(rèn)識無復(fù)流和慢血流的發(fā)生機(jī)制及防治策略至關(guān)重要。

無復(fù)流或慢血流的發(fā)病機(jī)制主要包括：(1)臨床因素：無復(fù)流的個體的臨床因素主要取決于個體的易患性，個體易患性可以是遺傳的，具有先天性，也可以是與遺傳以外的后天因素有關(guān)造成的。后天因素中的高血糖與PPCI術(shù)中微循環(huán)再灌注損傷相關(guān)，高膽固醇血癥動物模型可以通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激加重再灌注損傷。(2)遠(yuǎn)端栓塞：遠(yuǎn)端栓塞可以在6%～15%的急性心肌梗死患者冠狀動脈造影中發(fā)現(xiàn)。在溶栓治療或行球囊擴(kuò)張術(shù)后死亡患者中大約有81%于尸檢中發(fā)現(xiàn)微循環(huán)組織中存在有大量的血栓物質(zhì)和動脈粥樣硬化碎屑。(3)缺血再灌注性損傷：心肌缺血后的再灌注誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與損傷的內(nèi)皮血管擴(kuò)張。長時間的心肌缺血在大量腺苷與次黃嘌呤核苷大量釋放后導(dǎo)致ATP的缺乏，通過一系列的反應(yīng)導(dǎo)致一氧化氮(NO)的含量與生物效應(yīng)的降低進(jìn)而引起內(nèi)皮依賴性血管舒張血管的損傷，同時并進(jìn)一步導(dǎo)致微循環(huán)系統(tǒng)的小動脈阻力血管強(qiáng)烈收縮。通過血管內(nèi)皮及血小板活性機(jī)制的相互影響，相互作用，共同導(dǎo)致了無復(fù)流現(xiàn)象。(4)壞死心肌水腫滲出壓迫微細(xì)毛細(xì)血管。

無復(fù)流現(xiàn)象易發(fā)生于急性心肌梗死行急診介入治療或溶栓治療、梗死后心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性休克等。冠脈內(nèi)有大的富含脂質(zhì)的斑塊、高齡、高血糖、高膽固醇、代謝綜合征的患者，有較高的無復(fù)流發(fā)生率。梗死相關(guān)動脈再灌注期間發(fā)生無復(fù)流主要與缺血時間、缺血程 度和梗死面積及再灌注時間的長短有關(guān)。另外，嚴(yán)重狹窄、鈣化、潰瘍病變、長期病變等易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象。

針對STEMI，早期臨床治療是以尿激酶溶栓為主，該藥屬于非特異性溶栓劑，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用，臨床療效不甚理想，且出血風(fēng)險較高。rh-proUK作為尿激酶的前體，主要作用部位為血栓的纖維蛋白，結(jié)合后使纖維蛋白部分溶解，暴露E-片段，經(jīng)級聯(lián)放大效應(yīng)，激活纖溶酶原，從而達(dá)到溶栓作用[15,16]。如今，rh-proUK已成為新一代的溶栓藥物，可有效減少STEMI患者PCI術(shù)中及術(shù)后“無復(fù)流”、“慢血流”的發(fā)生，是STEMI治療上的關(guān)鍵藥物。

本研究結(jié)果顯示，冠脈內(nèi)經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管在IRA靶病變遠(yuǎn)端給予rh-proUK，在術(shù)后血流恢復(fù)情況，心電圖，心肌壞死標(biāo)志物，心功能改善情況等均優(yōu)于指引導(dǎo)管給藥，且不增加MACE和出血事件發(fā)生率?？赡茉蚴牵航?jīng)靶向灌注導(dǎo)管給藥，可快速充盈冠脈遠(yuǎn)端，其產(chǎn)生的壓強(qiáng)與流速的物理效應(yīng)可對血栓的遠(yuǎn)端及微循環(huán)內(nèi)的微血栓產(chǎn)生機(jī)械的高壓沖擊，具有一定的溶栓作用。同時，微循環(huán)局部藥物濃度較指引導(dǎo)管給藥增加數(shù)倍，且起效迅速，在進(jìn)一步介入治療前，已對微循環(huán)障礙發(fā)生的可能因素發(fā)揮了作用。靶向應(yīng)用藥物可進(jìn)一步有效恢復(fù)冠脈血流，減小“無復(fù)流”、“慢血流”的發(fā)生率，改善心肌灌注和心功能，同時不增加MACE和出血事件發(fā)生率，有助于STEMI患者預(yù)后。

綜上所述，與指引導(dǎo)管給藥相比較，經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管(刺破球囊)給藥可進(jìn)一步促進(jìn)血流恢復(fù)，改善心肌再灌注，從而改善STEMI患者PCI術(shù)的溶栓效果及預(yù)后情況。但本研究樣本量較少，觀察時間較短，且為單中心研究，存在一定的局限性，有待在今后的研究中進(jìn)一步豐富完善。