黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠期糖尿病臨床觀察

趙曄，張艷明，胡月玲，史慧芳，袁芳琪，王樹娟，張彬彬，楊麗暉，孔翠花

邢臺醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院，河北邢臺054000

妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期特有的代謝性疾病，發(fā)病率約15%［1-2］，可導致高血壓、子癇前期、早產(chǎn)、巨大兒等并發(fā)癥［3］，嚴重危害母嬰健康。目前GDM 治療仍以西醫(yī)為主，主要為口服降糖藥物、皮下注射胰島素、控制飲食、運動鍛煉等，但效果均不理想，且存在藥物不良反應。祖國醫(yī)學認為糖尿病病機為氣陰兩虛、氣血虧虛，燥熱津虧，治療應以益氣養(yǎng)陰為主［4］。黃芪四君子湯具有益氣扶正，清熱生津、滋陰的功效［5］。本研究在二甲雙胍治療基礎上配以黃芪四君子湯治療GDM，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2018 年 5 月—2019 年 4 月本院收治的GDM 患者86 例，均于妊娠24～28 周經(jīng)檢測糖耐量異常。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，觀察組43 例，年齡21～38（28.31 ± 5.49）歲，確診孕周24～28（26.04 ± 1.84）周，孕次0～5（3.35 ±0.61）次，產(chǎn)次0～（1.54 ± 0.29）次。對照組43 例，年齡 22～39（28.36 ± 5.42）歲，確診孕周 24～28（26.05± 1.83）周，孕次0～5（3.37± 0.65）次，產(chǎn)次0～3（1.56±0.28）次。兩組年齡、確診孕周、孕次、產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。納入標準：①首次確診GDM，符合2014年《妊娠期糖尿病診治指南》診斷標準［6］和《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中消渴病診斷標準；②妊娠前無糖尿病史，確診后無GDM 藥物治療史，飲食控制效果不佳；③單活胎妊娠；④年齡20～39 歲。排除標準：①伴妊娠期高血壓、肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠劇吐、心臟病等合并癥；②經(jīng)B超檢查證實雙胎及以上妊娠；③伴肝、腎、心、肺等功能不全、血液系統(tǒng)疾??；④并發(fā)胎盤早剝、胎膜早破、感染、羊水異常等妊娠期并發(fā)癥；⑤近1個月使用胰島素、降糖藥治療；⑥對本研究藥物過敏。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：口服二甲雙胍緩釋片（昆山培力藥品有限公司）每次0.5 g，起始用量1次/天，晚餐后服用，每日檢測空腹、餐后2 h及睡前血糖，血糖控制不理想者可遵醫(yī)囑酌情增加二甲雙胍用量，每日不超過2 g，用藥療程10～14 周。用藥期間指導患者合理飲食，避免高糖、高脂飲食，進食高蛋白、高維生素食物和孕期低糖營養(yǎng)品，血糖控制不理想者給予皮下中長效胰島素（丹麥諾和諾德公司）三餐前+睡前皮下注射，劑量從0.2 U/kg 逐漸調(diào)整至4 U/kg。觀察組：在對照組治療基礎上加黃芪四君子湯口服，方藥組成：黃芪20 g、石斛15 g，白術、生地黃、女貞子、茯苓各10 g，太子參、黃連各5 g。由本院中藥房煎制，水煎服，日1 劑，早晚分2 次溫服，連續(xù)服用至患者出現(xiàn)分娩先兆，用藥療程10～14周。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 療效評價標準［7］兩組均定期監(jiān)測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c），根據(jù)血糖下降程度評估療效。顯效：PFG、餐后2 h 血糖下降>40%，HbA1c 降至正?；蛳陆?30%；有效：PFG、餐后2 h 血糖下降>20%，HbA1c 下降>10%；無效：未達到以上標準。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分［5］從神疲（正常0 分、輕2分、中4 分、重度6 分）、氣短（正常0 分、輕2 分、中4分、重度6 分）、乏力（正常0 分、輕2 分、中4 分、重度6 分）、腰膝酸困（正常0 分、輕2 分、中4 分、重度6分）、夜尿多（正常0分、輕2分、中4分、重度6分）、消瘦（正常0分、輕度1分、重度2分）、舌淡苔?。ㄕ?分、輕度1 分、重度2 分）、脈細沉（正常0 分、輕度1分、重度2分）進行評價，評分越高，癥狀越重。

1.3.3 血糖相關指標檢測 治療前后采集清晨空腹靜脈血3～5 mL，分別注入干燥試管，一份用于檢測血糖指標，另一份用于檢測血清Kisspeptin、Be?tatrophin。采集血標本經(jīng)室溫凝固后取血清于離心管，4 ℃ 3 000 r/min 離心 15 min 后取上清液，-20 ℃冷凍保存待檢。采用雅培I2000 全自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測FPG 和空腹胰島素（FINS），穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。免疫透射比濁法檢測HbA1c水平。

1.3.4 血清Kisspeptin、Betatrophin 檢測 采用酶鏈免疫吸附法檢測血清Kisspeptin、Betatrophin 水平Betatrophin 試劑盒購于博士德生物工程公司，Kiss?peptin試劑盒購于STAGO公司。

1.3.5 孕婦及新生兒異常情況統(tǒng)計 追蹤至分娩，記錄孕產(chǎn)婦結(jié)局（早產(chǎn)、流產(chǎn)、高血壓、子癲前期、體質(zhì)量增加超標）、新生兒結(jié)局（胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、巨大兒、新生兒低血糖、入住NICU）。

1.3.6 不良反應統(tǒng)計 治療期間定期檢測兩組肝腎功能，統(tǒng)計低血糖和消化道不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布計量資料以±s表示，比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較 觀察組顯效19 例、有效20例、無效4例，總有效率為90.70%；對照組顯效14例、有效17 例、無效12 例，總有效率為72.09%。觀察組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 觀察組治療前后中醫(yī)癥候積分分別為（12.31 ± 3.26）、（3.21 ±0.69）分，（12.43 ± 3.46）、（5.35 ± 1.75）分。治療前兩組中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后低于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后血糖相關指標比較 治療前兩組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）；治療后兩組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 較對照組低（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

表1 兩組治療前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 43 43 FPG（mmol/L）9.52±2.65 5.12±0.64 9.62±2.75 7.42±0.72 FINS（mmol/L）10.24±3.26 6.34±2.52 10.35±3.59 8.42±2.67 HbA1c（%）9.89±3.28 5.31±1.29 9.89±3.28 7.42±2.34 HOMA-IR 3.95±0.63 2.12±0.31 3.97±0.65 3.05±0.35

2.3 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比較 治療前兩組血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）；治療后兩組血清Kisspeptin、Betatrophin 水平均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后血清 Kisspeptin、Betatro?phin水平較對照組低（P均<0.05）。見表2。

2.4 兩組孕婦及新生兒異常情況比較 兩組均堅持治療至分娩，觀察組發(fā)生早產(chǎn)1例、體質(zhì)量增加超標1 例，孕產(chǎn)婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生率4.65%，對照組發(fā)生早產(chǎn)2例，流產(chǎn)1例，體質(zhì)量增加超標3例，高血壓2 例，子癇前期1 例，孕產(chǎn)婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生率20.93%。兩組均順利產(chǎn)下活嬰，無新生兒死亡。觀察組發(fā)生新生兒低血糖1 例，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率2.33%；對照組發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫2 例，新生兒窒息 1 例，新生兒低血糖 3 例，入住 NICU 1 例，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率16.28%。觀察組孕產(chǎn)婦、新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均低于對照組（P均<0.05）。

表2 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

表2 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 43 43 Kisspeptin（ng/mL）66.75±12.35 32.15± 6.49 66.92±12.42 43.29± 6.64 Betatrophin（pg/mL）313.25±61.25 241.25±35.26 314.62±61.62 275.19±39.47

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組治療期間均未發(fā)生藥物過敏，肝腎功能損傷等不良反應。觀察組發(fā)生腹脹1 例，不良反應發(fā)生率2.33%；對照組發(fā)生惡心嘔吐1例，口腔異味1例，低血糖1例，不良反應發(fā)生率9.30%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

GDM 發(fā)病機制尚未完全闡明，研究認為與妊娠中后期孕婦體內(nèi)雌、孕激素水平升高，發(fā)揮拮抗胰島素作用導致靶器官對胰島素敏感性降低，胰島功能衰退，胰島素抵抗有關［8-9］。長期高血糖將導致早產(chǎn)、胎膜早破、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險增加，危害母嬰安全。目前治療GDM 以控制飲食、適當運動、西醫(yī)藥物治療為主。二甲雙胍是治療糖尿病的一線口服用藥，具有提高外周靶器官對胰島素敏感性，抑制肝糖原和脂肪組織氧化分解的作用，降糖效果較好［10-11］，但在實際應用中卻存在療效不佳、不良反應較多、不能有效抑制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生等弊端。近年來，中醫(yī)藥在GDM 治療中的作用日益凸顯，對胰島素抵抗、妊娠結(jié)局均有明顯改善作用［12-13］。

GDM 屬于中醫(yī)“消渴”范疇?！渡蚴吓戚嬕分杏涊d“一曰陰虧，二曰氣滯，三曰痰飲”，可見GDM 病因病機以氣血偏衰、氣陰兩虛、燥熱內(nèi)生為主，陰虛貫穿病情始終，治療當以益氣養(yǎng)陰為主。黃芪四君子湯是中藥經(jīng)典補益劑，方中黃芪補脾益氣，石斛健胃生津，兩者相須為用，發(fā)揮補氣養(yǎng)陰功效；生地黃清熱涼血、滋陰生津，白術補中益氣，潤燥除濕，女貞子滋陰固本，茯苓健脾除濕利水，太子參、黃連清熱燥濕瀉火。諸藥合用在滋陰補氣基礎上發(fā)揮清熱燥濕功效，與GDM 氣陰兩虛、燥熱津虧的病機相契合。本研究觀察組治療有效率達90.70%，明顯高于對照組，治療后神疲、氣短、乏力、夜尿多等癥狀明顯緩解，評分低于對照組，說明黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療可更有效提高GDM 治療效果，改善癥狀，緩解病情進展。

高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗是GDM 的主要病理基礎，穩(wěn)定血糖水平在理想范圍內(nèi)，抑制胰島素抵抗是GDM 治療的主要目的。中醫(yī)認為血糖是水谷化生之精氣，若飲食不節(jié)、外邪侵犯可導致血糖水平異常，外邪犯胃生熱傷陰，陰虛導致陽氣耗損，脾運化功能失常，營氣上泛致使血糖升高。清熱滋陰可健脾益氣，調(diào)節(jié)機體代謝［14］。黃芪四君子湯清熱除燥、益氣生津功能大大減少GDM 患者津液虧虛癥狀，緩解消渴癥狀，健脾益氣功能有助于維持水谷精氣的正常代謝。本研究觀察組治療后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均低于對照組，說明黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療可更有效控制GDM 患者血糖水平，降低胰島素抵抗?，F(xiàn)代研究顯示，黃芪黃酮可通過降低胰腺炎性反應、改善胰腺IRS/PI3K/Akt 信號通路促進大鼠胰島素分泌，發(fā)揮降糖作用［15］；石斛多糖具有抗氧化、降血糖、預防糖尿病并發(fā)癥作用［16］。因此黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療降糖效果更為顯著。

Kisspeptin 是多肽類激素，可調(diào)控生殖系統(tǒng)功能。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，GDM 患者血清Kisspeptin 水平明顯升高，Kisspeptin 在妊娠代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，Kisspeptin 水平升高可能促使GDM 的發(fā)生發(fā)展［17］。動物研究顯示，Kisspeptin 可作用于胰島β 細胞，損傷胰島功能［18］。Betatrophin 是促代謝因子，表達于人體肝臟組織，其過表達可抑制肝糖異生，促進糖原合成?，F(xiàn)代研究證實Betatrophin 參與GDM 和代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展［19］，與胰島素抵抗及胰島β細胞功能關系密切［20］。GDM 臨床治療對血清Kiss?peptin、Betatrophin 影響的報道較為少見。本研究觀察組治療后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平降低，且低于對照組，說明黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療可降低Kisspeptin、Betatrophin 水平，進而改善GDM 患者糖代謝和胰島β 細胞功能。這從另一方面也解釋了黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療GDM效果更顯著的原因。

本研究觀察組孕產(chǎn)婦、新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均低于對照組，說明黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍等西醫(yī)基礎治療可明顯改善GDM 妊娠結(jié)局。分析原因為在二甲雙胍等基礎上聯(lián)用黃芪四君子湯更有效的控制孕婦血糖水平和臨床癥狀，進而降低持續(xù)高血糖狀態(tài)對孕婦和胎兒的危害，抑制GDM 并發(fā)癥的發(fā)生，從而保證圍產(chǎn)期母嬰安全。

綜上所述，在二甲雙胍西醫(yī)基礎治療上增加黃芪四君子湯治療可提高臨床療效，改善患者癥狀，提高降糖效果，降低胰島素抵抗和血清Kisspeptin、Be?tatrophin 水平，改善GDM 患者妊娠結(jié)局，效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且安全性高。