中藥治療圍絕經(jīng)期綜合征的研究概述

王艷宏，張利那，趙曙宇，王榮，張晴晴，韓鳳娟

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syndrome，PMS）是指處于絕經(jīng)前后的女性因其卵巢功能衰退引起的雌激素水平波動或下降，從而出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、潮熱盜汗、心情煩躁、焦慮易怒等一系列心理、生理變化的癥狀。PMS 與更年期婦女心血管疾病、骨質(zhì)疏松等疾病密切相關(guān)。研究表明，84%的婦女至少經(jīng)歷一種典型的PMS癥狀，另有約20%的婦女因其困擾需要就診。

針對PMS 的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大多采用激素補(bǔ)充療法（HRT）。HRT 被認(rèn)為能夠有效緩解更年期癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松［1］，但也容易引起多種不良反應(yīng)［2］，包括乳腺癌、卒中、血栓栓塞性疾病、急性胰腺炎等。臨床常用的替勃龍是一種合成類固醇，其療效確切、穩(wěn)定、持久，但增加了乳腺癌病史女性乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加60 歲以上女性卒中的風(fēng)險(xiǎn)［3］。而現(xiàn)有研究表明，中藥復(fù)方及中成藥能夠有效緩解PMS 癥狀，并且少有不良反應(yīng)發(fā)生。隨著“植物雌激素”的開發(fā)，如黃酮類、異黃酮和木脂素，因其具有類似于甾體雌激素的結(jié)構(gòu)，可以通過激活雌激素受體（ERs）發(fā)揮類似雌激素的作用［4］。本文總結(jié)了部分經(jīng)驗(yàn)方以及中成藥在PMS 中的應(yīng)用，以期為后續(xù)中藥在治療PMS 領(lǐng)域的研究及藥物的開發(fā)提供方向和參考。

1 中西醫(yī)對PMS的認(rèn)識

西醫(yī)認(rèn)為卵巢功能逐漸衰退，雌孕激素水平下降引起的下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺軸的平衡失調(diào)，進(jìn)而影響植物神經(jīng)中樞及其支配下的各臟器功能是PMS 發(fā)生的主要原因［5］，見圖1。目前PMS 發(fā)病機(jī)制主要以內(nèi)分泌學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、自由基學(xué)說、血管舒縮因子以及神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等為主。

圖1 PMS的發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)古籍中并無“圍絕經(jīng)期綜合征”這一病名的記載，直到1964年，《中醫(yī)婦科學(xué)》才將婦女在絕經(jīng)前后出現(xiàn)洪熱、汗出、煩躁、心悸、頭暈、失眠等癥狀，稱為“絕經(jīng)前后諸癥”［6］。《景岳全書·婦人規(guī)》載：“婦人于四旬外經(jīng)期將斷”，指出婦女四十歲之后可能會出現(xiàn)PMS 相關(guān)癥狀，應(yīng)得到重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMS 的發(fā)生與婦女在絕經(jīng)期前后的生理特點(diǎn)有密切的關(guān)系，七七之年，腎氣逐漸衰退，天癸漸竭，沖任二脈逐漸虧虛，月經(jīng)將斷而至絕經(jīng)。此時(shí)，腎、肝、心、脾等多個器官的功能失調(diào)，從而產(chǎn)生致病產(chǎn)物，如火旺、血瘀、氣滯、痰濕。其結(jié)果是氣血失調(diào)，冷熱失調(diào)，陰陽失調(diào)［7］。目前中醫(yī)理論中并無對PMS 的明確分型，郝聞致等［8］在大量期刊文獻(xiàn)以及辨證分型的資料中總結(jié)出5 種常見證型，分別是肝腎陰虛型、心腎不交型、肝郁氣滯型、腎陰虛型以及脾腎陽虛型，其治療方案見圖2［9-10］。

圖2 不同分型PMS的治療方案

2 中藥在PMS中的應(yīng)用

2.1 單味藥或有效成分在PMS中的應(yīng)用

近年來，有許多研究者對治療PMS的用藥情況進(jìn)行了研究，毛欣等［11］研究了《傷寒論》中的方藥使用規(guī)律，崔淑蘭等［12］研究了近十年發(fā)表的有關(guān)治療PMS的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其使用藥物都是以補(bǔ)虛藥為主，如甘草、人參、熟地黃、白芍等，藥物使用注重藥性陰陽調(diào)和，以平為期，同時(shí)在一定程度上印證了圍絕經(jīng)期腎氣逐漸衰退、沖任二脈逐漸虧虛的情況。韓林靜等［13］采用生信數(shù)據(jù)挖掘的方法探索熟地黃治療腎陰虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其可能靶向IGF1、VEGFA 等核心蛋白，通過PI3K-Akt、MAPK 等信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及雌激素應(yīng)答過程，從而發(fā)揮防治陰虛型骨質(zhì)疏松癥的療效。另有研究表明，有氧運(yùn)動聯(lián)合人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)骨代謝因子BGP、TRAP而增強(qiáng)去卵巢大鼠骨強(qiáng)度［14］。白芍水提液能夠抑制去卵巢大鼠肥胖，改善脂代謝紊亂、清除體內(nèi)過多自由基以提高機(jī)體抗氧化能力［15］。

通過查閱國家藥品監(jiān)督總局（NPMA）以及2020版《中華人民共和國藥典》，發(fā)現(xiàn)治療PMS 的上市藥物共54種。同時(shí)整理了使用頻次大于等于10的單味中藥，見表1。發(fā)現(xiàn)上市中成藥主要是以淫羊藿為首的補(bǔ)虛藥使用頻次最高。

表1 使用頻次大于等于10的單味中藥

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿苷和淫羊藿總黃酮均可以改善PMS 癥狀。淫羊藿苷能重新平衡紊亂的性激素，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，增強(qiáng)免疫功能，改善PMS 抑郁癥狀［16］；淫羊藿總黃酮可以下調(diào)DKK1 蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)去卵巢大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨和成脂分化之間的平衡，從而改善圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥狀［17］。五味子提取物能夠抑制破骨細(xì)胞骨吸收，增加成骨細(xì)胞活性，從而改善圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥［18］；枸杞多糖可能通過下調(diào)肝臟中HMGCR、L-FABP、p-GSK-3β與PPARγ，上調(diào)LPL 蛋白表達(dá)改善去卵巢大鼠脂代謝紊亂［19-20］，還可以通過調(diào)控PI3K/Akt/eNOS 通路改善去卵巢大鼠心臟變化防治絕經(jīng)后心血管病變［21］；茯苓可以通過激活BDNF/TrkB 信號通路改善絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙［22］。

除上述復(fù)方中常用藥物之外，還有許多單味中藥對PMS 具有顯著療效，例如補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉、巴戟天以及秦皮等能夠改善圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥狀；白參、鎖陽等能夠改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀；龍牙草、牡荊以及槲皮苷等也被證實(shí)可以用于治療圍絕經(jīng)期代謝綜合征的治療。雖然上述藥物治療PMS 具有一定療效，但由于其僅針對圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥或抑郁癥有效，臨床上不常使用，這些藥物是否可以配伍用于復(fù)方中治療PMS，還需要進(jìn)一步研究。

2.2 經(jīng)方在PMS中的應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)家多采用古方化裁來治療PMS，如半夏瀉心湯、柴胡桂枝湯、血府逐瘀湯加減等。潘嘉等［23］在半夏瀉心湯中增加了具有抗抑郁作用的北柴胡、白芍等藥物，發(fā)現(xiàn)其能抑制促炎因子，增加5-HT、BDNF表達(dá)，從而改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀；張欣等［24］在柴胡桂枝湯中加入了具有安神效果的龍骨、牡蠣、遠(yuǎn)志以及固表止汗的浮小麥，發(fā)現(xiàn)此組方能夠減輕PMS 患者血管舒縮功能失調(diào)，增加子宮內(nèi)膜厚度；血府逐瘀湯加減能夠改善患者相關(guān)激素水平以及臨床癥狀，在一定程度上能夠疏肝解郁、調(diào)節(jié)氣血等，從而達(dá)到治療的目的［25］。另外DU 等［26］研究了逍遙丸治療圍絕經(jīng)期抑郁癥相關(guān)的功能性消化不良，發(fā)現(xiàn)逍遙丸有很好的治療作用，其機(jī)制可能與提高血漿胃泌素和胃動素水平，促進(jìn)胃排空，改善小腸推進(jìn)力有關(guān)；CHEN 等［27］研究了右歸湯和左歸湯，發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)去卵巢大鼠模型的代謝向良性發(fā)展，為從腎虛角度治療PMS 提供了證據(jù)；同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)滋陰補(bǔ)腎湯可以通過促進(jìn)雌二醇分泌而減輕大鼠的PMS 癥狀［28］；二仙湯具有雌激素樣作用，能夠?qū)^經(jīng)后女性心肌損傷發(fā)揮保護(hù)作用［29］。

2.3 中成藥在PMS中的應(yīng)用

隨著近代醫(yī)學(xué)通過建立動物模型等方法對PMS的研究不斷增多，對其認(rèn)識也愈發(fā)深入，在此基礎(chǔ)上許多治療PMS 的中成藥上市，具有多成分、多靶點(diǎn)的藥理作用，能夠較為全面地治療PMS。付萌等［30］研究了更年安顆粒對去卵巢大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)更年安顆粒能夠提高子宮指數(shù)及血清中雌二醇的含量，降低血清中卵泡刺激素及黃體生成素含量，證明更年安顆粒對更年期綜合征有良好的治療效果。何愛先等［31］研究了坤寶丸對去卵巢小鼠的睡眠影響，表明坤寶丸可以改變腦內(nèi)的神經(jīng)調(diào)控從而改善圍絕經(jīng)期的睡眠障礙。坤泰膠囊能夠降低血清LH、FSH 水平，升高患者血清IL-2、5-HT、β-EP、E2水平，并改善髖部及腰部的骨密度，從而緩解了更年期綜合征以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥狀［32］。更年安膠囊能夠增加小鼠血清中SOD、GSH-Px 活力，降低MDA 含量，顯著降低小鼠血清中TC、TG、LDL 含量，進(jìn)而改善更年期綜合征癥狀［33］。益坤寧能夠下調(diào)雌性Wistar 大鼠的Caspase-3 表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡率，上調(diào)ERα、ERβ 表達(dá)；提高血清中雌二醇水平，促進(jìn)卵巢P450arom的表達(dá)［34］。

2.4 藥物聯(lián)合治療在PMS中的應(yīng)用

PMS病因復(fù)雜，單獨(dú)應(yīng)用一種復(fù)方藥物治療時(shí)，雖有確切療效，但治療周期較長，因此藥物之間聯(lián)合治療PMS成為更加有效的治療方法。有研究者研究了六味地黃湯與小柴胡湯加減對PMS 的治療作用，結(jié)果表明二者聯(lián)合應(yīng)用可以有效改善PMS 癥狀［35］。另外六味地黃丸與加味逍遙丸聯(lián)合應(yīng)用能夠更為有效地改善PMS 患者的卵巢功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，緩解臨床癥狀，提高臨床療效［36］。楊海泉等［37］研究了刺五加注射液聯(lián)合應(yīng)用坤寶丸對更年期綜合征的影響，研究表明兩者聯(lián)用能有效改善患者卵泡刺激素、雌二醇、黃體生成素激素水平。坤寶丸與烏靈膠囊聯(lián)合應(yīng)用能夠緩解圍絕經(jīng)期婦女的失眠、焦慮以及抑郁癥狀［38］，同時(shí)其與坤泰膠囊聯(lián)用能夠顯著改善圍絕經(jīng)期患者的心血管疾病。趙銀玲等［39］研究了香芍顆粒聯(lián)合坤泰膠囊治療經(jīng)前期綜合征的療效，發(fā)現(xiàn)其可改善患者臨床癥狀，并降低血清神經(jīng)遞質(zhì)水平。另外許多中成藥與雌激素聯(lián)用治療絕經(jīng)綜合征療效確切，不良反應(yīng)少，并可縮短療程，值得推廣。

3 討論

縱觀醫(yī)家用藥，多選擇補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥等，以利水滲濕藥、安神藥等為輔助，并著重選擇藥性為甘、苦，味偏寒、溫，歸肝、腎經(jīng)的藥物進(jìn)行配伍使用［40］。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)，中藥在治療PMS 時(shí)具有顯著性療效，在對中成藥的藥物組成頻次進(jìn)行考察過后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)虛類藥物占據(jù)著重要位置，這在一定程度上印證了中醫(yī)學(xué)對PMS 病因病機(jī)的認(rèn)識，表明從補(bǔ)虛的角度對其治療是切實(shí)可行的。在部分藥物治療PMS 的機(jī)制研究中可以發(fā)現(xiàn)，上述藥物主要通過調(diào)節(jié)信號通路，調(diào)節(jié)代謝紊亂，抑制炎癥因子來改善PMS 癥狀。與雌激素替代療法和西藥相比，中藥的不良反應(yīng)大大減少，充分證明了中藥在治療PMS 中具有安全、有效的優(yōu)點(diǎn)。

在對許多藥物研究中，研究對象大多為去卵巢大鼠、小鼠模型，雖然去卵巢大鼠、小鼠模型可以很好地模擬人體雌激素缺乏狀態(tài)，但由于PMS 病因復(fù)雜，僅以這一動物模型為研究對象略為單一；同時(shí)僅有去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型被證明適用于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥，其他病癥例如抑郁癥、心血管疾病等均沒有相應(yīng)的研究，因此對于去卵巢大鼠、小鼠的適應(yīng)性評價(jià)還需進(jìn)一步研究。另外，許多藥物的研究還僅僅停留在表面，對其機(jī)制并沒有更加深入的探索，這在一定程度上阻礙了許多可以有效治療PMS 藥物的應(yīng)用與上市。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展與新興技術(shù)的出現(xiàn)，相信在不久的將來運(yùn)用中藥治療PMS 會得到更加廣泛的應(yīng)用，其作用機(jī)制將不斷明晰。