柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎的效果及對炎性因子、免疫因子的影響

付新新，姚紅梅，路 璐，張金卓，張新文，張曉明

近年來，隨著人民生活水平的升高、飲食習(xí)慣的改變，急性胰腺炎發(fā)病率居高不下。急性胰腺炎是常見急腹癥，是因多種原因引起胰酶在胰腺內(nèi)激活，造成胰腺組織自身消化、水腫、出血或壞死的一種炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為急性上腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、血尿胰酶升高等，病變程度不一，輕者出現(xiàn)胰腺水腫，重者可并發(fā)全身多臟器衰竭，病死率較高[1]。急性胰腺炎的發(fā)生與酗酒、暴飲暴食、膽道系統(tǒng)疾病、外傷、遺傳、代謝障礙等因素有關(guān)[2]。急性胰腺炎具有起病急、病情變化快，若治療不及時或不當，可嚴重影響患者生活質(zhì)量并危及患者生命安全[3-4]。對于本病的治療，既往常采用質(zhì)子泵阻滯劑、生長抑素等西藥治療，可起到一定效果，生長抑素屬肽類激素，可抑制胰酶分泌，具有抑制胰腺內(nèi)、外分泌和胃腸分泌的作用，可緩解急性胰腺炎癥狀及進展，被廣泛用于該病的治療[5]。但臨床實踐表明，生長抑素治療效果并不理想，該藥半衰期極短，僅能維持數(shù)分鐘，且停藥后易復(fù)發(fā)[6]。中醫(yī)學(xué)將此病歸為“結(jié)胸”“腹痛”“脾心痛”范疇，病因為外感受外邪、跌撲損傷或酒食不節(jié)、蟲石內(nèi)積，治法當以疏肝理氣、清熱解毒、通里攻下為主[7]。柴芩承氣湯是在中醫(yī)“益活清下”思想下改良而成，主要由柴胡、黃芩、大黃等多味中藥組成，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，其具有清肝解郁、通腑行氣功效，能清除腸道生物屏障及腸源性內(nèi)毒素，抑制蛋白酶激活和腸道細菌移位，并可清除血漿和組織內(nèi)炎性遞質(zhì)和氧自由基，減輕胰腺損傷，促進胰腺修復(fù)[8]。故此，本研究旨在觀察柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎的效果及對炎性因子、免疫因子的影響，以更好指導(dǎo)治療。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準：①符合輕中度急性胰腺炎診斷標準[9]；②伴不同程度的腹痛腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀者；③年齡20～68歲，性別不限；④發(fā)病72 h內(nèi)治療者；⑤治療依從性良好，能堅持完成本研究；⑥對本研究使用藥物不過敏者；⑦臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①患有免疫性疾病、腫瘤、慢性膽囊炎、慢性胰腺炎、膽胰結(jié)石癥者；②合并認知功能障礙及精神疾病者；③伴心肝肺腎或造血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者；④有生長抑素使用史及糖皮質(zhì)激素等影響免疫功能藥物應(yīng)用史者；⑤哺乳期、妊娠期婦女；⑥嚴重過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者；⑦臨床資料不完善者。

1.2對象與分組 選取2019年2月—2020年7月我院收治的輕中度急性胰腺炎79例，其中男46例，女33例；年齡20～68(53.16±4.22)歲；體質(zhì)量指數(shù)21～28(24.85±2.66)kg/m2；病程3～22(5.19±2.03)h；腹痛時間2～11(3.19±0.71)h；致病原因：膽源性34例，非膽源性25例，飲酒及暴飲暴食各10例。79例據(jù)治療方法的不同分為觀察組42例和對照組37例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組一般資料比較

1.3治療方法

1.3.1對照組：對照組在禁食、解痙止痛、胃腸減壓、抑制胃酸分泌、糾正電解質(zhì)酸堿失衡、營養(yǎng)支持、預(yù)防性抗感染等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生長抑素(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20083177)3 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml微量泵持續(xù)靜脈泵注，12 h內(nèi)泵完，連續(xù)治療7 d。

1.3.2觀察組：觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用柴芩承氣湯治療，方藥：柴胡15 g、青皮15 g、黃芩15 g、厚樸15 g、川芎30 g、白芍30 g、甘草10 g、生大黃15 g(后下)、芒硝15 g(水化后下)。辨證加減：熱盛加金銀花、連翹各10 g；肝膽濕熱加龍膽草、車前子、生地黃各10 g；氣陰耗竭加當歸、熟地黃、人參、肉蓯蓉各10 g；黃疸明顯加茵陳、梔子、金錢草各10 g。每劑水煎至300 ml，每日1劑，早晚2次口服，連續(xù)治療7 d。

1.4觀察指標及方法

1.4.1臨床療效[10]：顯效：CT檢查示胰腺形態(tài)恢復(fù)正常，惡心嘔吐、腹痛腹脹、發(fā)熱等癥狀體征消失，血尿淀粉酶等實驗室指標恢復(fù)正常；有效：CT檢查示胰腺形態(tài)基本恢復(fù)正常，仍有滲出、水腫，惡心嘔吐、腹痛腹脹、發(fā)熱等癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，血尿淀粉酶等實驗室指標顯著改善；無效：CT檢查示胰腺周邊不規(guī)則，惡心嘔吐、腹痛腹脹、發(fā)熱等癥狀體征未好轉(zhuǎn)或惡化，血尿淀粉酶等實驗室指標無改善。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2癥狀體征緩解時間：比較兩組腹脹緩解時間、腹痛緩解時間、腸鳴音恢復(fù)時間、熱退時間差異。

1.4.3血尿淀粉酶：于兩組開始治療前1 d和治療7 d后抽取日晨空腹靜脈血5 ml，應(yīng)用PPI型全自動多功能酶標儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))使用免疫吸附法檢測血淀粉酶水平；于兩組開始治療前1 d和結(jié)束治療后1 d取日晨中段尿3 ml，采用尿液分析儀(山東寶威生物科技有限公司生產(chǎn))采用干化學(xué)法檢測尿淀粉酶水平，操作嚴格按照說明書進行。

1.4.4炎性因子：于兩組開始治療前1 d和治療7 d后抽取日晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min后取上清，采用7100型全自動生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn))應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，應(yīng)用免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.4.5免疫功能：于兩組開始治療前1 d和治療7 d后取日晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑6 cm，取上清，采用流式細胞儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))檢測CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.4.6不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療7 d后，觀察組總有效率為90.48%高于對照組的72.97%(χ2=4.133，P=0.042)，見表2。

2.2癥狀體征緩解時間比較 觀察組腹脹緩解時間、腹痛緩解時間、腸鳴音恢復(fù)時間、熱退時間均短于對照組(P<0.01)，見表3。

2.3血尿淀粉酶比較 兩組治療前血尿淀粉酶比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血尿淀粉酶均降低，且觀察組降低程度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表2 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組臨床療效比較[例(%)]

表3 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組癥狀體征緩解時間比較

表4 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組治療前后血尿淀粉酶比較

2.4炎性因子比較 兩組治療前TNF-α、IL-6、CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組TNF-α、IL-6、CRP較治療前降低，且觀察組降低程度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組治療前后炎性因子比較

2.5免疫功能指標比較 兩組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+升高及CD8+降低程度均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表6。

表6 不同方法治療的輕中度急性胰腺炎兩組治療前后免疫功能指標比較

2.6不良反應(yīng) 兩組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近年急性胰腺炎的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，本病起病急，病情進展快，以胰腺彌漫性出血、組織局部壞死等為主要臨床特征，常伴有膿毒血癥、多器官功能衰竭等，若未予及時治療病死率較高[11-13]。目前本病主要致病因素包括暴飲暴食、過度飲酒、膽管內(nèi)感染等，主要發(fā)病機制為：①白細胞過度激活，釋放大量細胞因子致炎性反應(yīng)發(fā)生；②腸黏膜屏障功能障礙，使得腸功能衰竭，出現(xiàn)細菌移位[14]。當急性胰腺炎發(fā)作后各種活化細胞產(chǎn)生大量細胞因子和炎癥介質(zhì)，免疫炎性反應(yīng)不斷放大并損傷遠處胰外器官，同時炎癥因子過度釋放又能抑制機體免疫功能，加重病情，故減輕機體炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能對本病治療至關(guān)重要[15]。

急性胰腺炎既往常采用質(zhì)子泵阻滯劑、生長抑素等西藥治療，可起到一定效果[16]。生長抑素屬肽類激素，通過抑制活化炎癥因子活性，減少病變組織內(nèi)炎性浸潤并減輕機體炎性損傷，激活肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，調(diào)節(jié)生長激素、生長調(diào)節(jié)素C等激素，抑制胰酶分泌，減少活性酶繼續(xù)產(chǎn)生與釋放，阻斷自身消化過程，從而減輕胰腺生理病理改變，緩解急性胰腺炎癥狀及進展[17]。但臨床實踐表明，生長抑素治療效果并不理想，雖應(yīng)用時其濃度短時間內(nèi)快速增長，但半衰期極短，僅能維持數(shù)分鐘，且停藥后易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)學(xué)認為本病屬“結(jié)胸”“腹痛”“脾心痛”范疇，多表現(xiàn)為心下悶塞堅硬、腸有燥結(jié)、胃脘脹滿疼痛、疼痛拒按、大便干結(jié)不下，病機為氣滯、血瘀、熱盛等，因此據(jù)辨證論治理念，本病治療應(yīng)以疏肝理氣、清熱解毒、通里攻下、泄熱、行氣止痛、活血化瘀、改善微循環(huán)為原則[18]。柴芩承氣湯是由張仲景《傷寒論》中經(jīng)典名方大承氣湯改良而來，主要方藥包括柴胡、青皮、黃芩、厚樸、川芎、白芍、甘草、生大黃、芒硝。柴胡性苦辛，歸肝膽經(jīng)，具有疏肝解郁、升舉陽氣作用；黃芩性苦寒，歸肺、脾胃經(jīng)，具有清熱解毒、養(yǎng)陰退熱作用；生大黃苦寒，具有清熱涼血、攻積蕩陳、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)作用[19]；枳實具有破氣消積作用；厚樸辛溫，能下氣寬中、燥濕化痰、消積除滿；芒硝具有清火消腫、瀉下攻積、潤燥軟堅作用，且能增強大黃瀉下導(dǎo)滯作用；甘草有清熱解毒及調(diào)和諸藥之功效；川芎辛溫散，具有解郁、通達、止痛、殺菌等功效；白芍可柔肝止痛、平抑肝陽[20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，柴胡有解熱、抗感染、鎮(zhèn)痛作用，有效成分柴胡皂苷能通過降低毛細血管通透性，抑制白細胞游走，抑制肉芽組織增生，起到良好的抗感染作用[21]；黃芩能影響花生四烯酸代謝，抑制IL-6、CRP等生成，增強血管通透性，且有白細胞趨化作用；生大黃有抗炎作用，能抑制胰腺分泌，改善胰腺微循環(huán)，保護胃黏膜機械屏障，增加腸蠕動，利于腸道排空，改善腹痛及腹脹，減少腸道內(nèi)細胞和內(nèi)毒素移位，減輕全身炎性反應(yīng)；枳實能調(diào)節(jié)平滑肌活動，抑制血小板聚集，降低紅細胞聚集，有抗炎、抗炎性反應(yīng)作用；厚樸能抑制血小板聚集，松弛血管平滑肌，抗菌抗病毒，且還有一定鎮(zhèn)痛作用；芒硝主要成分水硫酸鈉能刺激腸蠕動，抑菌，消腫利尿，促進腸道吸收，減少細菌移位，抑制炎性反應(yīng)，有效促進患者胃腸功能的恢復(fù)。陳健[22]研究發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯能刺激腸蠕動，解除腸麻痹，加速腸內(nèi)容物排出，減少腸道菌群移位，防止腸源性感染，從而減輕全身炎性反應(yīng)和胰腺及其周圍感染水腫；同時還可促進胰腺血管內(nèi)血液供給，降低胰酶分泌活性，減輕胰腺損傷，促進胰腺修復(fù)。故此，本研究旨在觀察柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎的效果及對炎性因子、免疫因子的影響。

本研究結(jié)果顯示：治療7 d后，觀察組總有效率為90.48%高于對照組的72.97%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組腹脹緩解時間、腹痛緩解時間、腸鳴音恢復(fù)時間、熱退時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；血尿淀粉酶是診斷急性胰腺炎重要依據(jù)，起病后6～12 h即可升高，有效治療后短期內(nèi)可恢復(fù)正常，本研究治療后兩組血尿淀粉酶均降低，且觀察組降低程度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎可有效提高療效，縮短癥狀體征緩解時間，并可極大改善機體血尿淀粉酶水平，與上述柴芩承氣湯和生長抑素的作用機制相吻合，起到良好的協(xié)同治療效果。

急性胰腺炎是臨床較常見的突發(fā)性疾病，當急性胰腺炎發(fā)作后各種活化細胞產(chǎn)生大量細胞因子和炎癥介質(zhì)，免疫炎性反應(yīng)不斷放大并損傷遠處胰外器官，同時炎癥因子過度釋放又能抑制機體免疫功能，加重患者病情，提示炎性反應(yīng)和免疫抑制在急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[23]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組TNF-α、IL-6、CRP較治療前降低，且觀察組降低程度大于對照組；治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+升高及CD8+降低程度均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。且兩組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎能明顯減少機體炎性因子產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)程度，改善機體免疫功能，且安全性較好，與楊彩芳和錢小洲[24]研究結(jié)果相符。

總之，柴芩承氣湯聯(lián)合生長抑素輔助治療輕中度急性胰腺炎可有效提高療效，縮短癥狀體征緩解時間，并可極大改善機體血尿淀粉酶水平，抑制胰腺分泌和消化，減少機體炎性因子產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)程度，改善機體免疫功能，且安全性較好。