以肺部受累為主要表現(xiàn)的抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎患者的臨床特征分析

韓李周，鄭紅，薛東鷹，李玉

(焦作市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南 焦作 454002)

抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV)包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。AAV常累及呼吸系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心臟、神經系統(tǒng)等，患者常就診于風濕免疫科或腎內科，部分患者以呼吸系統(tǒng)受累為首發(fā)或主要表現(xiàn)而首診于呼吸科，常常診斷困難。EGPA常表現(xiàn)為哮喘，血常規(guī)與誘導痰嗜酸性粒細胞比例升高，血清總IgE升高且常伴過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎，與MPA或GPA臨床特征不同，后兩者有時鑒別困難。本文探討AAV(不含EGPA)的臨床、影像和病理特點，以提高診治水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源2014年9月至2020年4月焦作市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科確診9例AAV，除外4例EGPA，納入分析5例。

1.2 診斷標準AAV的診斷符合2012年CHCC命名和分類法[1]及中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的診斷要點[2-3]。

2 結果

2.1 一般情況男2例，女3例，年齡為68～85歲，中位年齡70歲。1例初診為肺炎，1例初診為慢性阻塞性肺疾病合并肺炎，2例初診為間質性肺炎篩查風濕免疫疾病確診，1例初診為支氣管擴張合并感染，住院前后出現(xiàn)鼻部及雙側外耳郭紅腫痛，診斷為復發(fā)性多軟骨炎，篩查風濕免疫疾病確診。

2.2 臨床表現(xiàn)氣促、呼吸困難或胸悶、喘息3例，咳嗽、咳痰3例，咯血3例，發(fā)熱2例，外耳及鼻部疼痛不適1例。5例均有肺部受累，單純肺部受累2例。3例腎臟受累，均有鏡下血尿和蛋白尿，尿液中紅細胞形態(tài)異常、大小不等，提示血尿來源于腎小球，腎功能不全1例。1例心臟受累，表現(xiàn)為肺動脈高壓和心包積液。1例肌電圖證實周圍神經受累。見表1。

表1 5例患者的臨床情況

2.3 實驗室檢查免疫指標：核周型抗中性粒細胞胞質抗體(perinuclear pattern anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，pANCA)或抗髓過氧化物酶抗體(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)陽性5例，胞漿型抗中性粒細胞胞質抗體(cytoplasmic pattern anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，c-ANCA)陽性1例，抗核抗體輕度升高2例，Ro-52(+)2例。血常規(guī)：白細胞或中性粒細胞比例升高，輕度貧血3例。炎癥指標：C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)或紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)不同程度升高或增快。凝血指標：纖維蛋白原升高4例，5例D-二聚體(D-dimer)均升高。血清白蛋白(albumin，ALB)與球蛋白(globulin，GLB)：ALB均有不同程度降低，GLB升高2例。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)：1例升高。動脈血氣分析：Ⅰ型呼吸衰竭3例，低氧血癥2例。見表2。

表2 5例患者的實驗室檢查情況

2.4 心臟彩超及其他檢查心臟彩超：左、右室舒張功能減低2例，左室舒張功能減低、二尖瓣少量反流1例，左心增大、二尖瓣鈣化并少量反流、三尖瓣大量反流、肺動脈瓣中等量反流、肺動脈高壓、心包少量積液1例。1例未查心臟彩超。1例肌電圖檢查提示左側腓淺感覺神經受損電生理改變。僅1例接受肺功能檢查，提示輕度阻塞性肺通氣功能障礙，小氣道功能減低，彌散功能中度減低(病例3)。

2.5 胸部CT1例表現(xiàn)為多發(fā)結節(jié)或實變伴小空洞形成，1例片狀滲出浸潤影、雙側胸腔積液、肺動脈增寬、心影增大，2例表現(xiàn)為間質性肺炎(肺纖維化)，1例支氣管擴張伴纖維條索影。見圖1～5。

2.6 病理結果病例1肺穿刺病理可見肉芽腫性炎，TB-DNA(-)，肺泡上皮增生，肺間質灶性纖維化伴有不等量炎癥細胞浸潤，以淋巴細胞為主，少數中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，部分區(qū)域小血管壁增厚，周圍有炎癥細胞浸潤。4例未取得病理證據。

A為雙肺紋理增粗紊亂，胸膜下或外帶的多發(fā)結節(jié)；B為右肺下葉實變，左肺下葉結節(jié)內可見小空洞形成。圖1 患者1胸部CT表現(xiàn)

A為右下肺大片實變滲出影；B為縱隔窗可見肺動脈增寬及胸腔積液。圖2 患者2胸部CT表現(xiàn)

A為雙肺外帶滲出影；B為雙肺胸膜下網格影、蜂窩樣改變。圖3 患者3胸部CT表現(xiàn)

A為雙肺支氣管擴張；B為肺紋理增多、增粗、紊亂及纖維條索影、支氣管擴張。圖4 患者4胸部CT表現(xiàn)

A為雙肺胸膜下網格影、蜂窩樣改變；B為雙肺基底部胸膜下蜂窩樣改變。圖5 患者5胸部CT表現(xiàn)

2.7 治療與預后糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療2例，單純激素治療1例均好轉。1例因高齡、病情危重、放棄治療出院后死亡，1例因高齡、骨質疏松拒絕進一步治療。

3 討論

ANCA的靶抗原為中性粒細胞胞質內的各種成分：髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、絲氨酸蛋白酶3(proteinase 3，PR3)、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白等。ANCA的檢測方法包括間接免疫熒光法 (indirect immunofluorescence，IIF)、酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)或化學發(fā)光免疫分析法(chemiluminescence analysis，CLIA)等。采用IIF染色后，按照其在熒光顯微鏡下的形態(tài)特征分為pANCA、c-ANCA以及不典型ANCA(atypical ANCA，aANCA)。研究表明，pANCA對應ELISA或CLIA法的靶抗原主要是MPO，而cANCA的主要靶抗原是PR3。AAV與MPO-ANCA或PR3-ANCA相關，屬于小血管炎，是一種壞死性血管炎，無明顯免疫復合物沉積。EGPA與MPA、GPA的臨床特征有所不同，后兩者臨床表現(xiàn)有很大的重疊，有時鑒別困難。

MPA老年人多見，患者常有非特異性臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、乏力、體質量下降、肌痛等，常以肺部病變、腎臟病變或兩者同時受累為首發(fā)表現(xiàn)。肺部病變常見癥狀包括咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血，腎臟病變表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征或急進性腎炎綜合征，癥狀包括血尿、蛋白尿、尿量減少、雙下肢水腫、血壓升高和不同程度的腎功能不全等[4-6]。神經系統(tǒng)受累多為周圍神經病變，表現(xiàn)為感覺異常(麻木)或疼痛(針刺感、燒灼感)、肌無力或足下垂，多為感覺與運動混合型受損，多發(fā)性單神經病較多發(fā)性周圍神經病多見，下肢受累較上肢受累多見[7]。中樞神經系統(tǒng)受累少見，可表現(xiàn)為蛛網膜下腔出血、腦出血或缺血性腦病[8]。消化系統(tǒng)受累表現(xiàn)為消化道出血、腹痛、腹瀉、黑便等。心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)為肺動脈高壓、急性心肌梗死、心肌損害、心包積液等。皮膚受累表現(xiàn)為皮膚淤斑、斑丘疹、網狀青斑、紫癜樣皮疹、結節(jié)紅斑、下肢無痛紅斑等。生殖系統(tǒng)受累表現(xiàn)為附睪炎等?；颊咭部沙霈F(xiàn)結膜炎、視網膜缺血性改變等眼部受累表現(xiàn)[4,9]。

GPA曾稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)，常見上、下氣道和腎臟受累三聯(lián)征，眼部受累也較常見[10]。上氣道以鼻和鼻竇受累常見，表現(xiàn)為鼻塞、膿血涕、鼻出血等[11]，聲音嘶啞或聲門下狹窄也常見。肺部受累常見癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、氣短或呼吸困難[12]。腎臟受累常見血尿、蛋白尿及腎功能不全[10]。眼部受累可侵犯眼部所有組織，鞏膜炎、眼眶病變和邊緣性角膜潰瘍是最常見的眼部表現(xiàn)[13]?；颊哌€可出現(xiàn)耳、腮腺、神經系統(tǒng)、心肌、皮膚等多系統(tǒng)受累。耳受累可表現(xiàn)為分泌性中耳炎、聽力下降等，腮腺受累可表現(xiàn)為腮腺腫大。神經系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為周圍神經炎、肥厚性硬腦膜炎、腦梗死、腦出血，垂體受累時可表現(xiàn)為中樞性尿崩癥[10,14-15]。心肌受損可表現(xiàn)為心室壁運動異常、室間隔增厚、心室擴大或心力衰竭等[16]，亦可累及冠狀動脈表現(xiàn)為急性心肌梗死[10]。皮膚受累常見紫癜、淤斑、潰瘍、血管炎樣皮疹、皮下結節(jié)等?；颊咭渤Ｓ邪l(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛、體質量下降等表現(xiàn)。

總之，MPA與GPA臨床表現(xiàn)相似。MPA中MPO-ANCA或pANCA陽性率較高(80%～96%)[4,9]，而GPA常為PR3-ANCA或c-ANCA陽性(77%～87.2%)[10-11]。因此，有研究建議將AAV分為MPO-AAV和PR3-AAV[17]。

本研究病例均為65歲以上老年患者，以肺部受累為主要表現(xiàn)，而胸悶、喘息、氣促、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀并無特異性。3例腎臟受累者中僅1例有尿量減少，尿素氮、肌酐與尿酸升高等腎功能不全表現(xiàn)，心臟受累者彩超提示的肺動脈高壓及心包積液易歸因于缺氧和心、腎功能不全，周圍神經受累者無典型癥狀，通過肌電圖證實，因此，容易誤診。實驗室檢查常見的白細胞或中性粒細胞百分比輕度升高，ESR增快，CRP升高，ALB下降或輕度貧血常被醫(yī)生理解為“疾病活動”或“炎癥反應”，由于肺部受累常表現(xiàn)為不同程度的缺氧，繼發(fā)于缺氧或血管病變所致凝血-纖溶系統(tǒng)激活而出現(xiàn)FIB或D-dimer升高，這些異常同樣不具有特異性。因此，加強對AAV臨床與實驗室檢查特征以及胸部CT、病理表現(xiàn)等的綜合認識有助于正確診斷。

肺部受累的MPA胸部CT常表現(xiàn)為磨玻璃影、條索或斑片影、肺間質纖維化、浸潤影、結節(jié)影、胸膜增厚、胸腔積液等，符合普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的患者不在少數[4-5]，患者發(fā)病年齡較大，其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)不明顯時易誤診為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)而影響臨床治療決策，提示臨床診斷為間質性肺炎的患者需常規(guī)篩查AAV。

GPA肺部受累時胸部CT常表現(xiàn)為多發(fā)結節(jié)、腫塊伴或不伴空洞病灶，肺實變、磨玻璃影、斑片影等多發(fā)浸潤性病變和胸腔積液也較常見[10-12]，常誤診為肺部感染性疾病或惡性腫瘤。

MPA肺部受累常見肺纖維化和肺泡出血，腎臟受累時病理常見新月體形成和壞死性血管炎腎損害表現(xiàn)，如新月體性腎小球腎炎，局灶增生壞死性腎小球腎炎伴新月體形成，還可見腎小球毛細血管袢節(jié)段性纖維素樣壞死、腎小球硬化及腎小管萎縮、間質炎癥細胞浸潤、間質纖維化等腎間質病變，IIF提示大部分患者腎小球無或極少量免疫復合物沉積[4-5,8-9]。GPA鼻黏膜/腫物或肺活檢常見壞死性肉芽腫和小血管炎，腎臟病理以局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎具有診斷意義，也可見間質性腎炎、硬化性腎小球腎炎等[10,12]?？傊?，病理檢查只具有相對特征性，確診需結合臨床表現(xiàn)及ANCA 等檢驗綜合判斷。

需要指出，病例1既往有甲亢病史，接受丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑等藥物治療，雖就診時已停用1個多月，但臨床不能排除藥物相關的ANCA相關性血管炎。硫脲類抗甲狀腺藥物是最常見的誘發(fā)AAV的藥物[18]，頭孢氨芐、阿托伐他汀、卡馬西平、乙胺丁醇、環(huán)丙沙星、肼屈嗪、孟魯司特等多種藥物均可引起血管炎[19-20]，需引起臨床重視。病例4合并復發(fā)性多軟骨炎(elapsing polychondritis，RP)。北京協(xié)和醫(yī)院報道131例RP，ANCA陽性4例。其中1例c-ANCA陽性，同時診斷為GPA；2例為pANCA陽性，其中1例合并潰瘍性結腸炎；1例抗PR3抗體陽性[21]。RP也是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，病因尚不清楚，是否與AAV 有部分重疊的發(fā)病機制，需要進一步研究。另外，病例4支氣管擴張為主的胸部影像表現(xiàn)是合并疾病還是AAV所致亦不明確。

AAV的治療分為誘導緩解、維持緩解及控制復發(fā)。糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是最常用的治療方案，生物制劑如抗TNF-α、抗 CD-20單克隆抗體也可選用，腎衰竭患者需接受透析治療。5因子評分(five-factor-score，F(xiàn)FS)系統(tǒng)可用于評估預后：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)腎功能不全(血肌酐>150 μmol·L-1)；(4)年齡>65歲；(5)缺少耳鼻喉部位受累的證據。每項計1分，總分5分，分數越高表示預后越差[22]。北京協(xié)和醫(yī)院一項包含455例診斷為MPA或GPA的研究顯示：MPA合并肺間質病變明顯高于GPA，合并耳鼻喉表現(xiàn)明顯低于GPA。MPA與GPA的首要死因分別是感染和疾病活動導致的出血，兩者死因累及的首要系統(tǒng)均為呼吸系統(tǒng)。MPA病死率較GPA高，中位生存時間短，與患者發(fā)病年齡大、病情重、進展快、易發(fā)生嚴重感染等相關[23]。

總之，AAV起病年齡較大，累及肺部時易誤診為肺炎、IPF、腫瘤等，從查體和常規(guī)實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)受累的證據，結合ANCA、肺與腎等活檢病理證據有助于診斷。