6-無氟喹諾酮類抗菌藥物藥理學(xué)及臨床研究進展

陳虹彤，盧蕓，李國慶，游雪甫，楊信怡

·綜述·

6-無氟喹諾酮類抗菌藥物藥理學(xué)及臨床研究進展

陳虹彤，盧蕓，李國慶，游雪甫，楊信怡

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點實驗室

早期喹諾酮品種如萘啶酸、吡哌酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中均不含氟，但自 1984 年日本杏林制藥株式會社開發(fā)的首個具有6-氟-7-哌嗪基結(jié)構(gòu)的喹諾酮藥物——諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以來，以 4-喹酮為母核（結(jié)構(gòu)見圖 1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代為特征的 6-氟喹諾酮類抗菌藥因抗菌譜廣、療效可靠、使用方便等優(yōu)點，一直是新藥開發(fā)的主流[1-2]。以我國為例，截至 2017 年，上市的17 個全身用喹諾酮藥物品種均為 6-氟喹諾酮[3]；而近30 年來，美國 FDA 批準(zhǔn)的喹諾酮新藥品種中 6-氟喹諾酮藥物亦占絕對多數(shù)[4]。

然而，隨著氟喹諾酮藥物在臨床領(lǐng)域的廣泛使用，除因選擇壓力導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，不斷報道的用藥安全問題也逐漸凸顯。少數(shù)患者接受某些氟喹諾酮品種治療后，會出現(xiàn)罕見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肌腱炎/肌腱斷裂、中樞/周圍神經(jīng)病變、QT 間期延長、光毒性、血糖異常、肝炎、溶血性貧血等。由于這些不良反應(yīng)對人體具有致殘或不可逆性風(fēng)險，氟喹諾酮的用藥安全性問題多次在公眾中引起廣泛關(guān)注和討論，并導(dǎo)致部分品種終止上市或退市[5]。例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市僅一年即因嚴(yán)重肝毒性被美國限制使用，隨后被歐盟終止上市；2000 年前后，司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性問題，在歐美的使用嚴(yán)格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因誘發(fā)嚴(yán)重糖代謝紊亂而從美國退市，如此等等[6-7]。2016年7月，美國 FDA 建議對靜脈和口服氟喹諾酮類藥物的說明書進行修改，警示這類藥物全身性應(yīng)用可能引發(fā)致殘和永久性損害的潛在風(fēng)險，并限制其在非嚴(yán)重感染患者中的使用[4]。鑒于此，尋找和開發(fā)更為安全、有效的新型喹諾酮品種一直是醫(yī)藥工作者不懈努力的目標(biāo)。

圖 1 喹諾酮母核 4-喹酮結(jié)構(gòu)圖

1992 年，Ledoussal 等[8]首先報道了喹諾酮母核 C-6位無氟（或脫氟），但具有良好體外抗菌、抑酶（細(xì)菌 DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV）活性的 6-無氟喹諾酮系列化合物，并指出 C-6 位氟代并非喹諾酮類高抗菌活性的前提，且 C-6 位脫氟后致遺傳毒性相對減弱，較氟喹諾酮類安全性更高。因而提出只要母核 7 位碳（C-7）上連有適宜取代基團，完全可能篩選出抗菌活性可與 6-氟喹諾酮媲美的新型 6-無氟喹諾酮。此后，6-無氟喹諾酮類的開發(fā)價值逐漸受到各國藥物研發(fā)機構(gòu)的重視，一系列 8-鹵素-6-H 喹諾酮類化合物獲得專利，繼而 8-甲基-6-H 喹諾酮類及 C-7 位上有獨特芳基取代基的新型 6-無氟喹諾酮類藥物先導(dǎo)物相繼被報道[1]。2007 年，富山化學(xué)工業(yè)/大正制藥聯(lián)合開發(fā)的首個 6-無氟喹諾酮類抗菌藥——加雷沙星在日本上市。該藥在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出優(yōu)良的抗菌療效及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。此后，又有多個在研 6-無氟喹諾酮類藥物品種相繼進入臨床或臨床前研究階段，這些品種的基本情況參見表 1。鑒于 6-無氟喹諾酮類藥物在臨床上具有廣闊的應(yīng)用發(fā)展空間，本文針對新型 6-無氟喹諾酮類抗菌藥物的最新研究進展作一綜述，為醫(yī)藥工作者提供參考。

表 1 上市及在研 6-無氟喹諾酮類藥物[9]

1 6-無氟喹諾酮類藥物作用及耐藥機制

6-無氟喹諾酮類藥物的細(xì)菌作用靶標(biāo)與氟喹諾酮類無別，亦作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 II（DNA 促旋酶）和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV。研究顯示，6-無氟喹諾酮類藥物對細(xì)菌靶酶的選擇作用因細(xì)菌種類而異[10]。例如，針對大腸埃希菌，6-無氟喹諾酮類藥物主要抑制 DNA 促旋酶，且對一些存在位點突變的 DNA 促旋酶也具有抑制活性，但對拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV 無明顯抑制作用。針對金黃色葡萄球菌（下文均簡稱金葡菌），6-無氟喹諾酮類藥物則表現(xiàn)出雙酶抑制作用，故金葡菌中單一靶酶編碼基因發(fā)生突變并不必然導(dǎo)致耐藥。在肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌等病原菌中，6-無氟喹諾酮作用的主要靶標(biāo)仍為 DNA 促旋酶[1, 11]。

目前認(rèn)為，細(xì)菌對 6-無氟喹諾酮主要通過兩種機制產(chǎn)生耐藥：①編碼靶蛋白 A、B 亞基的細(xì)菌染色體基因（、、、）發(fā)生突變；②減少攝?。た椎鞍淄蛔儯┗蛟黾油馀牛ㄍ馀疟玫鞍走^度表達）以減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累。革蘭氏陽性菌對喹諾酮耐藥性主要與、編碼基因的突變及部分外排泵蛋白的過表達相關(guān)[12]。

2 已上市6-無氟喹諾酮類藥物

2.1 加雷沙星

加雷沙星（garenoxacin，BMS-284756，T-3811，佳諾沙星，加諾沙星）英文商品名 Geninax。其藥用形式為甲磺酸鹽水合物，相對分子量（MW）426.42，由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會社與大正制藥株式會社聯(lián)合成立的大正富山制藥株式會社開發(fā)，富山化學(xué)工業(yè)株式會社生產(chǎn)，2007年8月經(jīng)日本勞動厚生省批準(zhǔn)上市。后授權(quán)美國先靈葆雅公司（Schering-Plough Co.，Ltd，現(xiàn)已并入美國默沙東公司）負(fù)責(zé)在中、日、韓以外地區(qū)的上市和推廣。目前，其在歐美的上市申請尚未獲批準(zhǔn)。加雷沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖 2，其 C-7 位側(cè)鏈連接一個含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的 5-異吲哚啉基而非常見的環(huán)胺基，目的在于保持對革蘭氏陰性菌良好活性的基礎(chǔ)上，增強對革蘭氏陽性菌，尤其是對肺炎鏈球菌的抗菌活性。該藥既可口服又可注射給藥[13]。

圖 2 加雷沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)

加雷沙星對葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌）、鏈球菌屬（包括環(huán)丙沙星不敏感、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌）、糞腸球菌等革蘭氏陽性菌都有良好體外抗菌活性[14]。對環(huán)丙沙星敏感、不敏感金葡菌 MIC90分別為 0.03 和4 mg/L[15]。對甲氧西林敏感和耐藥金葡菌（MSSA/MRSA）MIC90分別為 0.03 和 2 mg/L。且加雷沙星對部分葡萄球菌有快速殺滅作用，10 × MIC 濃度下，2 ~ 4 h 可殺減活菌數(shù) 3 log10[16]。一項藥敏研究報道，對受試 35 株青霉素敏感肺炎鏈球菌（PSSP），幾種喹諾酮抗菌藥的體外抗菌活性排序：加雷沙星（MIC90= 0.12 mg/L）> 莫西沙星（MIC90= 0.25 mg/L）> 左氧氟沙星（MIC90= 1 mg/L）> 環(huán)丙沙星（MIC90=2 mg/L）。0.25 mg/L 加雷沙星可以抑制 90% 的釀膿鏈球菌，其抗菌活性不受細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感性的影響[17]。但加雷沙星對鏈球菌及腸球菌殺菌速度較慢，在10 × MIC 濃度下，> 6 h 才可減少活菌數(shù) 3 log10[16]。

對革蘭氏陰性菌，加雷沙星對腸桿菌科細(xì)菌和大多數(shù)非發(fā)酵菌有活性（MIC ≤ 4 mg/L），但總體活性弱于環(huán)丙沙星[14]。對巴斯德菌（包括產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株）的 MIC ≤0.06 mg/L，優(yōu)于左氧氟沙星和莫西沙星[18]。在臨床劑量水平可有效抑制空腸彎曲桿菌（MIC50= 0.03 mg/L）、幽門螺桿菌（MIC90= 0.008 mg/L）、軍團病桿菌屬[19]。一項研究顯示，在 10 × MIC 濃度下，受試的加雷沙星和氟喹諾酮類使活菌數(shù)降低 3 log10所需時間 < 2 h，而 β 內(nèi)酰胺類抗生素則≥ 6 h[16]。

在現(xiàn)有喹諾酮類藥物中，加雷沙星對厭氧菌抗菌譜最廣，絕大部分厭氧菌對其敏感，同時也是對難培養(yǎng)病原體（支原體、脲原體、衣原體、環(huán)丙沙星非敏感性淋球菌）活性最強的喹諾酮品種[14]。其對肺炎支原體 FH 的 MIC 為 0.0313 mg/L，是莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星 MIC 的 1/2、1/4、1/16[20]。

用幼年比格犬模型評價加雷沙星的關(guān)節(jié)毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每天 1 次，連續(xù) 7 天靜脈給藥 30 mg/kg，加雷沙星組幼犬組織病理學(xué)檢測未見關(guān)節(jié)毒性，而環(huán)丙沙星、諾氟沙星給藥組幼犬均檢測到多部位關(guān)節(jié)軟骨病變。該研究中加雷沙星0→∞為 164 μg·h/ml，高于環(huán)丙沙星和諾氟沙星。每天 1 次，連續(xù) 7 天口服給藥 50 mg/kg，加雷沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星在雄性幼犬血漿中濃度分別為 14.4、3.72、1.71 mg/L，在雌性幼犬中分別為 13.7、5.67、1.90 mg/L；加雷沙星在雄性和雌性幼犬膝關(guān)節(jié)滑液、軟骨、滑膜標(biāo)本中的濃度分別為環(huán)丙沙星和諾氟沙星濃度的 2.0 ~ 6.5 倍和 1.5 ~ 3.3 倍。組織病理學(xué)改變程度：環(huán)丙沙星> 諾氟沙星> 加雷沙星。這反映加雷沙星的血漿及關(guān)節(jié)中濃度雖明顯高于環(huán)丙沙星和諾氟沙星，但關(guān)節(jié)毒性卻遠(yuǎn)低于二者[21]。

加雷沙星具有濃度依賴性藥代動力學(xué)特征，血清蛋白結(jié)合率為 78%，主要經(jīng)腎臟及糞便排泄[22]。該藥口服吸收快，達峰時間為 1.13 ~ 2.5 h，生物利用度為 43% ~ 96%，半衰期為 13.3 ~ 17.8 h，30% ~ 50% 藥物以原形從尿中排出[23]。對健康受試者，每日 200 mg/次給藥，max和0-24分別為 4.89 mg/L 和 48.9 μg·h/ml。對于腎功能正常及中度腎功能不全的呼吸道細(xì)菌感染患者，加雷沙星推薦劑量為400 mg/d[24]，但對于體重 < 40 kg 或肌酐清除率 < 30 ml/min的患者，加雷沙星推薦劑量為 200 mg/d[25]。在經(jīng)維持性血液透析（MH）治療的腎功能不全患者中，口服加雷沙星 200 mg/d，max降低 40%，為（3.0 ± 1.12）mg/L，0-24參數(shù)與健康受試者相近，為（40.7 ± 16.7）μg·h/ml[25]。

加雷沙星甲磺酸水合物為其口服劑型。作為廣譜抗菌藥，該藥用于社區(qū)獲得性呼吸道感染、急性上顎竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚和軟組織感染等疾病的臨床治療，其對很多耐藥菌感染也具良好的抗菌療效[26]。在II期、III期臨床試驗中，加雷沙星對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的總清除率分別為 97.4% 和 92.7%[26]。在受募參加加雷沙星臨床應(yīng)用安全性評價的 702 位受試者中，總不良反應(yīng)發(fā)生率為 34.8%（244/702），藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為 12.7%（89/702），均為輕、中度不良反應(yīng)，其中腹瀉發(fā)生率最高，其次為惡心及頭痛[26-27]。Kohno 等[28]的研究表明，對早期采用靜脈注射舒巴坦/氨芐西林治療的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者，轉(zhuǎn)用口服加雷沙星 400 mg/d，療效不劣于前者的持續(xù)治療。且轉(zhuǎn)用加雷沙星后可縮短患者住院時間，減少醫(yī)療支出。臨床試驗 UMIN000012627 中評價了口服加雷沙星（400 mg/d）與西他沙星（100 mg/d）治療≥ 65 歲肺炎患者的有效性與安全性。結(jié)果顯示，兩藥的臨床治愈率分別為 88.9% 和 88.5%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 27.9% 和 20.7%，無顯著性差異，兩者最常見不良反應(yīng)均為肝功能異常。該項研究最終評定認(rèn)為兩藥均有較高有效性及安全性，且未對老齡患者提出劑量調(diào)整的需求[29]。

據(jù) 2009年10月– 2011年7月加雷沙星在日本上市后的監(jiān)管統(tǒng)計，口服該藥對非典型肺炎疑似患者和確診患者有效率分別為 94.8%（55/58）和 92.3%（12/13），藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為 4.8%（5/105），消化道疾病、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚和皮下組織疾病發(fā)生率分別為 2.9%、1.0%、1.0%、1.0%[30]；在印度開展的IV期臨床試驗中，461 名社區(qū)獲得性呼吸道感染患者連續(xù) 5 ~ 14 天口服甲磺酸加雷沙星片劑 2 × 200 mg/d。53 名（11.5%）患者在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病，其中最常見的不良反應(yīng)包括腹部不適（3，0.6%）、頭暈（10，2.1%）、頭痛（10，2.1%）、食欲下降（5，1.1%），未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[31]。

2.2 奧澤沙星

奧澤沙星（ozenoxacin，T-3912）由 Toyama 化學(xué)公司研發(fā)，并授權(quán)日本 Maruho 公司和西班牙制藥公司格魯波?費雷爾國際公司（Grupo Ferrer Internacional S.A.）進行全球推廣。2017年12月11 日，美國 FDA 批準(zhǔn) Xepi?（ozenoxacin 1%）上市，作為局部應(yīng)用的乳膏，用于成人和 2 個月及以上兒童患者治療金葡菌或化膿鏈球菌引起的膿皰瘡（又名膿皰病、黃水瘡）[32]。本品結(jié)構(gòu)如圖 3 所示，其 C-7 的吡啶環(huán)取代可增強抗革蘭氏陽性菌的活性。

圖 3 奧澤沙星結(jié)構(gòu)

奧澤沙星可同時抑制細(xì)菌 DNA 促旋酶 A 和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV，且不易受某些外排泵活性蛋白的影響，因而被認(rèn)為較能有效防止細(xì)菌耐藥性發(fā)展[33-34]。奧澤沙星抗菌活性較強，可能與其能快速入胞滲透并維持較高胞內(nèi)濃度有關(guān)，也一定程度反映出奧澤沙星對某些外排泵蛋白不敏感[33]。對于在喹諾酮抗性決定區(qū)中存在突變的菌株，奧澤沙星誘導(dǎo)自發(fā)抗性突變的頻率低[35]。另有研究顯示奧澤沙星體外抗菌活性不受陽離子濃度、細(xì)菌接種量、培養(yǎng)時間、CO2等因素的影響，且在酸性 pH 環(huán)境（皮膚及軟組織環(huán)境為酸性）下仍具良好活性，而環(huán)丙沙星、諾氟沙星等氟喹諾酮藥物在酸性環(huán)境下失活[36]，這些體外證據(jù)均支持該藥開發(fā)成為抗皮膚感染治療用藥。

目前，奧澤沙星體外抗菌活性的研究主要針對皮膚及軟組織感染病原菌進行。奧澤沙星對 MSSA、耐氧氟沙星 MRSA、表皮葡萄球菌（下文稱表葡菌）、耐氧氟沙星表葡菌、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、痤瘡丙酸桿菌的 MIC90分別為 0.00625、0.2、0.0125、0.2、0.05、0.05 mg/L，體外抗菌活性是那氟沙星（nadifloxacin）、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯林可霉素、紅霉素、慶大霉素的 4 ~ 1600 倍；對 PSSP 的 MIC90= 0.1 mg/L，活性弱于氯林可霉素（MIC90= 0.025 mg/L），但是上述其他藥物的 4 ~ 128 倍；對釀膿鏈球菌的活性與紅霉素相近，MIC90= 0.05 mg/L，活性是上述其他藥物的 2 ~ 256 倍；對銅綠假單胞菌 MIC90=6.25 mg/L，活性弱于氧氟沙星（MIC90= 3.13 mg/L）和左氧氟沙星（MIC90= 3.13 mg/L）[37]；奧澤沙星對左氧氟沙星敏感/耐藥的金葡菌和鏈球菌都具有良好的抗菌活性，MIC90≤ 0.5 mg/L[38]。此外，奧澤沙星對 grlA 突變金葡菌也具有活性。該藥與其他類別抗革蘭氏陽性菌藥物無交叉耐藥性。金葡菌 SA113 和痤瘡丙酸桿菌 JCM 6425 針對奧澤沙星的自發(fā)突變率不高，分別 < 1.7 × 10-9和 < 2.0 × 10-9[37, 39]。對左氧氟沙星敏感及耐藥痤瘡丙酸桿菌，奧澤沙星的最低殺菌濃度（MBC）分別為 0.06 ~ 8 mg/L 和 0.5 ~ 4 mg/L，且對左氧氟沙星敏感痤瘡丙酸桿菌具有持久的抗生素后效應(yīng)（PAE，3.3 ~ 17.1 h），但對左氧氟沙星耐藥菌不具有 PAE[40]?？傊?，這些體外藥效數(shù)據(jù)均支持奧澤沙星用于尋常痤瘡的治療。

Ames 試驗（污染物致突變性檢測）、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、大鼠微核試驗中，奧澤沙星均未表現(xiàn)出遺傳毒性[32]。幼鼠及幼犬口服奧澤沙星耐受性好，未出現(xiàn)軟骨毒性或靶器官相關(guān)毒性[41]。在金葡菌引起的皮膚感染小鼠模型中，局部應(yīng)用奧澤沙星減少細(xì)菌載量的最有效濃度為 1% 和 2%。該模型的實驗治療中，1% 奧澤沙星軟膏和乳膏治療組細(xì)菌清除率分別為 47% 和 53%，明顯高于 2% 莫匹羅星軟膏和 1% 瑞他莫林（又名瑞他帕林）軟膏治療組的清除率（分別為 28% 和 31%），各給藥組均未見局部不良反應(yīng)[42]。

I 期臨床研究中，奧澤沙星 1% 及 2% 軟膏體表局部給藥，無透皮吸收，在表皮層中含量低但在角質(zhì)層中含量高。無軟骨毒性，未見光毒性、光過敏、接觸性過敏等反應(yīng)[33, 43]。在 4 個 I 期臨床研究中，健康受試者局部用藥對奧澤沙星無系統(tǒng)吸收，且耐受性良好，最常見的藥物相關(guān)不良事件是用藥部位反應(yīng)（紅斑和瘙癢）[44]。因奧澤沙星臨床用藥方式為局部用藥，基本無系統(tǒng)吸收，故后續(xù)臨床研究中均未開展藥物分布、消除、排泄相關(guān)研究[32, 45]。

在III期臨床膿皰瘡患者治療試驗中，連續(xù) 5 d、2 次/d 在患者感染部位給予奧澤沙星1% 乳膏、安慰劑乳膏或瑞他莫林 1% 軟膏治療。在 3 ~ 4 d 后奧澤沙星組微生物清除率高于瑞他莫林組（74.7% vs. 60%），這表明與后者相比，奧澤沙星能更快速地清除細(xì)菌[46]。另一治療膿皰瘡的III期臨床試驗（NCT02090764）顯示，與安慰劑（溶媒）乳膏相比，采用奧澤沙星 1% 乳膏劑 5 d、2 次/d 局部治療可顯著提高臨床成功率（54.4% vs. 37.9%）及微生物清除率（87.2% vs. 63.9%）。藥物安全性較高，患者耐受良好，總不良反應(yīng)發(fā)生率 3.9%（8/206），藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率 0.5%（1/206），未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[47]。盡管奧澤沙星體表殺菌活性較強，尤其是對革蘭氏陽性菌活性突出，且臨床試驗顯示其安全有效，但由于其成本較高，且缺少與臨床推薦用藥的直接比較性試驗數(shù)據(jù)，目前尚不太可能替代莫匹羅星成為治療膿皰瘡的一線藥物，但可作為莫匹羅星或瑞他莫林治療無效的耐藥性膿皰瘡的備選藥[48]。

2.3 奈諾沙星

奈諾沙星（nemonoxacin，Taigexyn，TG-873870）是寶潔公司開發(fā)的新型 C-6 位無氟喹諾酮藥物，口服可用于 CAP、糖尿病足潰瘍感染、皮膚和軟組織感染的治療，靜脈主要用于 CAP 治療。中國臺灣于 2014年3月13 日已批準(zhǔn)將口服蘋果酸奈諾沙星膠囊（Taigexyn）用于治療成人 CAP[49]，2016年5月27 日，該藥在中國大陸獲得 CFDA 的批準(zhǔn)文號及新藥證書。奈諾沙星結(jié)構(gòu)見圖 4，該藥同樣選擇性抑制細(xì)菌 DNA 促旋酶 A 和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV。

圖 4 奈諾沙星結(jié)構(gòu)

奈諾沙星抗菌譜廣，多項研究顯示，奈諾沙星對甲氧西林敏感表葡菌（MSSE，MIC90= 0.5 mg/L）、甲氧西林耐藥表葡菌（MRSE，MIC90= 2 mg/L）、MSSA（MIC90≤0.03 mg/L）、MRSA（含環(huán)丙沙星敏感 MRSA，MIC90≤0.03 mg/L）、左氧氟沙星敏感金葡菌（MIC90= 0.06 mg/L）、社區(qū)獲得性 MRSA（CA-MRSA）（MIC90= 0.06 ~ 0.5 mg/L）、肺炎鏈球菌（含 PRSP，MIC90= 0.015 mg/L）等革蘭氏陽性菌均具較好抗菌活性[50-51]，但對環(huán)丙沙星耐藥 MRSA（MIC90= 1 mg/L）、萬古霉素中介 MRSA（MIC90= 2 mg/L）、達托霉素非敏感 MRSA（MIC90= 1 mg/L）、院內(nèi)獲得性 MRSA（HA-MRSA，MIC90= 16 mg/L）、萬古霉素敏感腸球菌（糞腸球菌 MIC90= 2 mg/L，屎腸球菌MIC90= 4 mg/L）、萬古霉素耐藥腸球菌（糞腸球菌 MIC90= 4 mg/L；屎腸球菌 MIC90= 16 mg/L）抗菌活性較弱[49]。另外，奈諾沙星對諾卡菌屬也有良好的抗菌活性，對巴西諾卡菌、星形諾卡菌、其他諾卡菌種屬的 MIC90分別為 0.5、8、2 mg/L，活性高于吉米沙星（MIC90：1、16、16 mg/L）和左氧氟沙星（MIC90：8、32、16 mg/L）[52]。對于革蘭氏陰性菌，奈諾沙星對流感嗜血桿菌的活性優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星，4 個藥的 MIC90分別為 4、16、8、> 8 mg/L；但對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大部分腸桿菌屬細(xì)菌活性較差，MIC90均 > 16 mg/L[53]。奈諾沙星治療結(jié)核?。═B）的作用有限，對耐多藥結(jié)核分枝桿菌（MDR-Mtb）和非耐多藥結(jié)核分枝桿菌的 MIC90分別為 > 32 mg/L 和 16 mg/L[54]。另外，奈諾沙星對非典型病原體，如沙眼衣原體、肺炎衣原體也具有良好活性（MIC90= 0.06 mg/L）[55]。

在小鼠全身感染模型中，奈諾沙星對革蘭氏陽性球菌 MSSA、MRSA、左氧氟沙星耐藥的甲氧西林耐藥頭狀葡萄球菌（levofloxacin-resistant MRSC）、青霉素中介肺炎鏈球菌（PISP）、PRSP、糞腸球菌感染小鼠的 ED50分別為 2.08、2.59、2.52、5.47、3.68 ~ 5.28、8.48 ~ 15.16 mg/kg，療效明顯高于左氧氟沙星（ED50分別為 5.02、8.45、4.32、19.14、19.82 ~ 22.01、17.47 ~ 26.89 mg/kg）。但對大腸埃希菌所致感染，本品相對左氧氟沙星體內(nèi)抗菌療效較弱（ED50，3.13 ~ 5.28 mg/kg vs. 0.68 ~ 0.97 mg/kg）。在鼠肺感染模型中，奈諾沙星對 PRSP 和肺炎克雷伯菌所致感染均有抗菌效果。其中，對肺組織中 PRSP 的清除作用高于左氧氟沙星（20 mg/kg：降至 2.93 log CFU/g vs. 降至 4.34 log CFU/g；10 mg/kg：降至 4.01 log CFU/g vs. 降至 4.76 log CFU/g），但對肺炎克雷伯菌的清除作用低于左氧氟沙星（20 mg/kg：降至 4.49 log CFU/g vs. 降至 3.02 log CFU/g；10 mg/kg：降至 5.88 log CFU/g vs. 降至 3.33 log CFU/g）。在鼠上行尿路感染模型中奈諾沙星對腎組織中大腸埃希菌的清除作用弱于左氧氟沙星（4 mg/kg：降至 4.60 log CFU/g vs. 降至 3.47 log CFU/g；2 mg/kg：降至 4.85 log CFU/g vs. 降至4.00 log CFU/g）[56]。

健康受試者口服奈諾沙星的I期臨床試驗顯示，奈諾沙星口服吸收快速，血漿濃度在1 ~ 2 h 內(nèi)達峰，表觀分布容積為 2.78 ~ 5.35 L/kg，生物利用度大于 95%，與左氧氟沙星、莫西沙星相近。血漿蛋白結(jié)合率約 16%，低于市場上現(xiàn)有喹諾酮類藥物。攝食會顯著降低其max和，并使達峰時間由 1.14 h 延長至 3.64 h。消除半衰期為 10 ~ 12 h，奈諾沙星主要經(jīng)腎臟清除，隨尿液排出，35% ~ 65% 的藥物以原型藥排出。奈諾沙星不是人體肝 CYP3A4 的抑制劑或誘導(dǎo)劑[57-58]。靜脈注射奈諾沙星的I期臨床試驗 NCT01944774 顯示，健康人體對靜脈注射該藥的最大耐受劑量為 1250 mg，可接受注射速度范圍為 0.42 ~ 5.56 mg/min。0-72 h和0-∞在 250 ~ 750 mg 給藥劑量范圍內(nèi)呈線性劑量反應(yīng)關(guān)系[59]。

II期（NCT01537250）臨床試驗共納入 192 位中國 CAP 成年患者，對奈諾沙星口服500 mg/d 及 750 mg/d 的安全性及臨床有效性進行了評價。試驗期間，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌感染患者均獲成功治愈。750 mg 及500 mg 奈諾沙星治療組中藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 35.6% 和 30.6%，多數(shù)為輕度、短暫不良反應(yīng)，主要為胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）、暫時性中性粒細(xì)胞減少、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等，未見與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[60]。III期（NCT01529476）非劣效性臨床試驗進一步評價了 CAP 患者口服 500 mg 奈諾沙星的療效及安全性，共包含 527 名患者（奈諾沙星治療組 356 人，陽性對照藥左氧氟沙星治療組 171 人）?？傮w而言，奈諾沙星非劣效于左氧氟沙星（500 mg），兩者臨床治愈率分別為94.3% 和 93.5%，微生物學(xué)清除率分別為 92.1% 和 91.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 33.1% 和 33.3%，其中藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 19.4% 和 17.5%，大部分為輕至中度不良反應(yīng)，奈諾沙星與左氧氟沙星治療組藥物相關(guān)不良反應(yīng)無顯著差異，主要包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（5.1% vs. 4.1%）、白細(xì)胞減少（2% vs. 1.2%）、惡心（3.1% vs. 1.8%）、嘔吐（1.7% vs. 2.3%）。這些結(jié)果與II期 CAP 臨床試驗結(jié)果相近[61]。其他III期非劣效性試驗（NCT02205112、NCT03551210）中，受試者中絕大部分為老年患者，這些試驗也進一步證實了奈諾沙星在治療成人 CAP 中的安全性和有效性[62-64]。

3 在研 6-無氟喹諾酮類藥物

3.1 DX-619

DX-619是日本第一三共株式會社研發(fā)的 6-無氟喹諾酮品種，C-7 位有氨基環(huán)丙基吡咯烷基，C-1 位有氟化的環(huán)丙基，結(jié)構(gòu)如圖 5。

圖 5 DX-619 結(jié)構(gòu)

DX-619 對包括喹諾酮耐藥菌株在內(nèi)的革蘭氏陽性和陰性菌具有廣譜抗菌活性，尤其對耐多藥革蘭氏陽性球菌表現(xiàn)出良好抗菌活性[65]。對于革蘭氏陽性菌，DX-619 對金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的 MIC50/MIC90分別為 0.06/0.5 mg/L 和 0.016/0.125 mg/L。其中，對喹諾酮耐藥葡萄球菌的 MIC50/MIC90為 0.125/0.5 mg/L，低于西他沙星（0.5/4 mg/L）、莫西沙星（2/8 mg/L）、加替沙星（4/16 mg/L）、左氧氟沙星（16/ > 32 mg/L）、環(huán)丙沙星（> 32/ > 32 mg/L）。其對 MRSA 也具有較好抗菌活性，MIC50/MIC90為 0.125/1.0 mg/L[65-66]。對青霉素敏感和非敏感性肺炎鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌，其 MIC90分別為 0.016、0.062、0.25、0.5 mg/L；對突變的肺炎鏈球菌有很好的抗菌活性并且受突變影響較小，可能會成為該菌所致呼吸道感染的有效藥物[67]。對于革蘭氏陰性菌，DX-619 對腸桿菌科細(xì)菌的活性與莫西沙星和加替沙星相當(dāng)，且對葡萄糖非發(fā)酵菌的活性強于后兩藥，對腸桿菌科細(xì)菌（大腸埃希菌除外）和非發(fā)酵葡萄糖桿菌的 MIC90≤ 4 mg/L。DX-619 對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、噬麥芽寡養(yǎng)單胞菌的 MIC90在 0.5 ~2 mg/L[65]。對包括耐藥菌株在內(nèi)的幽門螺旋桿菌，DX-619 的 MIC50/MIC90為 0.008/0.06 mg/L，優(yōu)于羥氨芐青霉素、左氧氟沙星。DX-619 的 MBC/MIC 為 1 ~ 2，殺菌作用與左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物相當(dāng)[68]。DX-619 對擬桿菌屬、普氏菌屬、梭桿菌屬、微單胞菌屬、放線菌屬、梭菌屬等厭氧菌均有較高抗菌活性，MIC50/MIC90范圍在 0.03 ~ 0.25/ < 0.03 ~ 1 mg/L。DX-619 對亞胺培南耐藥的桿菌屬也具有很好抗菌效果，MIC50/MIC90為 0.25/1 mg/L[69]。

對于由 PSSP 和 PRSP 引起的肺炎感染小鼠，DX-619 可顯著降低感染小鼠肺部細(xì)菌數(shù)。對 PSSP 引起的肺炎感染小鼠，DX-619、西他沙星、環(huán)丙沙星三個藥物組（10 mg/kg，2 次/d）與生理鹽水（2 次/d）對照組小鼠肺部細(xì)菌計數(shù)分別為 1.75、1.92、6.48、7.57 log10CFU/肺，對 PRSP 引起的肺炎感染小鼠，肺部細(xì)菌計數(shù)分別為 1.73、2.28、4.61、5.54 log10CFU/肺。DX-619 肺部/MIC 顯著高于西他沙星、環(huán)丙沙星組，分別為 171.0、21.92、1.22[70]。DX-619 治療 MRSA、萬古霉素中介金葡菌（VISA）所致血源性小鼠支氣管肺炎的研究中，DX-619 使 MRSA 感染小鼠的肺組織細(xì)菌計數(shù)明顯減少。100 mg/(kg·d)、2 次/d、連續(xù) 7 d 注射 DX-619，與對照組肺部細(xì)菌計數(shù)分別為 2.91 及7.97 log10CFU/肺。同時，DX-619 可顯著提高VISA 感染小鼠存活率（DX-619 vs. 對照組：90% vs. 45%），且組織病理學(xué)檢查顯示 DX-619 治療組炎癥較輕，反映該藥具有治療血源性支氣管肺炎的潛力[71]。有報道顯示，氧氟沙星對幼年大鼠具有軟骨毒性，而 DX-619 對幼鼠無軟骨毒性或毒性反應(yīng)較低[72]。另有研究表明，治療劑量內(nèi)，DX-619 可引起血清肌酸酐水平升高，其機制與 DX-619 是腎陽離子轉(zhuǎn)運體的抑制劑有關(guān)，其具有抑制 hOCT2、hMATE1、hMATE2-K 的作用，從而抑制腎小管分泌肌酸酐，導(dǎo)致血清肌酸酐水平升高[73-74]。

I 期臨床研究中，連續(xù) 4 d 靜脈注射 DX-619 800 mg、1 次/d，對健康受試者的腎小球濾過率無影響，且受試者血清肌酐水平的升高及肌苷酸清除率的降低均具可逆性，故現(xiàn)認(rèn)為 DX-619 不會引起腎毒性[75]。但本品在完成了靜脈注射 I 期臨床試驗后由于某些不明原因停止了開發(fā)，目前研究進展不明。

3.2 PGE 9262932、PGE 4175997、PGE 9509924

PGE 9262932、PGE 4175997、PGE 9509924 是由寶潔公司開發(fā)的系列 6-無氟喹諾酮類藥物，結(jié)構(gòu)如圖 6 ~ 8 所示。體外條件下，三種藥物抗菌活性排序為：PGE 9262932 > PGE 4175997 > PGE 9509924[76]。研究表明，這三種藥抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌活性高于曲伐沙星，但對腸桿菌科細(xì)菌活性較低，對假單胞菌屬無明顯活性[77]。關(guān)于 PGE 9262932 的研究顯示，在受試 43 種 600 株臨床分離菌（包括革蘭氏陽性菌和陰性菌）中，85.3% 能被≤ 1 mg/L 的 PGE 9262932 抑制，其藥代動學(xué)性質(zhì)與已有的氟喹諾酮相似，但毒性低于相應(yīng)氟喹諾酮[78]。

對革蘭氏陽性菌，PGE 9262932、PGE 4175997、PGE 9509924對肺炎鏈球菌和其他鏈球菌的抗菌活性較強，是已知氟喹諾酮類藥物的 2 ~ 128 倍，抗腸球菌活性與氟喹諾酮類藥物相似[76]。對葡萄球菌屬的活性與曲伐沙星相近，對曲伐沙星耐藥葡萄球菌的 MIC 低于氟喹諾酮類藥物。另外，三藥對 MRSA 表現(xiàn)出快速殺滅作用，對大多數(shù)糞腸球菌有較好活性，對屎腸球菌活性較差。

對革蘭氏陰性菌，三藥對流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟氏菌具有良好活性。對于腸桿菌科細(xì)菌，左氧氟沙星和曲伐沙星的抗菌活性是三藥的 2 ~ 16 倍，PGE 9262932、PGE 4175997、PGE 9509924、左氧氟沙星、曲伐沙星對環(huán)丙沙星敏感腸桿菌科細(xì)菌的 MIC90分別為 1、4、1、0.25、0.5 mg/L；對于銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、惡臭假單胞菌，環(huán)丙沙星和曲伐沙星的活性是三藥的 2 ~ 16 倍，三藥的 MIC90在 4 ~ 8 mg/L（但對環(huán)丙沙星耐藥銅綠假單胞菌 MIC90> 16 mg/L）[77]。另外，它們對肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌屬等非典型病原體也具良好活性[76]。

PGE 9262932 和 PGE 4175997 對大腸埃希菌野生型 DNA 促旋酶的 IC50值在 1.6 ~ 3.2 mg/L，與環(huán)丙沙星、曲伐沙星活性相近。對于促旋酶突變型[GyrA (Ser-83 → Trp)]菌株，這兩個 6-無氟喹諾酮藥物的抗菌活性是環(huán)丙沙星的 16 倍，其對該突變型促旋酶的 IC50雖升至 6.4 mg/L，但遠(yuǎn)低于環(huán)丙沙星 IC50= 102.4 mg/L[1]。PGE 9262932 和PGE 9509924 對喹諾酮耐藥性決定區(qū)（quinolone resistance-determining regions，QRDRs）為野生型序列的金葡菌，抗菌活性（MIC90= 0.03 mg/L）是莫西沙星（MIC90= 0.12 mg/L）、加替沙星（MIC90= 0.25 mg/L）、左氧氟沙星（MIC90= 0.25 mg/L）、環(huán)丙沙星（MIC90= 1 mg/L）的 4 ~ 32 倍。對具有野生型 gyrA 和 parC 序列的肺炎鏈球菌，其活性僅受輕微影響，PGE 9262932（MIC90= 0.03 mg/L）和 PGE 9509924（MIC90= 0.12 mg/L）的抗菌活性分別是上述四個對照氟喹諾酮的 8 ~ 64 及 2 ~ 16 倍（MIC90分別為 0.25、0.5、2、2 mg/L）。對 GyrA 和 GrlA 具有雙突變的金葡菌，兩藥的 MIC90為 4 ~ 8 mg/L，活性亦遠(yuǎn)高于上述四個對照氟喹諾酮（MIC ≥ 32 mg/L）?；诖耍梢哉J(rèn)為兩藥對喹諾酮耐藥菌株有一定的抗菌作用。且即使細(xì)菌對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、復(fù)方新諾明（磺胺甲噁唑/甲氧芐啶）耐藥，亦不影響它們對 PGE 9262932 的敏感性[79-80]。PGE 9509924 對肺炎鏈球菌的 PAE 為 3.2 ~ 10.4 h（BioScreen 法測定），長于左氧氟沙星（1.3 ~ 2.3 h）及環(huán)丙沙星（0.3 ~ 1.4 h），PGE 9262932、PGE 4175997、PGE 9509924 三者對大腸埃希菌均具有較長 PAE（2.3 ~ 2.8 h），但對銅綠假單胞菌均不具有或僅具較短 PAE（0.7 ~ 0.9 h）[81]。三藥目前進一步研究進展的信息不多。

圖 6 PGE 9262932結(jié)構(gòu)

圖 7 PGE 4175997結(jié)構(gòu)

圖 8 PGE 9509924結(jié)構(gòu)

4 前景及展望

眾所周知，氟喹諾酮類藥物的成功應(yīng)用是近幾十年來抗菌藥物研發(fā)進程中的重要里程碑，但隨之而來的毒性和耐藥問題也一直廣受關(guān)注。系列6-無氟喹諾酮類藥物的出現(xiàn)，在相當(dāng)程度上克服了氟喹諾酮類藥物應(yīng)用中存在的這些問題。一方面，無氟喹諾酮類藥物因 6 位去氟，遺傳毒性、光毒性、過敏反應(yīng)等發(fā)生率有所降低；另一方面，這類藥物在保持氟喹諾酮類藥物廣譜抗菌活性基礎(chǔ)上，增強了對臨床氟喹諾酮耐藥菌，尤其是革蘭氏陽性耐藥菌株的抗菌活性，為克服革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌現(xiàn)有的氟喹諾酮類耐藥問題提供了一種新的解決手段。此外，有研究者認(rèn)為，氟喹諾酮類藥物在體內(nèi)代謝后平均約 25% 是以原型藥形式通過排泄物、醫(yī)用廢水、水產(chǎn)飼料等途徑進入環(huán)境，在水體、土壤、植物中形成不同程度富集，造成污染，破壞生態(tài)系統(tǒng)平衡并誘發(fā)耐藥菌的產(chǎn)生、繁殖、傳播，尤其水體中過量氟元素的存在有誘發(fā)氟斑牙等疾病的潛在風(fēng)險，故發(fā)展無氟喹諾酮或能一定程度減緩氟喹諾酮應(yīng)用造成的生態(tài)損害及對人體健康的危害[82]。可以認(rèn)為，未來 6-無氟喹諾酮的開發(fā)與應(yīng)用具有不錯的前景。但總體而言，目前 6-無氟喹諾酮品種尚少，在上市藥物中占比不高，比較突出的問題是臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)不夠充分，加之現(xiàn)有 6-無氟喹諾酮品種與氟喹諾酮類品種相比，對某些耐藥菌和非發(fā)酵革蘭氏陰性菌的體內(nèi)外活性偏弱。因此，集思廣益，整合現(xiàn)有喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系和藥化研究的最新成果，基于當(dāng)代藥物設(shè)計、篩選等手段，進一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)，或可獲得更多抗菌譜更廣、藥效更佳、安全性更好的新型 6-無氟喹諾酮品種，從而服務(wù)于人類的醫(yī)療健康領(lǐng)域。

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楊信怡，Email：yangxinyi1976@hotmail.com；游雪甫，Email：xuefuyou@hotmail.com

2020-05-10

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007