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    GPNMB與腫瘤靶向治療

    2021-02-22 09:12:50翟小田苗慶芳
    中國醫(yī)藥生物技術(shù) 2021年1期
    關(guān)鍵詞:黑色素瘤黑色素卵巢癌

    翟小田,苗慶芳

    ·綜述·

    GPNMB與腫瘤靶向治療

    翟小田,苗慶芳

    100050 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所國家衛(wèi)生健康委員會(huì)抗生素生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤室

    非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白 B(glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB)是一種高度糖基化的 I 型跨膜糖蛋白,定位于細(xì)胞膜或貯存于內(nèi)涵體及溶酶體中。膜結(jié)合型 GPNMB 可被金屬蛋白酶如 ADAM 10 裂解,釋放出可溶性形式。該蛋白最初被發(fā)現(xiàn)于非轉(zhuǎn)移性黑色素細(xì)胞而得名,后來還被發(fā)現(xiàn)在其他多種正常組織和癌組織中均有表達(dá)[1-2]。因此,GPNMB 又名造血生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)激肽 1 型(HGFIN)、樹突狀細(xì)胞肝素整合蛋白配體(DC-HIL)以及骨激活素(osteoactivin,OA)[3-7]。相比于正常組織,GPNMB 在癌組織中的表達(dá)量更高。其正常生理功能包括抗炎、神經(jīng)保護(hù)、參與黑色素體合成等;而在腫瘤組織中,GPNMB 可促進(jìn)多種癌細(xì)胞的生長增殖以及轉(zhuǎn)移侵襲,并且還可以促進(jìn)癌組織周邊血管生成[4, 8-11]。因此,GPNMB 已成為黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤等多種癌癥治療的潛在靶點(diǎn),但目前針對該靶點(diǎn)在研藥物品種相對較少。本文擬對 GPNMB 的結(jié)構(gòu)、生理及病理功能和相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述,為以其為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供參考和依據(jù)。

    1 GPNMB 的結(jié)構(gòu)

    GPNMB 是一種跨膜糖蛋白,主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)尾三部分構(gòu)成[12-13](圖 1)。GPNMB 的胞外區(qū),主要由整合素識(shí)別區(qū)(integrin-recognition motif,RGD)、多囊腎病結(jié)構(gòu)域(polycystic kidney disease domain,PKD)、脯氨酸富集重復(fù)域(proline-rich repeat domain,PRRD)三種亞結(jié)構(gòu)[14-15]構(gòu)成。RGD 區(qū)能夠與整合素受體結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞間的粘連[4, 10, 16]。PKD 區(qū)的功能目前尚不明確,可能與蛋白間或者蛋白與糖的作用有關(guān)。在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞,PKD 的糖基化會(huì)影響 GPNMB 在質(zhì)膜中的表達(dá)[17-18]。胞質(zhì)尾區(qū)現(xiàn)已知的結(jié)構(gòu)有免疫受體酪氨酸激活區(qū)(hemi-immunoreceptor tyrosine-based activation motif,hemITAM)和雙亮氨酸區(qū)(di-leucine motif)。hemITAM 在細(xì)胞內(nèi) Src 介導(dǎo)的信號(hào)通路中有重要作用[19]。雙亮氨酸區(qū)主要與細(xì)胞表面受體的快速內(nèi)化和溶酶體降解相關(guān)[20]。GPNMB 的 ECD 脫落后,成為一個(gè)可溶性結(jié)構(gòu),作為旁分泌信號(hào)激活一系列信號(hào)通路[21-22],從而可以調(diào)節(jié) GPNMB 發(fā)揮很多作用,包括促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞的粘連和遷移、促進(jìn)組織修復(fù)、刺激激酶信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化等,使得 GPNMB 在不同器官和組織發(fā)揮重要作用[4, 22-25]。

    2 GPNMB 在正常組織的表達(dá)與功能

    GPNMB 在腦、皮膚、骨骼等多種組織及免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)并發(fā)揮重要作用,下面分別進(jìn)行闡述。

    2.1 腦

    GPNMB 對受損的腦組織有神經(jīng)保護(hù)作用。GPNMB 表達(dá)于正常腦組織,在中樞系統(tǒng)受損后其表達(dá)量增加。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,GPNMB 通過 PI3K 和 MEK/ERK 信號(hào)通路在附近的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元誘導(dǎo)生存信號(hào),改進(jìn)肌萎縮誘導(dǎo)的神經(jīng)退化;反之,由聚泛素化介導(dǎo)的磷酸化 GPNMB 的降解,最終會(huì)引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的死亡[26]。在肌萎縮相關(guān)疾病患者的腦組織中,GPNMB 的過表達(dá)對神經(jīng)絲的建立有重要意義[26-27]。在帕金森病患者的大腦黑質(zhì)和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),GPNMB 會(huì)抑制細(xì)胞因子 IL-6 的分泌,降低神經(jīng)炎癥[28]。在多囊性脂膜樣骨發(fā)育不良并硬化性白質(zhì)腦病患者的大腦中,表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中的 GPNMB可促進(jìn)對髓磷脂碎片的吞噬,保護(hù)受損腦組織[29]。腦組織的損傷會(huì)引起神經(jīng)退化、神經(jīng)炎癥、髓磷脂碎片增加等,而受損后腦組織中 GPNMB 的高表達(dá),可以改進(jìn)神經(jīng)退化、降低神經(jīng)炎癥并促進(jìn)髓磷脂碎片的吞噬,對腦組織損傷修復(fù)有重要意義。

    胞外區(qū) 跨膜區(qū) 胞質(zhì)尾 NH2 COOH 信號(hào)肽 整合素 多囊腎病 脯氨酸 免疫受體酪氨酸 雙亮氨酸區(qū) 識(shí)別模塊 結(jié)構(gòu)域 富集重復(fù)域 激活區(qū)

    2.2 皮膚

    GPNMB 作為黑色素細(xì)胞的標(biāo)志物,參與黑色素體成熟的所有階段[2, 30]。當(dāng)把 GPNMB 基因沉默后,削弱了 UVB 介導(dǎo)的早期黑色素體的形成,也證明了其在黑色素體形成中的重要性[31]。組織染色證明 GPNMB 表達(dá)于正常皮膚的基底層和色素痣,而在白癜風(fēng)的皮膚不表達(dá),說明 GPNMB 的缺乏是白癜風(fēng)皮損的一個(gè)特征[1, 32-34]。GPNMB 是黑色素體形成的關(guān)鍵蛋白,而黑色素體對皮膚的功能至關(guān)重要。GPNMB 的表達(dá)異常不僅與皮膚異色病樣淀粉樣變、白癜風(fēng)等皮膚病相關(guān),而且會(huì)引起黑色素瘤,所以更多有關(guān) GPNMB 的研究及靶向治療可以為皮膚相關(guān)疾病提供更有效的治療策略。

    2.3 骨骼

    在骨組織中,GPNMB 可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化,是重要的造骨因子,其表達(dá)缺失對破骨細(xì)胞分化以及骨基質(zhì)的礦化造成不良影響[14, 35-36]。有研究表明,在小鼠骨骼發(fā)育中,GPNMB 突變可造成骨質(zhì)缺失[37]。此外,過表達(dá) GPNMB的小鼠,骨質(zhì)明顯增加,造骨細(xì)胞數(shù)量和活性也增加[38]。GPNMB 對骨吸收有重要作用,如果通過調(diào)控啟動(dòng)子來降低 GPNMB 的表達(dá),則骨吸收增加從而導(dǎo)致骨流失[35, 39]。在破骨細(xì)胞中,通過外源添加靶向 GPNMB 的抗體,發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞的分化被抑制,而在 GPNMB 的基因被敲除后,其表達(dá)降低,破骨細(xì)胞的活性被抑制,骨基質(zhì)的形成能力降低[2, 36, 40]??傊?,GPNMB 與破骨細(xì)胞的分化和造骨細(xì)胞的活性密切相關(guān),也是骨基質(zhì)形成的重要影響因素。

    2.4 免疫系統(tǒng)

    GPNMB 參與免疫系統(tǒng)的功能,高表達(dá)于多種固有免疫相關(guān)的細(xì)胞中,包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞,還可以識(shí)別真菌抗原,增強(qiáng)對皮膚真菌的固有免疫[41-43]。在樹突狀細(xì)胞中,GPNMB 的 RGD 區(qū)介導(dǎo)其與間皮細(xì)胞的粘連,促進(jìn)細(xì)胞間作用[4]。GPNMB 的 PKD 可以與活化 T 細(xì)胞表面的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖 syndecan-4 結(jié)合,抑制 T 細(xì)胞的活化和增殖[3, 6]。GPNMB 通過與一些細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β、IL-1β 等作用,在受損組織發(fā)揮抗炎作用,如在牙周炎、腎炎、大動(dòng)脈炎、皮膚異色病樣淀粉樣變及白癜風(fēng)等疾病中,GPNMB 的表達(dá)被抑制會(huì)增加疾病的易感性[32, 41, 43-45]。在免疫系統(tǒng)中,GPNMB 表達(dá)可抑制炎癥作用并同時(shí)促進(jìn)組織的修復(fù)。此外,其對 T 細(xì)胞活性的抑制在黑色素瘤中也有重要的意義。

    3 GPNMB 在不同腫瘤中的表達(dá)和功能

    3.1 黑色素瘤

    在大多數(shù)黑色素瘤細(xì)胞表面以及患者組織樣本中,可檢測到 GPNMB 高表達(dá)[46]。黑色素瘤是死亡率最高的皮膚癌,而傳統(tǒng)抗癌藥并沒有較好的效果,因此 GPNMB 的研究可為黑色素瘤的靶向治療提供新的策略[47]。在體內(nèi)研究中,將黑色素瘤細(xì)胞 B16F10 的 GPNMB 基因敲除后,皮下注射到小鼠,然后檢測其在肺部擴(kuò)散情況,發(fā)現(xiàn)形成的轉(zhuǎn)移灶與對照組相比明顯減小,且小鼠肺部和轉(zhuǎn)移灶的黑色素含量明顯減少[48-49]。此外,還發(fā)現(xiàn)在敲除 GPNMB 后,T 細(xì)胞對黑色素瘤的免疫活性明顯提高;同時(shí),高表達(dá) GPNMB 的亞細(xì)胞群對 T 細(xì)胞有明顯的抑制作用,該抑制作用由干擾素 γ(IFNγ)和一氧化氮合酶 2(NOS-2)介導(dǎo)[48-50]。說明 GPNMB 有助于黑色素瘤的生長轉(zhuǎn)移和免疫抑制,是黑色素瘤治療的新靶點(diǎn)。

    3.2 乳腺癌

    GPNMB 還高表達(dá)在基底型乳腺癌細(xì)胞中[51-52]。在乳腺癌發(fā)展過程中,GPNMB 對癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移有重要作用,其在腫瘤上皮中的表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。研究表明,GPNMB 通過上調(diào)神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1,NRP-1)的表達(dá)促進(jìn) VEGF 信號(hào),從而促進(jìn)乳腺癌的生長。此外,GPNMB 通過其 RGD 區(qū)與纖粘連蛋白受體 α5β1 結(jié)合,增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對纖粘連蛋白的黏附,從而促進(jìn)乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移。更細(xì)致的研究發(fā)現(xiàn),GPNMB 的 RGD 區(qū)和胞質(zhì)尾區(qū)對原發(fā)乳腺腫瘤的生長是必需的,而僅有 RGD 區(qū)的突變才可削弱肺轉(zhuǎn)移的形成[25]。GPNMB 的 ECD 部分可以在 ADAM-10 的介導(dǎo)下,從癌細(xì)胞表面脫落[22]。通過收集 GPNMB 陽性的 BT549 細(xì)胞條件培養(yǎng)基,并作為體外培養(yǎng)人肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子,發(fā)現(xiàn)收集的培養(yǎng)基誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移速度增加了 2 倍以上;同時(shí),重組的 ECD 誘導(dǎo)內(nèi)皮遷移速度增加了 1.5 倍。這證明 GPNMB 脫落的 ECD 可以通過直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成,來提高乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力[22]。在 Wnt-1 陽性的乳腺癌細(xì)胞中,GPNMB 可以通過 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路和提高 β-catenin 的活性,增強(qiáng) Wnt-1 對乳腺癌生長的促進(jìn)作用[53]。除此之外,在 GPNMB 的參與下,乳腺癌的惡性程度明顯提高,易向肺、骨、肝等發(fā)生轉(zhuǎn)移[22, 54]。

    3.3 前列腺癌

    前列腺癌是歐美男性中最常見的癌癥,在所有男性癌癥中死亡率排第二[55]。癌癥初期可以用手術(shù)治療和抗雄激素治療,但是該方案在去勢抵抗性前列腺癌中基本無效,因此需要更多前列腺癌靶向性的治療[56]。在對前列腺癌轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)的基因篩選中,發(fā)現(xiàn)了 GPNMB 的表達(dá)異常[57]。在 GPNMB 高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞 DU145 和 PC3 中,外源添加神經(jīng)生長因子(NGF)后,會(huì)誘導(dǎo) NGF 的受體 P75NGFR的再生,而 P75NGFR與癌細(xì)胞的降解相關(guān),與此同時(shí),發(fā)現(xiàn) GPNMB 表達(dá)水平降低[58-60]。這表明在前列腺癌中 GPNMB 可能通過影響 P75NGFR使癌細(xì)胞的降解減少,從而促進(jìn)了其增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GPNMB 基因沉默后,在影響癌細(xì)胞遷移能力的同時(shí),MMP-2 和 MMP-9 活性明顯被抑制,說明 GPNMB 可能通過調(diào)節(jié) MMP 家族成員的產(chǎn)生和釋放從而促進(jìn)前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[57]。

    3.4 肺癌

    GPNMB 在肺癌細(xì)胞中高表達(dá)。通過檢測小細(xì)胞肺癌患者的血樣發(fā)現(xiàn),GPNMB 與總生存率降低密切相關(guān),可作為小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后指標(biāo)[21, 61]。與前面提到的乳腺癌相類似,在肺癌中 GPNMB 也通過脫落的 ECD 來促進(jìn)癌細(xì)胞的生長[62]。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞 SK-MES-1 中,GPNMB 的 mRNA 水平較高。ELISA 檢測發(fā)現(xiàn)有大量的 ECD 分泌到培養(yǎng)基中,而且 GPNMB 的表達(dá)水平與脫落的 ECD 呈線性相關(guān),且將其基因敲除后,脫落的 ECD 明顯減少。另外,體外的劃痕實(shí)驗(yàn)表明,高表達(dá) GPNMB 的 SK-MES-1 細(xì)胞遷移至損傷區(qū)域的速率明顯高于 GPNMB 表達(dá)水平較低的 calu-6 細(xì)胞的遷移速率。同樣,在細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中,野生 SK-MES-1 細(xì)胞培養(yǎng)基中補(bǔ)充外源重組 GPNMB,侵襲效率相比未補(bǔ)充前高出約 4 倍。而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明,GPNMB 可有效地促進(jìn)腫瘤生長。說明 GPNMB 促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長、侵襲和遷移,所以抑制 GPNMB 的表達(dá)和中和脫落的 ECD 可能為肺癌的治療提供新的思路[62]。

    3.5 骨肉瘤

    骨肉瘤是在兒童和成人中最常見的骨腫瘤,其惡性程度較高、有高侵襲和轉(zhuǎn)移能力,盡管治療方法不斷發(fā)展,但是存活率仍然很低[63-64]。在骨肉瘤中發(fā)現(xiàn) PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路被激活,抑制該通路會(huì)減弱骨肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[65-66]。該信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)下游酪氨酸激酶受體,比如胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體,影響細(xì)胞的增殖遷移[67]。在骨肉瘤組織中 GPNMB 的 mRNA 和蛋白水平,相比于正常組織,明顯上調(diào)。在骨肉瘤細(xì)胞MG63 和 U2OS 中,GPNMB 基因被敲除后,細(xì)胞增殖和遷移能力明顯降低,而且 p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt、p-mTOR 和 mTOR 蛋白水平明顯下調(diào),說明 PI3K/Akt/mTOR 的信號(hào)通路也被抑制。然后在培養(yǎng)細(xì)胞中外源添加 PI3K/Akt的激活劑 IGF-1,發(fā)現(xiàn)上述蛋白的表達(dá)水平上調(diào),對 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的抑制也降低,該通路被激活,對骨肉瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力的影響也相應(yīng)恢復(fù)。所以 GPNMB 可以通過 PI3K/Akt/mTOR 通路調(diào)節(jié)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移,這也使其成為骨肉瘤治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[68]。

    3.6 卵巢癌

    上皮性卵巢癌是最常見的卵巢癌,死亡率較高[55]。通過免疫組化分析組織樣本以及實(shí)時(shí)定量 PCR 進(jìn)行活體組織檢查,發(fā)現(xiàn)相比于正常組織,GPNMB 在漿細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、亮細(xì)胞癌等多種上皮性卵巢癌中均有高表達(dá)(包括蛋白水平和 mRNA 水平)。研究 GPNMB 的表達(dá)與上皮性卵巢癌的臨床特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與卵巢癌分期密切相關(guān),而且治療后腫瘤的殘余以及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移都與 GPNMB 存在聯(lián)系。其中,卵巢癌的分期、腫瘤的殘余以及 GPNMB 的表達(dá)均可作為卵巢癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[69]。提示 GPNMB 可能作為卵巢癌診斷和治療的靶點(diǎn)。

    4 以 GPNMB 為靶點(diǎn)的腫瘤治療藥物

    4.1 CDX-011

    CDX-011 是一種抗體偶聯(lián)藥物,是由高親和力全人源的抗 GPNMB 單克隆抗體CR011 和細(xì)胞毒藥物海兔毒素的衍生物一甲基澳瑞他汀 E(monomethyl auristatin E,MMAE)通過纈氨酸-瓜氨酸連接子(valine-citrulline linker,VC)偶聯(lián)而成。CDX-011 通過與腫瘤細(xì)胞表面的 GPNMB 特異性結(jié)合,然后被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞到達(dá)溶酶體,VC 被蛋白酶水解斷裂,MMAE 釋放,進(jìn)而破壞微管、抑制有絲分裂并殺傷細(xì)胞[46]。臨床前研究發(fā)現(xiàn),在人黑色素瘤細(xì)胞 SK-MEL-2 移植模型中,當(dāng) CDX-011 劑量為 2 mg/kg 時(shí),可以明顯抑制腫瘤生長,當(dāng)劑量為 4.59 mg/kg 時(shí),可使腫瘤消退[47]。在 6 例 GPNMB 陽性的骨肉瘤移植模型中,CDX-011 給藥后,有 3 例出現(xiàn)持續(xù)完全的響應(yīng),其中 2 例 GPNMB 的 RNA 水平最高;同時(shí),GPNMB 表達(dá)水平較低的模型對 CDX-011 的響應(yīng)很低,說明 CDX-011 的體內(nèi)響應(yīng)水平可能和 GPNMB 的表達(dá)水平有關(guān)[70]。

    CDX-011 目前在臨床試驗(yàn) II 期階段,主要在黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤中開展[71-73]。對于黑色素瘤III 期并且對免疫檢查點(diǎn)和特定激酶抑制劑沒有響應(yīng)的患者,CDX-011 每三周注射一次,劑量為 1.9 mg/kg,直到病情有進(jìn)展或者對 CDX-011 產(chǎn)生耐受,研究結(jié)果表明無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期明顯延長[71]。晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在化療前,先用 CDX-011 治療,其中有 33% 的患者的 PFS 為 12 周,所有患者的 PFS 的中值為 9.1 周,說明 CDX-011 在乳腺癌患者中響應(yīng)較好[74]。對于預(yù)后較差的復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤的患者,每 21 天用劑量為 1.9 mg/kg 的 CDX-011 治療一次,結(jié)果表明他們均對該藥有較好的耐受[73]。現(xiàn)階段靶向 GPNMB 的藥物非常有限,目前進(jìn)入臨床階段的只有 CDX-011,相關(guān)的臨床研究主要在黑色素瘤、乳腺癌和骨肉瘤中進(jìn)行。由于 GPNMB 的免疫抑制作用在不同癌種有較大的差異,CDX-011 在其他類型癌癥中的臨床作用也值得開展研究。

    4.2 F6V-PE38

    F6V-PE38是由 F6V 的高親和力單鏈抗體(scFV)片段和銅綠假單胞菌外毒素 A 兩部分組成的免疫毒素[75]。在表達(dá) GPNMB 的膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤中,F(xiàn)6V-PE38通過抑制蛋白質(zhì)合成來抑制腫瘤的生長,半數(shù)抑制濃度(IC50)為 0.5 ng/ml,而且對裸鼠的皮下惡性膠質(zhì)瘤模型有很強(qiáng)的抑制作用[75]。F6V-PE38 的研究停留在臨床前階段,可能是因?yàn)橹亟M免疫毒素在體內(nèi)有較強(qiáng)的免疫原性,因此這類藥物在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能降低免疫原性,才能更好地在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用并減少毒副作用。

    5 展望

    近年來,隨著對 GPNMB 的研究進(jìn)展,人們了解到其既在不同的組織、器官發(fā)揮不同的生理功能,又在多種腫瘤中有促進(jìn)生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。但是,有關(guān) GPNMB 還有很多問題需要深入研究。例如,GPNMB 可以與 T 細(xì)胞表面的 sydecan-4 結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用,這種結(jié)合是否僅需 GPNMB 的 ECD 部分參與,而被釋放后的游離 ECD 又能否發(fā)揮這種免疫抑制作用仍不清楚。GPNMB 在癌細(xì)胞的免疫抑制作用使其可作為免疫檢查點(diǎn),靶向 GPNMB 的抗體是否能通過對其進(jìn)行抑制來恢復(fù)免疫活性,進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的抑癌作用,還需要進(jìn)一步的研究來證明。GPNMB 雖然高表達(dá)在黑色素瘤和乳腺癌中,但其通過免疫抑制促進(jìn)癌癥進(jìn)展的功能在表達(dá)量相對較低的直腸癌、胰腺癌和前列腺癌中更明顯,這種表達(dá)水平與免疫抑制作用的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。

    在藥物方面,雖然 GPNMB 在多種腫瘤中均有高表達(dá),但以 GPNMB 為靶點(diǎn)的藥物,目前進(jìn)入臨床階段的僅有 CDX-011 一種,這可能與以下兩方面因素有關(guān)。首先,GPNMB 在多種正常組織均有表達(dá),以其為靶點(diǎn)的藥物可能會(huì)損傷正常組織和細(xì)胞,造成較強(qiáng)的副作用;其次,GPNMB 的 ECD 部分在 ADAM10 的作用下會(huì)從腫瘤細(xì)胞表面脫落,造成藥物與脫落的 ECD 結(jié)合,不能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。針對以上兩種情況,我們在設(shè)計(jì)以 GPNMB 為靶點(diǎn)的抗體藥物時(shí),可根據(jù)其在腫瘤組織及正常組織的表達(dá)差異,篩選中等親和活性的抗體,使其僅與 GPNMB 高表達(dá)的腫瘤組織結(jié)合,從而減少藥物對正常組織的損傷。此外,在設(shè)計(jì)藥物的給藥方案時(shí),可以先給予部分單獨(dú)的 GPNMB 抗體中和血液中脫落的 ECD,然后再給予抗體偶聯(lián)藥物殺傷腫瘤細(xì)胞,從而避免 ECD 造成的脫靶效應(yīng)??傊珿PNMB 作為一個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn),有優(yōu)點(diǎn)也有不足,隨著人們對其研究的不斷深入和相關(guān)藥物的巧妙設(shè)計(jì),相信會(huì)有更多以其為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入臨床并最終問世。

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    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程資助項(xiàng)目(2016-I2M-3-013);北京市自然科學(xué)基金(7202133)

    苗慶芳,Email:miaoqf@sina.com

    2020-09-22

    10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.010

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