塞瑞替尼不良反應(yīng)信號(hào)挖掘與分析

鄭冬妮 周后鳳 任常諭 席田蘭

摘 要 目的：初步評(píng)價(jià)塞瑞替尼上市后的安全性，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比法（PRR）對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度塞瑞替尼的不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行信號(hào)挖掘，收集主要累及系統(tǒng)ADR報(bào)告相關(guān)患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程，利用SPSS 26.0軟件對(duì)主要累及系統(tǒng)組的ADR例次與其他系統(tǒng)組進(jìn)行χ 2檢驗(yàn)。結(jié)果：共收集到塞瑞替尼為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告10 318份，挖掘出塞瑞替尼ADR信號(hào)236個(gè);排除無(wú)效信號(hào)后，最終得到ADR信號(hào)187個(gè)，涉及16個(gè)系統(tǒng)。所得信號(hào)除藥品說(shuō)明書(shū)上提及的外，還包括各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染性疾病等，如手-足-生殖器綜合征、間變淋巴瘤激酶基因突變等。胃腸系統(tǒng)ADR報(bào)告最多（576份）。與其他系統(tǒng)ADR比較，患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程對(duì)胃腸系統(tǒng)ADR的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的患者多為女性（59.9%）、年齡45歲及以上（70.3%）、體質(zhì)量≤65 kg（68.1%）、日劑量451～750 mg/d（50.2%）、用藥時(shí)長(zhǎng)3個(gè)月以?xún)?nèi)（75.7%）。結(jié)論：45歲以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高;此類(lèi)ADR的發(fā)生還與日劑量有關(guān)且大多發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)，臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞 塞瑞替尼;信號(hào)挖掘;不良反應(yīng)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To initially evaluate the safety of ceritinib after it is marketed，and to provide reference for the rational use of drug. METHODS The report odd ratio method and proportional reporting ratio method were used to mine the signals of ceritinib-related adverse events from FDA adverse event reporting system （FAERS） during the second quarter of 2014 to the third quarter of 2019. The patients gender， age， body weight， daily dose and course of treatment were collected. SPSS 26.0 software was used to test the number of ADR cases of this system group and other system groups by chi square test. RESULTS： A total of? ? 10 318 ADR reports with ceritinib as the first suspicious drug were collected，? and 236 ADR signals of seretinib were excavated. After excluding the ineffective treatment， 187 ADR signals were obtained， involving 16 systems. Inaddition to those mentioned in the drug instructions， the signals also included various nervous disease， blood and lymph system disease， infections and infectious disease， etc.， such as hand-foot-genital syndrome， mutation of anaplatic lymphoma kinase gene. Among them， the ADR reports of gastrointestinal diseases were the most （576 cases）. Compared with ADR of other systems， gender， age， body weight， daily dose and treatment course had significant effects on ADR of gastrointestinal diseases （P<0.05）. Most of the patient with gastrointestinal ADR after using ceritinih were female （59.9%）， 45 years old and above （70.3%）， body weight≤65 kg （68.1%）， daily dose 451-750 mg/d （50.2%）， and medication duration less than 3 months （75.7%）. CONCLUSIONS： The risk of gastrointestinal ADR in female patients over 45 years old and with body weight less than 65 kg after using seretinib is relatively high. This kind of ADRs are also related to daily dose， and most of which occur within 3 months. Therefore， great importance should be attached to drug monitoring during clinical use.

KEYWORDS? ?Ceritinib; Signal mining; ADR

中圖分類(lèi)號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）02-0236-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.19

癌癥是全球重大死因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2015年癌癥導(dǎo)致了880萬(wàn)人死亡，其中肺癌就造成169萬(wàn)人死亡，占比達(dá)到了19.20%[1]。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占大多數(shù)[2]。繼克唑替尼之后，美國(guó)FDA于2014年4月批準(zhǔn)了第2個(gè)間變性淋巴瘤激酶（ALK）靶向抑制劑——塞瑞替尼（Ceritinib）的上市申請(qǐng);該藥于2018年5月在我國(guó)獲批上市，可用于經(jīng)克唑替尼治療后已進(jìn)展或不能耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[3-4]。塞瑞替尼是能與三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)的ALK靶向抑制劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出比克唑替尼更強(qiáng)的抗腫瘤活性[5-6]?？偟膩?lái)講，塞瑞替尼治療NSCLC的有效性已得到了證實(shí)，但反觀其臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)仍需完善。目前，在國(guó)外已有部分關(guān)于塞瑞替尼不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道，其中包括消化系統(tǒng)的胃腸道反應(yīng)[7]、心血管系統(tǒng)的QT間期延長(zhǎng)[8]和呼吸系統(tǒng)的肺毒性[9-10]等，而國(guó)內(nèi)針對(duì)該藥的安全性評(píng)價(jià)主要以基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析為主，對(duì)于該藥上市后的ADR則鮮有報(bào)道，故有必要展開(kāi)更加全面的藥物安全性監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)。本研究基于美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度的數(shù)據(jù)對(duì)塞瑞替尼的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘，并評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素（如患者年齡、性別、用藥療程、日劑量及體質(zhì)量等）對(duì)目標(biāo)ADR信號(hào)的影響，旨在為臨床合理使用塞瑞替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與處理

FAERS為開(kāi)放的數(shù)據(jù)庫(kù)，共含7個(gè)子數(shù)據(jù)集，分別為DEMO、DRUG、REAC、OUTC、PRSR、THER、INDI。本研究納入數(shù)據(jù)的時(shí)間范圍為2014年第2季度至2019年第3季度，首先將各子數(shù)據(jù)集中的患者基本信息、ADR發(fā)生情況、ADR結(jié)局等內(nèi)容導(dǎo)入并整合至同一Access數(shù)據(jù)庫(kù)中，除去不確定、重復(fù)報(bào)告后，共篩選出22 974 741份報(bào)告進(jìn)行信號(hào)挖掘。隨后，檢索藥品名稱(chēng)“Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”在ADR中為首要懷疑藥物（Primary suspectdrug，PS）的報(bào)告，得到塞瑞替尼的ADR報(bào)告共10 318份。

1.2 信號(hào)檢測(cè)方法

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)（Data mining algorithm，DMA）以國(guó)內(nèi)外廣泛使用的比例失衡法對(duì)ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘[11-12]。比例失衡法包括頻率法和貝葉斯法，已有研究報(bào)道，與貝葉斯法比較，頻率法發(fā)現(xiàn)的信號(hào)相對(duì)較多，計(jì)算簡(jiǎn)單且敏感性更強(qiáng)[13-14]，故本研究采用頻率法。目前，荷蘭藥物警戒中心和法國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)均采用報(bào)告比值比法（ROR）進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測(cè)，英國(guó)處方事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（PEM）采用比例報(bào)告比法（PRR）進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測(cè)，兩種方法均能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度，并可減少由于對(duì)照組選擇所帶來(lái)的偏倚具有計(jì)算簡(jiǎn)單、計(jì)算結(jié)果一致性好[15-16]等特點(diǎn)，且均屬于頻率法，二者的信號(hào)檢測(cè)算法見(jiàn)表1?；诖耍狙芯繑M采用ROR法和PRR法對(duì)塞瑞替尼的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘，并將ADR報(bào)告數(shù)≥3例，ROR、PRR的95%置信區(qū)間（CI）下限>1確定為1個(gè)ADR信號(hào)[13，17]。

1.3 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）標(biāo)準(zhǔn)化查詢(xún)

通過(guò)藥事管理的MedDRA中的標(biāo)準(zhǔn)化查詢(xún)（SMQ），采用首選術(shù)語(yǔ)（PT）和系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）對(duì)ROR法和PRR法篩選得到的塞瑞替尼ADR信號(hào)進(jìn)行匯總，并結(jié)合手動(dòng)篩選的方式提高應(yīng)用的效率和準(zhǔn)確性。相關(guān)內(nèi)容查詢(xún)網(wǎng)址為http：//bioportal.bioontology.org/、https：//www.meddra.org/。

1.4 信號(hào)分析

結(jié)合本次統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，重點(diǎn)針對(duì)ADR報(bào)告數(shù)最多的累及系統(tǒng)展開(kāi)分析。收集該系統(tǒng)ADR信號(hào)對(duì)應(yīng)的患者資料，以其性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程等信息作為影響因素（刪除信息不完整的報(bào)告），利用SPSS 26.0軟件對(duì)該系統(tǒng)組ADR例次與其他系統(tǒng)組進(jìn)行χ 2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

10 318份ADR報(bào)告中，經(jīng)ROR法和PRR法共篩選得到塞瑞替尼ADR信號(hào)236個(gè);排除無(wú)法判斷的ADR信號(hào)（如產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題等），最終得到ADR信號(hào)187個(gè)，累及16個(gè)系統(tǒng)，具體系統(tǒng)與信號(hào)分布情況詳見(jiàn)表2，強(qiáng)度排序前50位的ADR信號(hào)詳見(jiàn)表3。

由表2可見(jiàn)，各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染性疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病均為塞瑞替尼藥品說(shuō)明書(shū)中不涉及的系統(tǒng)，而視覺(jué)障礙、低磷血癥和體質(zhì)量減輕是塞瑞替尼藥品說(shuō)明書(shū)提及而本研究并未挖掘到的ADR。另外，隨著病情的發(fā)展，NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸道癥狀或胸痛、胸腔積液、縱膈淋巴結(jié)病等現(xiàn)象[18]，而在本研究也挖掘到了呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病的胸膜痛、胸膜炎、胸腔積液等多個(gè)ADR信號(hào)。因兩者極易混淆，故在臨床中需仔細(xì)鑒別是NSCLC的合并癥，還是塞瑞替尼的ADR。

由表3可見(jiàn)，在信號(hào)排序前50位中，絕大部分為說(shuō)明書(shū)中未提及的ADR，如手-足-生殖器綜合征、間變性淋巴瘤激酶基因突變、腹壁靜脈曲張等，在臨床使用中需加以關(guān)注。

2.2 信號(hào)分析結(jié)果

納入的187個(gè)ADR信號(hào)中，共有6 783個(gè)報(bào)告;排除掉不完整、失訪的病例，共得到1 907個(gè)完整報(bào)告。其中，胃腸系統(tǒng)ADR報(bào)告數(shù)最多，共576份，故本研究重點(diǎn)對(duì)塞瑞替尼相關(guān)的胃腸系統(tǒng)ADR進(jìn)行分析。胃腸系統(tǒng)ADR與其他系統(tǒng)ADR影響因素比較結(jié)果見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，與其他系統(tǒng)ADR比較，患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程對(duì)胃腸系統(tǒng)ADR的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析胃腸系統(tǒng)ADR的影響因素構(gòu)成比結(jié)果顯示，使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的患者多為女性（59.9%）、年齡45歲及以上（70.3%）、體質(zhì)量≤65 kg（68.1%）、日劑量451～750 mg/d（50.2%）、用藥時(shí)長(zhǎng)3個(gè)月以?xún)?nèi)（75.7%）。

3 討論

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)及塞瑞替尼臨床系列研究 （ASCEND）提示，塞瑞替尼最常見(jiàn)ADR（發(fā)生率>40%）為腹瀉（80%～87%）、惡心（69%～83%）、嘔吐（61%～66%）[19]，本研究通過(guò)對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中塞瑞替尼上市后ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘與分析，再次驗(yàn)證了塞瑞替尼的ADR主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]一致。關(guān)于塞瑞替尼引起胃腸系統(tǒng)ADR的機(jī)制尚不明確，《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》將口服藥物分為中-高度致吐風(fēng)險(xiǎn)（≥30%）和低度-輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)（<30%），而塞瑞替尼屬于中-高度致吐風(fēng)險(xiǎn)一類(lèi)[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)ADR主要發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)（75.7%），而用藥超過(guò)3個(gè)月者發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)降低，考慮可能與隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)患者耐受性增加有關(guān)。胃腸系統(tǒng)ADR與劑量具有相關(guān)性，以藥品說(shuō)明書(shū)中常規(guī)劑量450 mg為界，隨塞瑞替尼劑量增加，ADR發(fā)生率增加。當(dāng)日劑量≤450 mg/d時(shí)，胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生率為45.1%;當(dāng)日劑量超過(guò)450 mg/d時(shí)，胃腸系統(tǒng)的發(fā)生率ADR為54.9%。有一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放臨床試驗(yàn)表明，塞瑞替尼750 mg/d與隨餐服用450 mg/d等效，而且低劑量胃腸道毒性更低，故推薦臨床給藥方案為每日450 mg與食物同服;此外，其藥品說(shuō)明書(shū)指出，對(duì)于耐受性較差的患者，可以每日隨餐服用150 mg[23]。本研究結(jié)果顯示，患者的性別、年齡、體質(zhì)量是塞瑞替尼引發(fā)胃腸系統(tǒng)ADR的顯著影響因素，胃腸系統(tǒng)ADR大多發(fā)生于45歲及以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性，其可能與近年來(lái)女性肺癌患者增多，并且多發(fā)于中老年時(shí)期有關(guān)[24]，還可能與原發(fā)病引起機(jī)體消耗增加，從而導(dǎo)致體質(zhì)量減輕有關(guān)[25]。因此，筆者建議中老年女性患者，尤其體型偏瘦者，在接受塞瑞替尼治療時(shí)應(yīng)更關(guān)注胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生情況，當(dāng)采取最佳的止吐止瀉治療后仍然出現(xiàn)難以忍受的惡心、嘔吐或腹瀉時(shí)，應(yīng)暫停給藥，直到上述癥狀消失，再以每日150 mg的劑量緩慢恢復(fù)[26]。

本研究對(duì)塞瑞替尼上市后ADR信號(hào)進(jìn)行了挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)45歲以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高;同時(shí)，此類(lèi)ADR的發(fā)生還與日劑量有關(guān)且大多發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)，臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。但由于FAERS的局限性，存在漏報(bào)、患者基本信息缺失、無(wú)法估計(jì)ADR發(fā)生率等情況，且未考慮疾病本身及聯(lián)合用藥對(duì)ADR的影響，故結(jié)果可能存在一定偏倚;此外，塞瑞替尼在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短，其安全性尚需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2020-11-20）

（編輯：鄒麗娟）