18F-FDG PET/CT在不明原因發(fā)熱病因?qū)W診斷中的應用

李康 邊艷珠 胡玉敬 張新超 魏強 陳曉琳

不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）病因診斷是臨床經(jīng)常遇到的難題之一。FUO指反復發(fā)熱持續(xù)3周以上、多次測量體溫超過38.3℃且入院1周經(jīng)過完善檢查后仍不能明確病因的發(fā)熱［1］，因其病因復雜，除發(fā)熱外往往缺乏與病因相關(guān)的典型臨床表現(xiàn)，常規(guī)臨床及實驗室檢查又多無特異性發(fā)現(xiàn)，使FUO病因診斷難度增加。

18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）是一種葡萄糖類似物，大多數(shù)腫瘤細胞及炎細胞的葡萄糖代謝增強，這些病灶多表現(xiàn)為18F-FDG高攝取。FUO病因主要由感染、惡性腫瘤及風濕性疾病構(gòu)成［2-3］，并且常累及多器官、多部位，PET/CT能實現(xiàn)功能代謝圖像與解剖圖像精準融合，具有靈敏度高、掃描范圍廣等優(yōu)勢，較為適用于FUO病因診斷。近年來，18F-FDG PET/CT在FUO病因診斷中應用增多，逐漸成為診斷FUO病因診斷的重要輔助檢查手段［2-4］。本研究回顧性分析FUO病因構(gòu)成及不同病因18F-FDG PET/CT影像學特點，旨在探討PET/CT在FUO病因診斷中的應用價值，為今后FUO診療提供參考。

方 法

1.臨床資料

回顧性分析2013年9月至2020年8月年于河北省人民醫(yī)院核醫(yī)學科因FUO接受18F-FDG PET/CT檢查的108例患者的臨床及影像資料，所有患者均符合FUO診斷標準［1］，其中男性58例，女性50例，年齡1~89（52.9±17.5）歲，病程3周至15個月不等。研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，患者均簽署知情同意書。FUO病因診斷：①經(jīng)手術(shù)或者穿刺活檢等得到病理結(jié)果為最終病因診斷；②未獲取病理診斷者通過實驗室檢查和臨床診療進行臨床診斷，并隨訪3個月以上；③經(jīng)上述方法后仍未能明確病因者歸入病因未明組。

2.儀器與方法

顯像劑18F-FDG由南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司燕郊分公司提供，放化純度≥95%。采用美國GE Discovery Elite型PET/CT儀。檢查前至少禁食6 h，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，注射18FFDG前測量體重。安靜狀態(tài)下靜脈注射顯像劑，劑量3.7~5.5 MBq/kg（0.1~0.15 mCi/kg）。注射顯像劑后患者安靜平臥休息，口服1.2%碘海醇500~1 000 mL充盈胃腸道，檢查前排空膀胱。注射顯像劑后40~60 min仰臥位雙臂上舉過頭行PET體部顯像，體部PET掃描采集6~7個床位，2 min/床位，層厚3.3 mm，掃描范圍為顱底至大腿中段，根據(jù)臨床需要部分患者掃描范圍延長至足底。頭部PET掃描采集1個床位，2×108個有效放射性計數(shù)。3D-TOF采集，同機低劑量CT掃描，管電壓120 kV，管電流100 mA。部分患者在注射顯像劑后2~3 h行局部延遲PET/CT顯像。

3.圖像分析

所有PET/CT診斷均由2名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學科醫(yī)師共同閱片，結(jié)合病史、其他影像檢查及實驗室檢查資料進行FUO病因診斷。PET/CT圖像中FDG攝取高于正常組織攝取水平（排除生理性攝取區(qū)域）定義為陽性，其中將脾臟、骨髓彌漫均勻高代謝攝取伴多發(fā)均勻分布反應性淋巴結(jié)，且掃描范圍內(nèi)未見其他局灶性異常高代謝者定義為非特異性異常攝?。?］（nonspecific abnormal uptake，NAU）。PET/CT掃描范圍內(nèi)未見異常代謝或解剖形態(tài)、結(jié)構(gòu)改變定義為陰性。

根據(jù)最終FUO病因診斷，PET/CT診斷結(jié)果分為真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。真陽性即PET/CT診斷結(jié)果，經(jīng)病理學和/或臨床隨訪證實為FUO病因；假陽性即PET/CT診斷結(jié)果與臨床最終診斷不符，或與發(fā)熱無關(guān)；假陰性即經(jīng)病理學和/或臨床隨訪明確發(fā)熱病因而PET/CT顯像未見異常病灶；真陰性即PET/CT、病理學或經(jīng)臨床診療隨訪3個月后始終未明確發(fā)熱病因。

4.PET/CT圖像定量和視覺分析

所有PET/CT融合圖像都進行逐幀對比分析，病灶最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）系通過沿病灶周邊勾畫感興趣容積（volume of interest，VOI）后由工作站自動獲得，選擇病灶最高SUVmax值；若表現(xiàn)為脾臟及骨髓均勻性高代謝攝取，則分別測量脾臟、骨髓的最高SUVmax值。依據(jù)PET/CT視覺分析評分量表［2］（0分：FDG攝取低于縱隔血池；1分：FDG攝取與縱隔血池相當；2分：FDG攝取高于縱隔血池；3分：FDG攝取顯著高于縱隔血池），以病灶FDG攝取最高區(qū)域為準；若表現(xiàn)為脾臟及骨髓均勻高FDG攝取，以較高者為準。

5.統(tǒng)計學分析

計量資料通過正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，否則，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M（P25，P75）表示。應用SPSS 23.0統(tǒng)計學分析軟件，采用Shapiro-Wilk檢驗對不同病因病灶SUVmax正態(tài)性檢驗；對符合正態(tài)分布的兩組間SUVmax比較采用組間獨立樣本t檢驗；對不符合正態(tài)分布的兩組間SUVmax比較采用非參數(shù)檢驗Mann-WhitneyU檢驗。對視覺分析評分量表得出的不同病因病灶代謝強度，采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.FUO病因構(gòu)成

108例FUO患者中包括感染性疾病35.2%（38/108）、風濕性疾病28.7%（31/108）、惡性腫瘤18.5%（20/108）、其他1.9%（2/108）及15.7%（17/108）仍原因未明，其中84.3%（91/108）明確病因診斷（表1）。肺部感染、淋巴瘤及成人Still病分別為感染、腫瘤及風濕性疾病的最常見病因。

表1 108例FUO患者18F-FDG PET/CT病因診斷構(gòu)成

2.PET/CT顯像結(jié)果

在108例FUO患者中，PET/CT診斷結(jié)果顯示，陽性86例，陰性22例，其中真陽性56例（51.9%），假陽性30例（27.8%），假陰性11例（10.2%），真陰性11例（10.2%）。PET/CT對FUO病因診斷的陽性率為79.6%，靈敏度為83.6%，特異度為26.7%，準確度為62.0%。FUO常見病因PET/CT診斷準確度由高到低依次為感染性疾?。?8.9%）、惡性腫瘤（70.0%）、風濕性疾?。?5.2%），其中感染診斷準確度較高的病因為植入物或術(shù)后感染100.0%，肺部感染87.5%及結(jié)核感染75.0%。在腫瘤病因引起的FUO中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤診斷準確度為68.8%，非血液系統(tǒng)腫瘤診斷準確度為100.0%。風濕性疾病的常見病因及其診斷準確度分別為成人Still病25.0%、系統(tǒng)性血管炎71.4%（圖1）。

圖1 典型病例1（男，61歲，無明顯誘因發(fā)熱伴乏力4個月）PET/CT影像

38.0%（41/108）病例的PET/CT圖像存在NAU表現(xiàn)（圖2），包括原因未明52.9%（9/17），風濕性疾病51.6%（16/31），惡性腫瘤45%（9/20），感染性疾病17.1%（7/41），31.5%（34/108）的病例僅有NAU表現(xiàn)。當PET/CT圖像表現(xiàn)為NAU時，常見病因診斷準確度分別為：感染性疾病28.6%（2/7）、惡性腫瘤55.6%（5/9）、風濕性疾病25%（4/16）。

圖2 典型病例2（女，58歲，不明原因發(fā)熱伴皮疹2個月余）PET/CT影像

3.陽性病灶SUVmax及視覺評分對比分析

關(guān)于不同病因病灶SUVmax及視覺評分比較結(jié)果見表2。惡性腫瘤病灶的FDG攝取程度高于風濕性疾病病灶（t=3.269，P＜0.01）；感染與風濕性疾病的病灶代謝水平同樣存在差異，感染病灶的代謝水平較高（Z=-2.149，P＜0.05）。非血液系統(tǒng)腫瘤病灶代謝水平顯著高于感染及風濕性疾病病灶（t=5.082，P＜0.001；Z=-2.065，P＜0.05）。應用視覺評分對病灶代謝進行分析，各組間病灶代謝水平不存在差異。

表2 不同病因病灶18F?FDG攝取水平

討 論

FUO病因復雜多樣，已知病因已達200余種［3］，常通過多學科協(xié)作診療明確病因診斷，而且臨床常見疾病占據(jù)FUO病因的較大部分，而并非罕見疾病，只是這些病因除發(fā)熱外并沒有表現(xiàn)出其他典型特征而導致診斷難度增加［2］。感染性疾病、惡性腫瘤及風濕性疾病這三類疾病在FUO病因占據(jù)主導地位［3-6］，本研究中上述病因占比為82.4%，病因分布和既往文獻報道基本相符，說明本研究能為FUO病因分布提供參考價值。

在感染與非感染性炎癥引起的FUO的診斷中，18F-FDG PET/CT應用價值可以得到充分體現(xiàn)［5］，在國內(nèi)外指南與專家共識中也得到認可［6-7］。與既往研究［8-9］一致，感染在FUO病因中占比最大，PET/CT利用高靈敏度及功能代謝顯像的優(yōu)勢，能對隱匿性病灶做出明確提示。本研究中，風濕性疾病病因中以成人Still病最為多見，雖然僅憑借PET/CT對其診斷的準確度并不高，但是病灶18F-FDG代謝水平與疾病活動性顯著相關(guān)，可以對患者病情進行評估，其次經(jīng)過PET/CT檢查可以排除某些潛在的局灶異常代謝或在顯像中具有特異性表現(xiàn)的疾病，如局灶性感染、腫瘤及大血管炎等疾病，為臨床診斷成人Still病增添影像學依據(jù)。在PET/CT顯像中，90%處于活動期的成人Still病能看到淋巴結(jié)、脾臟和骨髓18F-FDG異常攝取［10］，本研究中所有成人Still病患者PET/CT圖像均存在上述表現(xiàn)。系統(tǒng)性血管炎是風濕性疾病引起的FUO的第二類病因，在PET/CT顯像中能看到較為典型的表現(xiàn)，能直接達到病因?qū)W診斷，能為臨床評估血管炎累及范圍、活動性、定位活檢部位及療效評價等方面提供明確的影像信息。

惡性腫瘤引起的FUO主要以血液系統(tǒng)腫瘤為主，其中以淋巴瘤最為多見。PET/CT在惡性腫瘤診療中已得到廣泛的臨床應用，在本研究中惡性腫瘤引起發(fā)熱的診斷準確度在三種常見病因中最高，但值得提示的是，部分血液系統(tǒng)腫瘤在PET/CT中為非特異性異常攝取表現(xiàn)，這使其與成人Still病及隱匿性感染患者的鑒別診斷難度增加。

既往研究顯示PET/CT診斷FUO病因準確度為51%~64%［11］，靈敏度可達72.2%~97.3%［12-13］。本研究中病因診斷準確度為62.0%，靈敏度為83.6%，與上述研究結(jié)果較為一致，顯示出PET/CT在FUO病因探查及診斷中具有較高應用價值，經(jīng)過常規(guī)檢查仍未獲得診斷線索時，PET/CT可以為病灶探查及病因診斷提供方向。

康磊、王茜等［2，11，14］學者研究結(jié)果提示惡性腫瘤病灶SUVmax和視覺評分均高于其他疾病病灶，本研究結(jié)果與上述文獻報道部分一致。病灶SUVmax比較：惡性腫瘤病灶SUVmax高于風濕性疾?。环茄合到y(tǒng)腫瘤病灶代謝水平顯著高于感染及風濕性疾病病灶。這說明根據(jù)病灶SUVmax水平可以在一定程度上提示病變良惡性，但是并不能完全將腫瘤與其他病因鑒別清楚。依據(jù)視覺分析評分統(tǒng)計，雖然腫瘤病灶的平均分最高，評分為3分的病例數(shù)最多，但是腫瘤與感染、風濕病灶評分之間不存在統(tǒng)計學差異。因此，根據(jù)病灶代謝水平不能對病灶進行定性診斷，但PET/CT更重要的應用價值是通過全身顯像，配合高靈敏度探查效能，發(fā)現(xiàn)病灶、分析其分布特點，為下一步的診療計劃提供方向，最終明確FUO病因，這是PET/CT顯像獨特價值所在。

在FUO患者的PET/CT顯像中，NAU是常見的異常陽性表現(xiàn)，這一特殊表現(xiàn)的作用機制及與最終診斷的聯(lián)系尚未完全明確［15］。不過，NAU表現(xiàn)會降低診斷準確度，以感染性疾病最為明顯。對于不同病因的NAU表現(xiàn)，如淋巴瘤與成人Still病、感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，骨髓、脾臟代謝水平之間是否存在的差異，仍需要進一步的大樣本研究。

本研究的局限性：首先，本研究為回顧性研究，部分診斷為良性病變的患者未行病理活檢，通過臨床診療或隨訪確定病因；其次，本研究為單中心研究，部分病因病例樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚，仍需要多中心、大樣本的前瞻性研究。