基于DWI的紋理分析在鑒別高、低級別前列腺癌診斷中的價值

王姍 孟蒙 姜岐濤 孟憲平 沈鈞康 段紹峰

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國，其發(fā)病率高居男性腫瘤首位，死亡率居第2位［1］。近年來，隨著血清前列腺特異性抗原篩查普及、人口老齡化加劇及生活方式改變等，中國男性前列腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢。PCa的確診及病理分級大多數(shù)依賴于經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)（transrectal ultrasoundguided biopsy，TRUS-Bx），但由于腫瘤的異質(zhì)性及穿刺活檢技術(shù)的取材偏倚性，獲取的小部分腫瘤組織并不能代表腫瘤組織的全部特點。因此，尋找一種無創(chuàng)的全面而精確評價PCa分級的方法有重要臨床意義。

紋理分析是近些年來新出現(xiàn)的一種圖像后處理技術(shù)，通過應(yīng)用大量的自動化數(shù)據(jù)特征化算法將感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，可揭示腫瘤預(yù)測性的信號，能夠捕獲腫瘤內(nèi)在的異質(zhì)性，并利用這些定量信息對疾病的鑒別診斷、分級及療效評價進行研究［2］。本研究旨在探討基于彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）紋理分析在對前列腺癌Gleason評分高危組（Gleason評分≥4+3）與低危組（Gleason評分≤3+4）進行分類的價值。

方 法

1.研究對象

回顧性分析2018年5月至2019年12月江陰市人民醫(yī)院收治的前列腺癌患者。納入標準：①患者在我院進行前列腺MRI掃描，掃描序列包括常規(guī)MRI序列及DWI序列；②MRI檢查后1～2個月內(nèi)經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢證實為前列腺癌，根據(jù)病理學(xué)標準進行Gleason評分；③患者行MRI檢查前，無前列腺穿刺活檢史、無內(nèi)分泌治療或放療等相關(guān)治療史。排除標準：①圖像偽影較重，不能用于數(shù)據(jù)分析；②腫瘤體積過小，病灶在DWI圖像顯示不清，無法勾畫或不能準確勾畫病灶感興趣區(qū)者；③病理診斷的穿刺取材部位與DWI圖像對應(yīng)位置不匹配。

2.檢查方法

采用荷蘭Philips 3.0 T Ingenia MR掃描儀，射頻發(fā)射線圈為體線圈，接收線圈為腹部16通道相控陣線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，仰臥位，掃描中心定位于恥骨聯(lián)合上方2 cm。掃描序列包括軸位T2WI，軸位T1WI，冠狀位和矢狀位T2WI，軸位DWI序列。掃描參數(shù)如下：

（1）T2WI：重復(fù)時間（TR）3 000～5 000 ms，回波時間（TE）80 ms，層厚3 mm，無間距掃描，視野（FOV）220 mm×220 mm，矢狀位矩陣248×239，冠狀位和橫軸位矩陣292×259。

（2）T1WI：TR 400～600 ms，TE 8 ms，層厚3 mm，無間距掃描，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣276×197。

（3）DWI序列：TR 2 000～2 500 ms，TE 90 ms，層厚3 mm，無間距掃描，F(xiàn)OV 220 mm×321 mm，矩陣96×141，b=0、1 000、1 500 s/mm2。

3.圖像分析

將患者MRI圖像以DICOM格式從PCAS工作站導(dǎo)出并存儲。使用ITK-SNAP軟件（www.itksnap.org），由1名醫(yī)師（從事前列腺MRI研究6年）在不知曉Gleason評分的情況下，在DWI（b=1 000 s/mm2）序列上對病灶手動逐層繪制ROI，避開尿道、囊變、鈣化、出血，橫軸位T2WI及ADC圖用于輔助DWI圖像上靶病灶的解剖定位（圖1、2）。

圖1 前列腺癌（Gleason評分=3+4，病灶位于左側(cè)外周帶）ROI勾畫過程

紋理分析采用AK軟件（3.2.0版，GE醫(yī)療中國）提取定量影像特征，包括灰度直方圖（histogram）特征42個，灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix，GLCM）特征149個，灰度游程矩陣（grey level run-length matrix，RLM）特征178個，灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征10個以及形態(tài)（shape）特征9個，共388個紋理特征。直方圖特征反映ROI內(nèi)灰度值的分布情況。紋理特征反映了ROI內(nèi)灰度的空間分布情況。形態(tài)特征描述了ROI的幾何形態(tài)。

圖2 前列腺癌（Gleason評分=5+4，病灶位于右側(cè)外周帶）ROI勾畫過程

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS軟件（20.0版本）和R軟件（3.6.1版本，http：//www.R-project.org）進行統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價紋理特征是否符合正態(tài)分布，采用Levene檢驗進行方差齊性檢驗。正態(tài)分布且方差齊的紋理特征采用兩獨立樣本t檢驗比較高、低級別PCa組間差異，方差不齊者或者不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。采用單變量logistic回歸分析，以確定紋理特征參數(shù)是否為鑒別高、低級別PCa的重要因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各參數(shù)的診斷效能。

為了減少建模的冗余和不必要的復(fù)雜性，采用最大相關(guān)最小冗余（minimum redundancy maximum relevance，MRMR）方法對紋理特征進行篩選。隨后，保留的紋理特征被用于構(gòu)建隨機森林（random forest，RF）分類器，采用ROC評價模型的診斷效能，采用交叉驗證的方法來驗證模型的魯棒性。所有檢驗的顯著水平定義為P＜0.05。

結(jié) 果

1.患者資料

最終共有61例PCa患者納入研究，年齡45～80歲，中位年齡65.5歲，其中高級別PCa（Gleason評分≥4+3）組30例、低級別PCa（Gleason評分≤3+4）組31例。

2.參數(shù)篩選及模型建立

所提取的388個紋理特征，經(jīng)t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，有268個紋理特征在高、低級別PCa組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），包含22個Histogram特 征、78個GLCM特 征、153個RLM特征、6個GLSZM特征、9個Shape特征（圖3）。

圖3 紋理特征鑒別高、低級別PCa的manthattan圖

對所得到的在高、低級別PCa組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的268個紋理特征，采用單變量logistic回歸分析及最大相關(guān)最小冗余法進行篩選后，最終保留了10個 紋 理 特 征。其 中 包 含1個Shape特 征（VolumeMM），1個Histogram特 征（Voxel Value Sum），2個RLM特征（Long Run High Grey Level Emphasis_AllDirection_offset1_SD、Run LengthNonuniformity_AllDirection_offset1_SD）、6個GLCM特征（GLCMEnergy_angle45_offset1、GLCMEnergy_angle0_offset4、 GLCMEnergy_angle45_offset4、GLCMEnergy_angle135_offset4、GLCMEnergy_angle 135_offset7、GLCMEnergy_angle0_offset7）。采 用ROC曲線法評估上述10個紋理特征鑒別高、低級別PCa的診斷效能，結(jié)果（圖4）顯示，各參數(shù)的AUC值均在0.82以上，其中最低者為0.828，最高者為0.882。

圖4 篩選出的10個紋理特征的診斷效能AUC條形圖

3.模型效能評估及驗證

篩選出的紋理特征被用于構(gòu)建RF預(yù)測模型，其鑒別高、低級別PCa的ROC曲線下面積為1.00（圖5），準確度為0.99，靈敏度為1.00，特異度為0.98。模型最重要的紋理特征參數(shù)為GLCMEnergy_angle4 5_offset1（圖6）。通過交叉驗證，本研究模型的精確度為0.78，靈敏度為0.80，特異度為0.77，證明了該模型相對可靠和穩(wěn)定。

圖5 RF模型鑒別高、低級別PCa的ROC曲線

圖6 RF模型紋理特征參數(shù)的權(quán)重系數(shù)圖

討 論

1.前列腺癌Gleason評分分級的意義

PCa病理分級與治療及預(yù)后密切相關(guān)。以往大多數(shù)研究將Gleason評分≤6作為低級別PCa，Gleason評分≥7作為高級別PCa。但近年來，越來越多的研究表明，Gleason評分=3+4類型PCa在確診時發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率、10年內(nèi)癌癥特異性死亡率、根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的概率都更接近于Gleason評分=3+3類型PCa［3］。Reese等［4］研 究 證 實Gleason評 分=7的PCa中，Gleason評 分=3+4與Gleason評 分=4+3具有 不 同的 生物學(xué)侵襲性。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Commission on Cancer，AJCC）在最新第8版的前列腺腫瘤分期中將其分為ⅡB及ⅡC期［5］。指南建議，Gleason評分≤3+4的PCa建議動態(tài)監(jiān)測，可避免根治性切除術(shù)后勃起功能障礙、術(shù)后尿失禁等并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量；而Gleason評分≥4+3的PCa應(yīng)采取更加積極的治療策略，如根治性切除、內(nèi)分泌治療或放化療等，以延長患者生存時間［6］。因此，二者治療前的準確診斷對臨床優(yōu)化診療方案及判斷預(yù)后具有重要價值。本研究結(jié)合以往研究及最新指南，探討DWI紋理特征鑒別高（Gleason評分≥4+3）、低級別（Gleason評分≤3+4）PCa的應(yīng)用價值。

2.紋理分析在PCa病理分級及侵襲性的評估

紋理分析是近些年來新出現(xiàn)的一種圖像后處理技術(shù)，它可對醫(yī)學(xué)圖像中像素的分布情況進行數(shù)學(xué)分析，獲取一系列量化病灶異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)。國內(nèi)外學(xué)者紛紛將紋理分析為代表的影像組學(xué)應(yīng)用到前列腺癌的診斷、分級、分期、復(fù)發(fā)預(yù)測及療效評估等領(lǐng)域［7-9］。肖雅楠等［10］的研究表明，MRI紋理分析可以評估前列腺癌Gleason分級，尤其聯(lián)合使用熵及能量可以產(chǎn)生更好的診斷效能。張瀝等［11］通過多參數(shù)MRI紋理分析為鑒別診斷低危與中高危前列腺癌提供可靠的量化信息。但這些研究多基于直方圖分析，或者簡單的一階灰度統(tǒng)計特征并且未能構(gòu)建合適的預(yù)測模型，進一步的深度挖掘MRI紋理特征可能會提高PCa的病理分級及侵襲性的評估效能。

3.基于DWI紋理特征與模型鑒別高、低級別PCa的特點與優(yōu)勢

隨著MRI和計算機技術(shù)的發(fā)展，更多的MR功能序列、新的ROI分割方法、參數(shù)特征篩選用于前列腺疾病。本研究基于DWI勾畫3D ROI，從PCa灶中提取包括Histogram特征、GLCM特征、RLM特征、GLSZM特征、Shape特征，共268個有意義的紋理特征。經(jīng)過單變量logistic回歸分析及最大相關(guān)最小冗余法篩選后，去除噪聲和不相關(guān)的特征，將最重要的10個特征信息保留，提高了模型的泛化能力同時減少過度擬合問題［12］，最終得到鑒別高、低級別PCa ROC曲線下面積為1.00、準確度為0.99的診斷模型。相比于單一紋理特征，模型聯(lián)合多個特征因素，提供更加“魯棒”和精確的診斷效能［13-14］，交叉驗證結(jié)果證明該模型相對可靠和穩(wěn)定。許晴等［13］通個過LASSO回歸算法篩選降維得到7個紋理參數(shù)，預(yù)測模型在鑒別中低危和高危PCa的ROC曲線下面積為0.97，可能與ROI只選取ADC圖腫瘤最大層面的二維特征相關(guān)。范嬋媛等［14］基于ADC圖勾畫3D ROI，篩選出3個系數(shù)非零紋理特征，構(gòu)建的模型鑒別高、低級別PCa的ROC曲線下面積為0.841，靈敏度為0.70，特異度為0.91。本研究是基于DWI的紋理特征，筆者認為ADC圖是從DWI衍生的，雖然ADC真正反映水分子的彌散能力，但是DWI包含了ADC值等更多的定量信息特征，結(jié)果也表明基于DWI的預(yù)測模型AUC要高于ADC圖，與董浩等［15］的研究結(jié)論相似。本研究僅從DWI序列提取紋理特征參數(shù)，無須額外增加MR檢查序列、修改序列參數(shù)或延長檢查時間，避免增加患者經(jīng)濟負擔(dān)的同時，對臨床優(yōu)化診療方案及判斷預(yù)后具有重要價值。

4.研究局限性及展望

第一，靶病灶是手動勾畫，耗費時間，存在主觀性差異，需要自動分割技術(shù)來提高效率及可重復(fù)性；第二，由于前列腺外周帶與移行帶組織結(jié)構(gòu)存在差異，本研究未作分開討論，今后需單獨設(shè)立前列腺外周帶癌組與移行帶癌組分別研究；第三，入組研究病例部分為穿刺活檢病理證實，在今后的研究中應(yīng)全部以手術(shù)病理大切片為標準；第四，本研究為單中心回顧性研究，雖然一定程度上避免了圖像數(shù)據(jù)的差異性，但不利于結(jié)果的推廣使用，需要多中心、大數(shù)據(jù)的支持。

綜上所述，DWI紋理分析能為鑒別高、低級別前列腺癌提供可靠的量化信息，為臨床優(yōu)化診療方案及判斷預(yù)后提供客觀依據(jù)。