少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)療法治療子宮內(nèi)膜異位癥的Meta分析

楊新春 鮑美如 時(shí)光 趙瑞華

摘要 目的：對(duì)少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science，選取有關(guān)少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年4月。運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：總共納入11篇文獻(xiàn)，包含1 003例患者。Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組較對(duì)照組可降低痛經(jīng)視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分及血清CA125水平，提高總有效率（RR=1.21，95%CI為1.15～1.28，P<0.000 01），縮減盆腔包塊（MD=-1.06，95%CI為-1.59～-0.52，P=0.000 1）、降低LH水平（MD=-0.55，95%CI為-0.67～-0.43，P<0.000 01）及E2水平（MD=-15.23，95%CI為-17.15～-13.31，P<0.000 01），2組FSH水平及不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)療法可有效提高總有效率，降低痛經(jīng)VAS評(píng)分，縮小盆腔包塊，降低LH、E2及血清CA125水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，還需開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

關(guān)鍵詞 子宮內(nèi)膜異位癥;少腹逐瘀湯;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析;中醫(yī)藥;西藥;有效性

Meta-analysis of Modified Shaofu Zhuyu Decoction Combined with Western Medicine in the Treatment of Endometriosis

YANG Xinchun，BAO Meiru，SHI Guang，ZHAO Ruihua

（Department of Gynecology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Objective：To conduct a systematic review on efficacy and safety of Modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine in the treatment of endometriosis（EMs）.Methods：The databases of WanFang Data，VIP，CNKI，CBM，PubMed，the Cochrane Library，EMbase and Web of Science were retrieved to gather randomized controlled trials（RCTs） on the efficacy of modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine in the treatment of endometriosis patients from the establishment of the database to April，2020.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software.Results：A total of 11 papers were retrieved with 1003 patients.Meta-analysis showed that，modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine group provided more reduction in the VAS score of dysmenorrhea and serum CA125，more improvement in the total effective rate[RR=1.21，95%CI（1.15 to 1.28），P<0.000 01 ]and more decrease in the size of pelvic mass[MD=-1.06，95%CI（-1.59 to -0.52），P=0.000 1]，the level of LH[MD=-0.55，95%CI（-0.67 to -0.43），P<0.000 01] and E2[MD=-15.23，95%CI（-17.15 to -13.31），P<0.000 01].There were no significant difference in the level of FSH and the rate of adverse reactions between the 2 groups.Conclusion：Modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine can more effectively improve the total effective rate and reduce the VAS score of dysmenorrhea，the size of pelvic mass，the levels of LH and E2，and serum CA125 and do not increase the rate of adverse reactions.Because of the limited quality of the included papers，more high-quality，large-scale studies are needed to support clinic with evidence of evidence-based medicine.

Keywords Endometriosis; Shaofu Zhuyu Decoction; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta-analysis; Traditional Chinese medicine; Western medicine; Effectiveness

中圖分類號(hào)：R289.4;R711文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.019

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外部位的炎癥性疾病，影響著5%～10%的育齡期女性即全世界1.76億婦女[1]，被視為一種現(xiàn)代病、綜合征[2]。主要臨床表現(xiàn)為疼痛、不孕、包塊，其中，盆腔疼痛高達(dá)70%～80%[3]，被視為一種慢性病，需要長(zhǎng)期管理以減輕疼痛，提高患者的生命質(zhì)量[4-5]。目前西醫(yī)療法通常為單純激素類藥物或聯(lián)合手術(shù)治療。雖能在一定程度上減緩EMs病灶的發(fā)展以達(dá)到緩解病情、抑制復(fù)發(fā)的目的，但手術(shù)對(duì)卵巢功能的損害，對(duì)盆腔環(huán)境的破壞，術(shù)后不可避免的高復(fù)發(fā)率及激素類藥物治療過程中的不良反應(yīng)如陰道不規(guī)則出血、類絕經(jīng)期癥狀、血栓風(fēng)險(xiǎn)等影響了其臨床療效及長(zhǎng)期使用。

少腹逐瘀湯載于清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，由小茴香、官桂、干姜、當(dāng)歸、赤芍、蒲黃、五靈脂、川芎、延胡索、沒藥十味中藥組成，臨床常聯(lián)合手術(shù)及激素類藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期管理中國(guó)專家共識(shí)2018中提及中醫(yī)中藥的治療[5]，但未提供相關(guān)證據(jù)。早期的相關(guān)Meta分析較少且樣本量小[6-7]，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。本研究采用Meta分析對(duì)少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)療法治療EM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析總結(jié)，旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science;檢索有關(guān)少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療EM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年4月。使用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞：子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、巧克力囊腫、少腹逐瘀、隨機(jī)等;英文檢索詞為：Endometriosis、Endometrioma$、Shao-Fu-Zhu-Yu、Shaofu zhuyu decoction、Shaofu zhuyu capsule、Shaofu zhuyu granule、SFZYD formulation、Sobokchugeo-tang、Randomized等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)療法治療EMs的RCTs，發(fā)表語(yǔ)種為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組為少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療，對(duì)照組為單純西醫(yī)治療（手術(shù)、屈螺酮炔雌醇、甲羥孕酮、地諾孕素、米非司酮、GnRH-a、孕三烯酮等）。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 使用Cochrane手冊(cè)5.2.0中的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、是否實(shí)施盲法、有無(wú)選擇性報(bào)告及失訪等方面評(píng)價(jià)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行并相互核對(duì)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）觀察組與對(duì)照組西醫(yī)療法不同的研究;2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);3）干預(yù)時(shí)長(zhǎng)不明確的文獻(xiàn);4）無(wú)法提取出結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評(píng)估，結(jié)合輔助檢查，符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》的診斷要求[3]。

1.5 資料提取

2名研究者嚴(yán)格按照篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行資料提取并相互核對(duì)。若有意見不統(tǒng)一則與第三位研究者商討決定。提取的內(nèi)容為：1）文獻(xiàn)的基本信息：作者、年份、題目、文獻(xiàn)來(lái)源等;2）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素：隨機(jī)方法、盲法等;3）干預(yù)措施：藥物名稱、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)等;4）結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

使用RevMan 5.3軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料采取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采取均方差（MD）表示，單位不統(tǒng)一時(shí)轉(zhuǎn)化單位后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，均采用95%置信區(qū)間表示結(jié)果。采用χ2檢驗(yàn)及I2定量評(píng)價(jià)異質(zhì)性，若無(wú)明顯異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用亞組分析或敏感性分析等方法探討異質(zhì)性來(lái)源;在排除顯著的臨床異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲144篇相關(guān)研究，經(jīng)剔重、初篩、復(fù)篩后最后納入11篇[8-18]。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.2 納入研究表

納入11篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，共1 003例患者，其中觀察組503例，對(duì)照組500例。其中3篇療程為6個(gè)月，其余均為3個(gè)月。結(jié)局指標(biāo)：10篇報(bào)道了總有效率，4篇報(bào)道了痛經(jīng)視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分，4篇報(bào)道了盆腔包塊大小，4篇檢測(cè)了性激素水平，6篇檢測(cè)了CA125水平，7篇報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：納入的11篇RCT中，5篇采用隨機(jī)數(shù)字表，其余僅文字提到隨機(jī);均未報(bào)道分配隱藏;均未實(shí)施盲法;均無(wú)失訪數(shù)據(jù)。具體納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2～3。

2.3 總有效率的Meta分析

參照《疾病臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[19]，符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，認(rèn)定為有效：患者臨床癥狀消失或緩解，盆腔包塊縮小或無(wú)增大，停藥3個(gè)月患者臨床癥狀未加重;符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，認(rèn)定為無(wú)效：患者臨床癥狀和體征均未改善，甚至加重。

共納入10個(gè)RCT包括933例患者[8-15，17-18]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組總有效率明顯高于單純西醫(yī)組（RR=1.21，95%CI為1.15～1.28，P<0.000 01）。見圖4。

2.4 痛經(jīng)VAS評(píng)分的Meta分析

共納入4個(gè)RCT包括397例患者[8-9，15，18]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間存在高度異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=94%）。分析異質(zhì)性來(lái)源可能為西藥種類不同，根據(jù)西藥種類進(jìn)行亞組分析，GnRH-a組固定效應(yīng)模型（P=0.29，I2=10%）Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組痛經(jīng)VAS評(píng)分低于單純西醫(yī)組（MD=-0.45，95%CI為-0.52～-0.38，P<0.000 01）。非GnRH-a組固定效應(yīng)模型（P=0.69，I2=0%）Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組痛經(jīng)VAS評(píng)分低于單純西醫(yī)組（MD=-1.35，95%CI為-1.60～-1.11，P<0.000 01）。見圖5。

2.5 盆腔包塊大小的Meta分析

共納入4個(gè)RCT[9，15-16，18]，包括381例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組盆腔包塊小于單純西醫(yī)組（MD=-1.06，95%CI為-1.59～-0.52，P=0.000 1）。見圖6。

2.6 性激素水平的Meta分析

2.6.1 FSH水平 4個(gè)RCT380例患者報(bào)道了FSH水平[8-9，13，16]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組與單純西醫(yī)組FSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.34，95%CI為-2.69～0.02，P=0.05）。見圖7。

2.6.2 LH水平 4個(gè)RCT（380例患者）報(bào)道了LH水平[8-9，13，16]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組LH水平低于單純西醫(yī)組（MD=-0.68，95%CI為-1.05～-0.32，P=0.000 3）。見圖8。進(jìn)行敏感性分析剔除1篇文獻(xiàn)后，組間異質(zhì)性明顯降低（P=0.28，I2=22%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.55，95%CI為-0.67～-0.43，P<0.000 01）。見圖9。

2.6.3 E2水平 4個(gè)RCT（380例患者）報(bào)道了E2水平[8-9，13，16]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組E2水平低于單純西醫(yī)組（MD=-16.26，95%CI為-19.80～-12.73，P<0.000 01）。見圖10。進(jìn)行敏感性分析剔除1篇研究后，組間異質(zhì)性下降（P=0.22，I2=35%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-15.23，95%CI為-17.15～-13.31，P<0.000 01）。見圖11。

2.7 血清CA125水平的Meta分析

共納入6個(gè)RCT包含497例患者[9-10，14，16-18]。根據(jù)是否手術(shù)進(jìn)行亞組分析，手術(shù)組隨機(jī)效應(yīng)模型（P=0.14，I2=55%）Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組痛經(jīng)VAS評(píng)分低于單純西醫(yī)組（MD=-4.37，95%CI為-8.28～-0.46，P=0.03）。非手術(shù)組隨機(jī)效應(yīng)模型（P<0.000 01，I2=99%）Meta分析結(jié)果顯示：少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)組血清CA125水平低于單純西醫(yī)組（MD=-11.05，95%CI為-20.61～-1.48，P=0.02）。見圖12。

2.8 不良反應(yīng)的Meta分析

共7個(gè)RCT提及不良反應(yīng)[8-10，13，15，17-18]，其中2項(xiàng)研究報(bào)道觀察組與對(duì)照組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生[8-9]，剩余5項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生的數(shù)量，常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、陰道不規(guī)則出血、潮熱、盜汗等，罕見不良反應(yīng)包括肝功能異常、皮膚發(fā)紅、皮膚瘙癢、痤瘡、乳房脹痛、頭暈頭痛等。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：2組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI為0.40～1.00，P=0.05）。見圖13。

2.9 敏感性分析和發(fā)表偏倚

經(jīng)逐個(gè)檢查每項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)本研究結(jié)果未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。對(duì)總有效率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，圖像不完全對(duì)稱。見圖14。提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 EMs的研究現(xiàn)狀

EMs為育齡期女性常見病、多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制可能與經(jīng)血逆流、體腔上皮化生、在位內(nèi)膜、遺傳、免疫炎癥及雌孕激素受體表達(dá)異常有關(guān)[3，20-21]。臨床采用手術(shù)或聯(lián)合激素類藥物治療，如口服避孕藥（如屈螺酮炔雌醇）、高效孕激素（如甲羥孕酮、地諾孕素）、孕激素受體拮抗劑（如米非司酮）、GnRH-a（如亮丙瑞林）、孕三烯酮等。中醫(yī)認(rèn)為，EMs屬“癥瘕”范疇，基本病理基礎(chǔ)為血瘀[22]，瘀血內(nèi)阻胞宮、沖任則氣血不通形成癥瘕，不通則痛故而痛經(jīng)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸皥?jiān)者削之……結(jié)著散之?！盵23]故以活血化瘀為基本治則。少腹逐瘀湯作為治療瘀阻少腹的經(jīng)典方劑，功擅活血祛瘀，溫經(jīng)止痛。《醫(yī)林改錯(cuò)》載：“此方治少腹積塊疼痛……或疼痛而無(wú)積塊，或少腹脹滿……皆能治之，效不可盡述?！盵24]方中小茴香、肉桂、干姜溫經(jīng)散寒，理氣活血;當(dāng)歸、赤芍化瘀行血;蒲黃、五靈脂、延胡索、沒藥、川芎行氣活血止痛，諸藥合用，共奏溫通化瘀、散結(jié)定痛之效。臨床應(yīng)用其治療EM療效確切[25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，少腹逐瘀湯治療EM痛經(jīng)的分子機(jī)制可能為通過抑制異位組織中GPER-2mRNA及MAPK、STAT1蛋白的表達(dá)，降低相關(guān)炎癥介質(zhì)及疼痛介質(zhì)含量從而減輕疼痛[26]。王金霞等[27]研究表明少腹逐瘀湯可通過調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號(hào)通路中關(guān)鍵分子治療EM。

3.2 臨床意義分析

本研究對(duì)納入的11篇研究行Meta分析，結(jié)果顯示總有效率;痛經(jīng)VAS評(píng)分（GnRH-a組）及（非GnRH-a組）;盆腔包塊大小;LH水平;E2水平;盆腔包塊，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示少腹逐瘀湯加減聯(lián)合西醫(yī)療法可有效提高總有效率、降低痛經(jīng)VAS評(píng)分、盆腔包塊大小、性激素水平（LH、E2）、血清CA125水平且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3 研究的局限性

本研究存在一定的局限性：1）納入研究的用藥種類、劑量及療程不完全一致，臨床異質(zhì)性較大;2）納入人群的內(nèi)異癥分期（r-AFS）可能不同，導(dǎo)致異質(zhì)性增大;3）納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，均未對(duì)分配隱藏及盲法進(jìn)行報(bào)道;4）納入11個(gè)RCT，文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均在中國(guó)進(jìn)行，可能存在發(fā)表偏倚。

3.4 研究改進(jìn)意見

當(dāng)前證據(jù)顯示，少腹逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療EMs具有緩解疼痛、控制包塊、降調(diào)LH、E2及血清CA125水平且較安全的特點(diǎn)。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的限制，未進(jìn)行EMs相關(guān)其他指標(biāo)的評(píng)價(jià)。今后研究可補(bǔ)充少腹逐瘀湯加減對(duì)EMs患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率、不孕患者的妊娠率及慢性盆腔痛的評(píng)價(jià)。臨床還需開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（2020-05-13收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）