葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎療效的Meta分析

余蓓萌 徐人杰

[摘要] 目的 對(duì)葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床療效進(jìn)行Meta分析。 方法 檢索中英文主要數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2019年12月31日葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)、Jadad評(píng)分法用來進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)。應(yīng)用RevMan5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 2項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)。Meta 分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比，臨床療效總有效率比值比（Odds ratio，OR）為4.82，95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI） 2.17～10.71，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001）;臨床療效痊愈率OR為2.31，95%CI：1.35～3.96，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。 結(jié)論 葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床療效顯著，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 葛根素注射液;參麥注射液;小兒;病毒性心肌炎;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R542.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0071-04

Meta-analysis of the therapeutic efficacy of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children

YU Beimeng1? ?XU Renjie2

1.Neonatal Care Center， Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital，Shaoxing? ?312000，China; 2.Medical Research and Achievement Transformation Center， Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital，Shaoxing? ?312000，China

[Abstract] Objective To make a Meta-analysis on the clinical efficacy of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children. Methods The main Chinese and English databases about the randomized controlled trials of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children from the establishment to December 31，2019 were retrieved. Cochrane evaluator′s manual and Jadad scoring method were applied to evaluate the bias risk and quality of the included trials. RevMan5.3 software was applied for meta-analysis. Results Biased risk and quality evaluation were carried out， and 2 trials met the inclusion criteria. Meta-analysis showed that the odds ratio （OR） of clinical efficacy to the total effective rate in the treatment group to the control group was 4.82， and the 95% confidence interval（CI） was 2.17-10.71， with statistically significant differences（P=0.0001）.The OR of clinical efficacy to recovery rate was 2.31，and the 95%CI was 1.35-3.96， with statistically significant differences（P=0.002）. Conclusion Puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of children with viral myocarditis has significant clinical efficacy. However， the quantity and sample size of included trials are small， and the quality of included trials is relatively low， so more randomized controlled trials are needed for further verification.

[Key words] Puerarin injection; Shenmai injection; Children; Viral myocarditis; Systematic evaluation; Meta-analysis

小兒病毒性心肌炎為小兒比較常見的疾病，是由嗜心肌性病毒感染而引起的心肌非特異間質(zhì)性炎癥?；純旱哪挲g越小，患病率越高，其發(fā)病與遺傳和年齡密切相關(guān)[1]。目前針對(duì)小兒病毒性心肌炎仍沒有特效的治療手段，治療上選擇大劑量的維生素C治療，并且以能改善心肌能量代謝藥物為輔助，根據(jù)病情適當(dāng)選用抗病毒藥物，對(duì)癥治療加注意休息等[2-3]。研究表明葛根素注射液可以很好的對(duì)心肌起到保護(hù)作用，對(duì)心肌的血供有很好的改善作用，并且降低心肌的氧耗;參麥注射液同樣具有補(bǔ)心氣、益心陰等作用。目前葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床研究已有相關(guān)報(bào)道[4]，但目前對(duì)其臨床療效的Meta分析未有報(bào)道。本研究檢索葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其臨床療效進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)檢索策略由所有研究者討論并針對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的各自特色設(shè)計(jì)。本研究共涉及到以下檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、重慶維普、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng);檢索時(shí)間確定為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2019年12月31日。以“葛根素注射液”和“參麥注射液”和“病毒性心肌炎”為關(guān)鍵詞對(duì)主要中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。以“Puerarin injection”和“Shenmai injection”和“Viral myocarditis”為關(guān)鍵詞對(duì)主要英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。仔細(xì)閱讀摘要及全文，結(jié)合人群限定為“小兒”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均明確診斷為病毒性心肌炎;患病人群為小兒;年齡1～16歲，性別、種族不限;研究為隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)盲法等沒有限制;對(duì)照組以常規(guī)治療為治療措施;試驗(yàn)組治療措施為對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用葛根素聯(lián)合參麥注射液。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照組治療包含葛根素注射液或參麥注射液;結(jié)局指標(biāo)不完整。

1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

治愈/痊愈：臨床癥狀消失，相關(guān)體征消失，心肌損害標(biāo)記物、病毒學(xué)檢查結(jié)果正常，心電圖、心臟彩超結(jié)果正常，X線示心胸比例正常;顯效：臨床癥狀基本消失，相關(guān)體征基本消失，心肌損害標(biāo)記物、病毒學(xué)檢查結(jié)果接近正常，心電圖、心臟彩超結(jié)果接近正常，X線示心胸比例大致正常范圍;好轉(zhuǎn)/進(jìn)步：臨床癥狀消失，相關(guān)體征較前好轉(zhuǎn)，心肌損害標(biāo)記物、病毒學(xué)檢查結(jié)果較前好轉(zhuǎn)，心電圖、心臟彩超結(jié)果較前好轉(zhuǎn)，X線示心影較前縮小;無效/未愈：臨床癥狀、相關(guān)體征及輔助檢查未見好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)惡化。臨床療效總有效率=（治愈/痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)/進(jìn)步）例數(shù)/總體數(shù)×100%。痊愈率（治愈率）=（治愈/痊愈）例數(shù)/總體數(shù)×100%。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取方案由所有研究者討論并制定方案，確定使用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)及Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、參與者盲法、評(píng)估者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整、選擇報(bào)告、其他偏倚。Jadad量表有3個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)：隨機(jī)（0、1、2記分），盲法（0、1、2記分），失訪/退出（0、1記分）。記分法范圍為0～5分，其中≤2分認(rèn)定為低質(zhì)量研究，≥3分質(zhì)量較高。0一般是指未使用，2一般指正確使用該方法。研究者分別對(duì)所有檢索的研究進(jìn)行資料分析，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取符合條件的研究進(jìn)行進(jìn)一步讀取原文數(shù)據(jù)，對(duì)確定納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)。如果對(duì)選取原始研究存在疑問，所有研究者通過共同討論來解決[5-6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)每個(gè)納入研究提取額結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。對(duì)可進(jìn)行Meta分析的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢查，若合并研究間存在異質(zhì)（P<0.1或I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若合并研究間無異質(zhì)性（P>0.1且I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型[7-8]。合并效應(yīng)值對(duì)計(jì)數(shù)資料用95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）的比值比（Odds ratio，OR）表示。Meta分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

初步檢索共檢出相關(guān)的研究21項(xiàng)，首相對(duì)重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行排除，然后通過仔細(xì)閱讀研究題目、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，篩選出文獻(xiàn)4篇。最后仔細(xì)閱讀4篇文獻(xiàn)的全文，最終2項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[4，9]。2項(xiàng)研究共納入226例小兒病毒性心肌炎患兒，均為國(guó)內(nèi)單中心研究，2項(xiàng)納入研究對(duì)照組均采用常規(guī)治療，治療組常規(guī)治療結(jié)合葛根素注射液和參麥注射液。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2項(xiàng)研究[4，9]均只提及隨機(jī)，但沒有對(duì)隨機(jī)方法具體描述;沒有對(duì)是否分配隱藏怎樣分配隱藏進(jìn)行描述;沒有提及盲法，評(píng)估者及患兒盲法均未提及;提及的結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果數(shù)據(jù)性均完整;沒有提示顯示存在選擇性報(bào)告。Jadad 評(píng)分均小于3 分。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評(píng)分見表2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2項(xiàng)研究[4，9]均比較了臨床療效總有效率以及痊愈率（治愈率），均有完整的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)及效應(yīng)值。未報(bào)到不良反應(yīng)。2項(xiàng)研究主要結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)值及不良反應(yīng)見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療組與對(duì)照組總有效率比較? 分析總有效率結(jié)局指標(biāo)，2項(xiàng)研究共納入患者226例（治療組118例，對(duì)照組108例）。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示2項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），因此選擇固定效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值OR=4.82（95%CI 2.17～10.71，Z=3.87，P=0.0001），提示葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎治療組和對(duì)照組的總有效率有顯著性差異，治療組總有效率高于對(duì)照組。見圖1。

2.4.2 治療組與對(duì)照組痊愈率比較? 分析痊愈率結(jié)局指標(biāo)，2項(xiàng)研究共納入患者226例（治療組118例，對(duì)照組108例）。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示2項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），因此選擇固定效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值OR=2.31（95%CI 1.35～3.96，Z=3.04，P=0.002），提示葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎治療組和對(duì)照組的痊愈率有顯著性差異，治療組痊愈率高于對(duì)照組。見圖2。

3 討論

目前，對(duì)于小兒病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制研究較多，但仍無特定的機(jī)制，可能與病毒引起相關(guān)的損害及同時(shí)誘發(fā)的免疫反應(yīng)有關(guān)[10]，多見于學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童。病毒感染后對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的損害，接著引起體液及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生變性、壞死[11-12]。心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙、超氧化物歧化酶含量下降可直接影響心肌的能量代謝;心肌缺血、能量代謝下降進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性增加，更多的心肌壞死;被激活的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫，加劇心肌損害[1，13]。

葛根素注射液的主要有效的成分為8-D-吡喃葡萄糖4，7-二羥基異黃酮，從豆科植物野葛根中提取而獲得。目前已有藥理研究證實(shí)其具有鈣離子拮抗及β受體阻滯的類似作用。對(duì)冠狀動(dòng)脈血管起到擴(kuò)張的作用，并且對(duì)血小板聚集起到拮抗作用，降低血液黏度從而改善微循環(huán)，最后這些作用都能心肌耗氧量的降低。加之其抗自由基的作用能很好的保護(hù)心肌免受損害[14-16]。參麥注射液的主要有效成分有人參多糖、人參皂甙、麥冬黃酮、麥冬皂甙及麥冬多糖等，是人參根、麥冬根的提取物，中醫(yī)理論具有補(bǔ)心氣、益心陰等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明這些成分可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫，起到清除自由基，阻止減緩自由基損害的作用，從而起到改善冠狀動(dòng)脈血流的作用，進(jìn)一步降低心肌的耗氧量，對(duì)心肌缺氧能力有明顯提高作用，修復(fù)心肌細(xì)胞等[17-20]。在治療心腦血管疾病方面，參麥注射液聯(lián)合葛根素注射液已經(jīng)廣為應(yīng)用。已有研究表明參麥注射液聯(lián)合葛根素注射液治療急性腦梗死臨床療效明顯;治療充血性心力衰竭患者，臨床療效顯著可改善患者心功能;治療老年性椎-基底動(dòng)脈供血不足在改善患者伴隨癥狀方面明顯優(yōu)于鹽酸培他啶[21-23]。

本研究通過檢索原始文獻(xiàn)，最后納入了2項(xiàng)原始研究，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并對(duì)其進(jìn)行Meta分析，通過Meta分析結(jié)果顯示，加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的治療組臨床總有效率明顯高于沒有使用葛根素聯(lián)合參麥注射液的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001）;加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的治療組臨床痊愈率明顯高于沒有使用葛根素聯(lián)合參麥注射液的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）;并且在安全性方面，納入研究治療組及對(duì)照組都沒有報(bào)道不良反應(yīng)。通過Meta分析結(jié)果顯示，加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎對(duì)患兒的臨床療效有利，值得臨床參考應(yīng)用。

本Meta分析給臨床加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎提供了證據(jù)，但是本次Meta分析結(jié)論的證據(jù)亦受某些因素的影響，納入研究數(shù)量較少是影響本次Meta分析結(jié)論的一個(gè)原因，本研究只有2項(xiàng)原始研究，得出的結(jié)論有一定的臨床意義，今后得到更好的證據(jù)可進(jìn)一步更新完善。2項(xiàng)研究的質(zhì)量學(xué)方面也不是很高，所以可能存在一定偏倚，納入研究沒有具體描述隨機(jī)方法及具體分配隱藏方案;并且鑒于臨床實(shí)踐難以實(shí)現(xiàn)患者盲法的操作，但評(píng)估者是否盲法亦沒有描述;患者的依從性、退出、脫落及隨訪時(shí)間這些數(shù)據(jù)未有描述;統(tǒng)計(jì)學(xué)方面樣本數(shù)估算、可信區(qū)間估計(jì)未有描述。這些是產(chǎn)生偏倚的幾大方面。另外，納入研究各研究之間治療組、對(duì)照組的常規(guī)基線應(yīng)用藥物有所差異，并且對(duì)臨床療效的評(píng)價(jià)也稍有不同，亦可產(chǎn)生一定的偏倚。

綜上所述，對(duì)葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，顯示臨床療效顯著。但因?yàn)樗婕暗难芯繑?shù)量較少，單個(gè)研究涉及的樣本人群較小，納入的研究質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低，尚需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-12-07）