特利加壓素在心臟外科術后血管擴張性休克患者中的應用

丁付燕，孟樹萍，王書鵬，朱佳璐，劉富榮，劉超，陳會娟，胡延磊

(河南省人民醫(yī)院心臟中心/阜外華中心血管病醫(yī)院 成人心血管外科ICU，河南 鄭州 450003)

心內(nèi)直視體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)術后常會出現(xiàn)由于外周血管舒張引起的以外周阻力降低、心排血量正?；蛏摺⒌脱獕旱扰R床表現(xiàn)為主的休克體征，對于血管活性藥物治療反應差，稱之為血管擴張性休克(vasodilatory shock，VS)，其發(fā)生率可達 5%～25%[1]。心外科術后VS患者具有較高的器官衰竭發(fā)生風險、病死率，并且住院時間延長[2-3]。目前主要的治療措施是液體復蘇及應用以去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)為代表的兒茶酚胺類藥物，但該類患者常對兒茶酚胺類藥物反應性降低，增大劑量又易導致心律失常、心肌缺血甚至免疫抑制等副作用[4-5]。尋求兒茶酚胺的替代藥物在心外科術后VS的治療中具有重要意義。特利加壓素(terlipressin，TP)是人工合成的血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)類似物，對血管加壓素V1受體選擇性更高，具有與后者類似的藥效學特征，但藥代動力學屬性不同[6]。針對膿毒癥休克患者的研究顯示，TP可有效治療兒茶酚胺無反應性休克，維持血流動力學穩(wěn)定，且不提高不良事件發(fā)生率[6-9]。TP在CPB下心臟外科術后VS患者中的應用少有報道。本研究探討TP治療CPB下心臟外科術后VS的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取阜外華中心血管病醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的擇期CPB心臟外科術后VS患者為研究對象，按隨機數(shù)表法分為試驗組(TP組)與對照組(NE組)。VS診斷標準為：平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)<5 mmHg、系統(tǒng)血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)<800 dynes·s·cm-5，心指數(shù)>2.2 L·min-1·m-2。本研究經(jīng)阜外華中心血管病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 選取標準納入標準：(1)符合心臟外科CPB術后48 h內(nèi)出現(xiàn)VS表現(xiàn)或存在VS發(fā)生風險；(2)心臟外科術后患者；(3)年齡>18歲。排除標準：(1)有主動脈外科手術、心臟移植手術史；(2)術前嚴重心功能不全[射血分數(shù)(ejection fractions ，EF)<30%，接受升壓藥治療、左心室輔助裝置或主動脈內(nèi)球囊反搏輔助]；(3)有嚴重阻塞性肺疾病、急慢性腸道缺血、外周血管病變(如雷諾病史)；(4)懷孕；(5)合并腫瘤。

1.3 研究方法

1.3.1常規(guī)干預 根據(jù)實際情況輸注晶體及膠體液或血液制品?；颊呔糁梅蝿用}漂浮導管，接受心臟外科術后常規(guī)而嚴密的血流動力學、氧合情況的監(jiān)測及調整?；颊呔邮苋樗?lactic acid，Lac)、血生化、血常規(guī)檢測等。患者均接受適度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜機械通氣治療。記錄治療中血管活性藥的使用量及不良反應。兩組患者麻醉誘導用藥及術中維持用藥相似。

1.3.2治療方法 NE組接受NE治療，當NE用量>0.4 μg·kg-1·min-1時加用TP。TP組接受TP靜脈泵入，0.01～0.04 μg·kg-1·min-1，當TP用量>0.4 μg·kg-1·min-1時加用NE。調整藥物用量使兩組患者MAP維持在65～75 mmHg。治療期間結合患者的血流動力學指標對用藥劑量進行調整。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者年齡、體質量、性別構成比、術前EF、術前合并癥情況、CPB時間、主動脈阻斷時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者各時間點血流動力學、組織灌注指標比較

2.3 機械通氣時間、ICU住院時間及總住院時間比較兩組患者機械通氣時間、ICU住院時間及總住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者機械通氣時間、ICU住院時間及總住院 時間比較

2.4 不良事件發(fā)生率與28 d病死率比較TP組心臟外科術后VS患者心房顫動發(fā)生率和急性腎衰竭發(fā)生率較NE組低(P<0.05)。兩組患者腸道缺血、指端末梢壞死發(fā)生率和28 d病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生率及28 d病死率情況比較[n(%)]

3 討論

心臟外科術后VS嚴重影響臨床預后，已引起廣泛關注，其發(fā)生機制尚不完全清楚，可能與長時間CPB、左心功能下降、低溫、術前使用血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物、全身炎癥反應等因素有關，體循環(huán)阻力的顯著下降為其主要病理生理學特征。生理和病理生理學研究顯示，血管緊張素系統(tǒng)對維持血管張力非常重要[10]。AVP是一種重要的低血壓應激激素，可激活血管加壓素受體(V1、V2、V3)、催產(chǎn)素受體、嘌呤受體等[11]。TP是人工合成的長效AVP，較后者有更長的半衰期，通過逐步釋放的方式可使循環(huán)中的TP水平處于安全范圍。不同于兒茶酚胺類的藥理學機制，TP主要作用于血管平滑肌的V1受體引起血管收縮，特異性較高，在生理和病理狀態(tài)下維持血管張力[12]。研究表明，心臟外科術后VS的發(fā)生可能與機體AVP消耗、生成和釋放減少有關[13-16]。

本研究結果表明，相比單用NE，聯(lián)合使用低劑量TP能改善心臟外科術后VS患者的血流動力學，提高組織灌注，減少NE用量，不提高不良事件(肢端末梢缺血、胃腸道缺血、心肌缺血、腎功能異常等)發(fā)生率。TP對主要臨床結局(機械通氣時間、ICU住院時間、總住院時間、28 d病死率等)的影響與NE組相比，差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，小劑量TP應用可增加尿量，降低心房顫動發(fā)生率。心房纖顫是心外科術后常見的室上性心律失常類型，其病理生理機制復雜，影響因素眾多，炎癥反應增加對心房肌細胞β1受體的交感刺激直接導致心外科術后心房顫動的發(fā)生[17]。NE可通過β1受體增加腎上腺素能刺激，從而提高心房顫動發(fā)生率。本研究中，TP組心房顫動發(fā)生率較低，可能與減少兒茶酚胺暴露及增加副交感活性有關。急性腎衰竭是VS最重要的并發(fā)癥之一，本研究中其發(fā)生率為25%。TP組急性腎衰竭發(fā)生率低于NE組，原因可能為TP通過V1受體對腎出球小動脈的影響大于入球小動脈，從而提高腎濾過分數(shù)，有利于腎功能的恢復與保持，而NE通過α-1受體作用于腎入球小動脈，降低腎小球濾過壓和濾過率[18]。另外，TP還可通過提升MAP進而增加腎小球灌注壓和血流量，增加腎小球濾過率。TP的全身血流動力學效應和腎AVP受體刺激可能有助于腎功能改善，但應在器官衰竭進展之前盡早應用。

綜上所述，對于心臟外科CPB術后發(fā)生VS患者，靜脈輸注低劑量TP可以穩(wěn)定血流動力學，保證重要器官的血流灌注，有助于改善腎功能，減少兒茶酚胺類藥物的需要量，不會提高嚴重不良反應發(fā)生率，為臨床治療的一種新途徑。需要指出的是，心臟外科術后VS患者的預后受到多種因素的影響，患者術前的心功能狀態(tài)、各臨床中心的手術策略、體外轉流技術、ICU團隊水平等均會影響臨床結局。另外，縮血管活性藥物的應用可以使外周阻力增加，心臟后負荷加重，可能對嚴重心功能障礙患者造成致命性的損害。臨床實踐中，尤其需要重視流量、壓力與阻力等指標的動態(tài)監(jiān)測與調整。本研究樣本量少，相關結論需要更高質量的多中心臨床研究進行驗證。