世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的演變：1979-2021年

楊學軍 江濤 陳忠平 于士柱

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的病理學研究始于19世紀。最初的神經(jīng)腫瘤病理學研究受限于研究手段，僅能夠?qū)δ[瘤進行肉眼觀察（Cruveihier，1829年），病理組織標本往往是尸檢材料，這種直觀的大體病理學揭開了神經(jīng)病理學研究的序幕。高質(zhì)量顯微鏡的應(yīng)用促進了細胞的發(fā)現(xiàn)（Schleiden，1838年；Schwan，1839年），將病理學家的視覺從宏觀層次拓展至微觀層次，為從組織學角度辨別神經(jīng)腫瘤奠定了基礎(chǔ)。19世紀中下葉，Virchow對顱內(nèi)腫瘤的病理學研究做出重要貢獻，1846年他首先提出“膠質(zhì)瘤”的概念，并把發(fā)生于硬腦膜、具有“砂粒體”結(jié)構(gòu)的腫瘤命名為“砂粒瘤”，明確指出應(yīng)該與硬腦膜“肉瘤”區(qū)分開來［1-3］。

20世紀初，神經(jīng)外科在歐洲發(fā)展起來，手術(shù)入路、技術(shù)和安全性的提高，為病理學家提供不同部位、不同組織學特點的顱內(nèi)腫瘤標本，神經(jīng)病理學研究開始與患者臨床特點、治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)合起來。1926年，Bailey和Cushing首次提出神經(jīng)上皮組織腫瘤的系統(tǒng)分類，并依據(jù)胚胎殘留學說初步分為14種類型，即髓上皮瘤、髓母細胞瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)上皮瘤、極性膠質(zhì)（海綿）母細胞瘤、星形母細胞瘤、星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤，并提出“腫瘤分級”的概念，將顱內(nèi)腫瘤病理學特點與患者預(yù)后相關(guān)聯(lián)［1-3］。他們認為，神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)育過程中如果出現(xiàn)細胞分化障礙，胚胎殘留細胞出生后遂形成腫瘤；成熟細胞的腫瘤屬相對良性腫瘤，由胚胎或幼稚細胞組成的腫瘤屬惡性腫瘤［1-3］。盡管由于科學發(fā)展的局限，這一理論在細胞分化和腫瘤發(fā)生方面存在錯誤和缺陷，但仍對神經(jīng)腫瘤學的發(fā)展做出了重要貢獻，是當代神經(jīng)上皮組織腫瘤分類的基礎(chǔ)，許多腫瘤實體命名仍沿用至今［1-3］。

20世紀中后期，許多學者在腦腫瘤分類方面做出重要貢獻，如Penfield、Hortega、Kernohan和Sayre、Zülch、Rusell和Rubinstein，但是這些學者在分類概念、組織學標準和分類方法方面并不完全相同，不同的分類系統(tǒng)用于不同的國家和地區(qū)，如Kernohan系統(tǒng)主要在英語國家應(yīng)用，Hortega系統(tǒng)主要在葡萄牙語和西班牙語國家應(yīng)用。我國病理學家和神經(jīng)科學工作者也提出自己的分類方法如黃克維、張福林、黃文清、吳在東等以及北京神經(jīng)外科研究所的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類。從世界范圍看，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，多數(shù)學者秉承Bailey-Cushing、Kernohan和Zülch等的學術(shù)思想。可想而知，不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類使神經(jīng)腫瘤學研究與診治結(jié)論之間的相互比較進一步復(fù)雜化，也給文獻閱讀和學術(shù)交流帶來困難［1-3］。

基于此背景，世界衛(wèi)生組織（WHO）自1956年開始致力于建立一套可以被全世界接受和應(yīng)用的腫瘤分類和分級系統(tǒng)。自1979年在瑞士蘇黎世大學Zülch教授領(lǐng)導(dǎo)下出版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第一版，以下簡稱第一版分類）以來，迄今已出版5版共6個版本（表1）［4-9］。由于WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類系列書籍的封面均為藍色基調(diào)，常簡稱為“藍皮書”。各版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類需確定和調(diào)整的內(nèi)容包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的框架、腫瘤類型/亞型（命名法、歸屬、增加、暫定或刪除）、WHO分級、腫瘤分類與臨床診治和預(yù)后的對應(yīng)關(guān)系。自2000年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第三版，以下簡稱第三版分類）開始，“藍皮書”從“小冊子”發(fā)展至幾百頁的“書”，對各種類型腫瘤病理學特點進行精確注釋，豐富了分子生物學和分子遺傳學等信息，還簡要描述了流行病學、臨床癥狀與體征、影像學、結(jié)局和預(yù)測因素［10］。

表1 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類出版一覽表Table 1. The synoptic table of published WHO Classification of Tumors of the Central Nervous Systerm

自1926年Bailey和Cushing首次提出神經(jīng)上皮組織腫瘤的系統(tǒng)分類以來，“組織發(fā)生”概念主導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類近1個世紀，即通過與所推測判定的發(fā)生細胞組織學相似性和細胞分化水平進行分類，技術(shù)上主要依靠顯微鏡下HE染色、譜系相關(guān)蛋白免疫組化染色和超微結(jié)構(gòu)觀察。以組織學為基礎(chǔ)的WHO腫瘤分類和分級系統(tǒng)作為“金標準”，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷與治療中發(fā)揮重要作用。然而，組織學診斷可能出現(xiàn)模棱兩可或不同觀察者之間存有差異；根據(jù)組織學標準診斷的同一腫瘤類型也存在生物學行為、臨床特點、治療反應(yīng)和結(jié)局的不同［11］。盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子生物學和分子遺傳學研究成果自第三版開始寫入“藍皮書”，2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第四版，以下簡稱第四版分類）陳述某些腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子特征，但是由于條件尚不成熟，僅在傳統(tǒng)組織學確定的分類框架內(nèi)作為臨床預(yù)后或預(yù)計參考指標。2016年，WHO首次在組織學診斷的基礎(chǔ)上附加分子特征，嘗試對部分腫瘤如彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細胞瘤進行整合診斷，并定為WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）。由于分子腫瘤學的發(fā)展遠超WHO腫瘤分類更新的步伐，一些有前景的生物學標志物和新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)，助推WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類更新的進程［11］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子信息與分類實踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）的建立是一種新的機制，可及時對臨床相關(guān)研究中可能應(yīng)用于臨床實踐的知識進行評估，彌補臨床與科研之間存在的知識差距，澄清困惑，為新版分類提供建議和討論［12］。經(jīng)過cIMPACT-NOW的7次更新，2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）在膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤、胚胎性腫瘤中更廣泛地采用聯(lián)合組織學表型和分子特征的整合性命名。

一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類框架的演變

第一版分類將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分為12大類，即神經(jīng)上皮組織腫瘤、神經(jīng)鞘細胞腫瘤、腦膜及相關(guān)組織腫瘤、原發(fā)性惡性淋巴瘤、血管起源的腫瘤、生殖細胞腫瘤、其他畸形性腫瘤和類腫瘤病變、血管畸形、垂體前葉腫瘤、局部延伸性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、未分類腫瘤［4］。1993年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第二版，以下簡稱第二版分類）刪除第一版中血管起源的腫瘤、血管畸形及個別腫瘤的重復(fù)命名，經(jīng)調(diào)整和補充而縮減為10大類，即神經(jīng)上皮組織腫瘤、顱神經(jīng)和脊神經(jīng)的腫瘤、腦膜腫瘤、淋巴瘤和造血組織腫瘤、生殖細胞腫瘤、囊腫和類腫瘤病變、鞍區(qū)腫瘤、局部延伸性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、未分類腫瘤［5］。第三版分類開始嘗試采用腫瘤性疾病國際分類（ICD-O）和醫(yī)學系統(tǒng)命名法（SNOMED）編碼和標識神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，刪除囊腫和類腫瘤病變、局部延伸性腫瘤，取消未分類腫瘤及腫瘤亞型中“其他”條目，將開放式腫瘤分類改為封閉式神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，重新歸類為7大類，即神經(jīng)上皮組織腫瘤、周圍神經(jīng)腫瘤（首次包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）、腦膜腫瘤、淋巴瘤和造血組織腫瘤、生殖細胞腫瘤、鞍區(qū)腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤［6］。第四版分類仍采用組織學分類原則，繼續(xù)分為神經(jīng)上皮組織腫瘤、顱神經(jīng)和椎旁神經(jīng)腫瘤、腦膜腫瘤、淋巴瘤和造血組織腫瘤、生殖細胞腫瘤、鞍區(qū)腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤共7大類，并取消“來源未定”條目［7］。第四版修訂版首次構(gòu)筑分子時代中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷的結(jié)構(gòu)框架，共分為17大類，與第四版分類一級條目的對應(yīng)關(guān)系為，第四版修訂版條目1～8對應(yīng)第四版分類的神經(jīng)上皮組織腫瘤、條目10～12對應(yīng)腦膜腫瘤、條目13～14對應(yīng)淋巴瘤和造血組織腫瘤、其他一級條目無變化，其中，神經(jīng)上皮組織腫瘤分類結(jié)構(gòu)的調(diào)整主要體現(xiàn)在彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細胞瘤、胚胎性腫瘤［8］。新版腫瘤分類將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分為12類，即膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤（成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤、室管膜腫瘤）、脈絡(luò)叢腫瘤、胚胎性腫瘤、松果體腫瘤、顱神經(jīng)和椎旁神經(jīng)腫瘤、腦膜瘤、間葉性非腦膜皮腫瘤、黑色素細胞腫瘤、血液和淋巴腫瘤、生殖細胞腫瘤、鞍區(qū)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤，與第四版及其修訂版的對應(yīng)關(guān)系參見表2［9］。

表2 2007-2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的框架對比Table 2. The category frame comparison of WHO Classification of Tumors of the Central Nervous Systerm from 2007 to 2021

二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型（實體）及亞型（變型）的演變

光學顯微鏡、電子顯微鏡、免疫組化染色的應(yīng)用使病理學診斷手段得以豐富，顯著提高診斷的精確性。每版WHO腫瘤分類，尤其是前幾版均會廢除上一版有爭議、但經(jīng)分子生物學證實不存在的腫瘤命名，并調(diào)整腫瘤實體的類別歸屬，以及增加新發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。即使在以組織學形態(tài)為基礎(chǔ)的情況下，各版腫瘤分類新增腫瘤實體也是有原則的：必須有來自不同醫(yī)療機構(gòu)的2份及以上的腫瘤報告，不僅具有獨特的病理學表現(xiàn)，還必須在發(fā)病部位、年齡和生物學行為方面具有特征［3］。新的腫瘤變型（variant）的增加應(yīng)符合以下原則：首先屬于已確定的腫瘤實體，但在組織學上又具有可靠的自身識別特征，同時與臨床預(yù)后具有相關(guān)性。然而不均一的組織學表現(xiàn)和多樣的組織學形態(tài)為腫瘤所常見，很多獨特的組織學表現(xiàn)在臨床行為和基因型上并不具有特殊之處，因此并非每個可識別的組織學表現(xiàn)均可以被指定為一種實體/變型（entity/variant）［3］。應(yīng)以發(fā)展和動態(tài)眼光看待這一問題，即使暫時認為可能僅是組織學異向分化形式，也不排除隨著臨床和隨訪資料的積累以及獨特分子特征的發(fā)現(xiàn)，有可能在將來被確認為新的腫瘤實體/變型。

第四版修訂版在爭取不打亂現(xiàn)有臨床處理以及臨床與流行病學對應(yīng)關(guān)系的前提下，突破腫瘤分類和病理診斷完全依賴顯微鏡的局限，將分子診斷指標引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，主要在彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細胞瘤、胚胎性腫瘤中進行嘗試［8，11］。向新版腫瘤分類的過渡階段，cIMPACT-NOW以7次更新的形式發(fā)布下述提議（表3）［13-20］：（1）與其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的術(shù)語一致，采用腫瘤“類型/亞型（type/subtype）”對應(yīng)替代既往各版腫瘤分類中的“實體/變型”［13］。（2）與其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤一致，在腫瘤類型內(nèi)進行WHO分級，并用阿拉伯數(shù)字（WHO 1～4級）替代羅馬字母（WHOⅠ～Ⅳ級）［13］。（3）未行輔助分子檢測或結(jié)果無法解釋，導(dǎo)致仍基于組織學形態(tài)診斷時，標識“NOS”；進行分子檢測，但腫瘤類型、組織學形態(tài)、免疫表型和基因型與WHO標準腫瘤類型不匹配，而僅做描述性診斷時，標識“NEC”［14］。（4）IDH野生型和IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤是不同的疾病，具有不同的分子特征譜，臨床預(yù)后亦不同，膠質(zhì)母細胞瘤不再用于IDH突變型腫瘤的診斷；啟用彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型，具有膠質(zhì)母細胞瘤分子特征，CNS WHO 4級和星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級的診斷［15-16］。（5）H3突變型彌漫性膠質(zhì)瘤體現(xiàn)出表觀遺傳學在腫瘤分類中的作用，彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變型的診斷須符合彌漫性生長、位于中線部位、膠質(zhì)瘤組織學形態(tài)和H3 K27M突變的全部特征，并建議新實體——彌漫性膠質(zhì)瘤，H3.3 G34突變型［17］。（6）兒童型膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的分類建議采用矩陣匹配模式，即在矩陣表格中分別列出組織學信息和基因型信息，通過組織學信息與基因型信息的整合定義腫瘤類型，同時根據(jù)其他分層信息進行診斷［18］。（7）室管膜瘤根據(jù)解剖部位和分子表型/相關(guān)基因改變進行分類，以反映其生物學特征。脊髓室管膜瘤，MYCN擴增型作為脊髓室管膜瘤的獨立亞型，預(yù)后不良。黏液乳頭狀型室管膜瘤升至CNS WHO 2級［19］。

表3 cIMPACT-NOW關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的更新［20］Table 3. Renewal of cIMPACT-NOW on central nervous system tumor classification［20］

2021年，WHO出版新版腫瘤分類，進一步增加由生物學和分子特征定義的腫瘤新類型/亞型，最重要的變化是將兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤獨立出來［21］。該版本使中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷更加狹義和客觀，有利于對生物學和基因背景類似的腫瘤實施傳統(tǒng)或新型靶向治療，也將促進個體化醫(yī)療、臨床試驗、基礎(chǔ)研究和流行病學研究，最終改善患者生存狀態(tài)［21］。新版腫瘤分類簡表將不體現(xiàn)組織學亞型，在“藍皮書”相應(yīng)章節(jié)中再進行詳述［9］。

1.膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤 包括成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤、室管膜腫瘤，新增14種腫瘤類型。成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤存在臨床表型和分子特征差異。兒童型有可能發(fā)生于成人，尤其是青年，而成人型可能更少發(fā)生于兒童。成人型與兒童型的區(qū)分不僅出于概念的不同，且對調(diào)整和制定臨床干預(yù)措施是十分必要的。應(yīng)注意的是，發(fā)生于青年的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，應(yīng)考慮是否為兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤所屬實體［9］。（1）成人型彌漫性膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為星形細胞瘤，IDH突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型、膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。自第四版修訂版的15種類型縮減為上述3種類型，主要是由于，對于不滿足上述3個腫瘤實體診斷條件的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤，將在整合診斷中更普遍采用NOS或NEC，并在分層診斷中說明組織病理學特征和分子信息；既往組織學較難確定的腫瘤實體，如少突星形細胞瘤或彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型，現(xiàn)在可通過分子特征客觀判斷，少突星形細胞瘤這一含混不清的實體被廢除［9］。新版腫瘤分類采用腫瘤類型內(nèi)分級方式，減少獨立實體。①星形細胞瘤，IDH突變型以及少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型。第一版分類將彌漫性星形細胞瘤分為纖維型、原漿型、肥胖細胞型，至第四版修訂版已刪除纖維型、原漿型，僅保留肥胖細胞型。根據(jù)腫瘤類型內(nèi)分級原則，星形細胞瘤，IDH突變型為CNS WHO 2～4級，少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型為CNS WHO 2～3級［4-9］。②膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。第一版分類將膠質(zhì)母細胞瘤列在低分化和胚胎性腫瘤下，包括有肉瘤成分的膠質(zhì)母細胞瘤和巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤2種亞型［4］。第二版分類中，膠質(zhì)母細胞瘤歸入星形細胞腫瘤，為惡性程度最高的星形細胞腫瘤；血管起源的腫瘤下巨怪細胞肉瘤（monstrocellular sarcoma）歸入巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤，廢除巨怪細胞肉瘤類型［5］。第三版和第四版分類將膠質(zhì)母細胞瘤分為原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤［6-7］。第四版修訂版中，膠質(zhì)母細胞瘤分為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型（約占90%）和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH突變型（約占10%），分別對應(yīng)原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。膠質(zhì)母細胞瘤，NOS專為IDH未完全檢測的腫瘤保留。膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型包括3種亞型，即巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤（新亞型）［8］。新版腫瘤分類僅保留膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，組織學亞型將在“藍皮書”相應(yīng)章節(jié)再進行詳述［9］。多形性膠質(zhì)母細胞瘤傳統(tǒng)上指經(jīng)典的膠質(zhì)母細胞瘤，不包括膠質(zhì)母細胞瘤亞型及一些少見的組織學形式。從命名規(guī)范角度看，多形性膠質(zhì)母細胞瘤并不能替代外延更廣泛的膠質(zhì)母細胞瘤。除WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類正式確認的組織學亞型，第四版及其修訂版中還提及一些少見組織學形式，如橫紋肌樣型膠質(zhì)母細胞瘤、有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細胞瘤、小細胞型膠質(zhì)母細胞瘤、有少突膠質(zhì)細胞瘤成分的膠質(zhì)母細胞瘤［7-8］，以及見諸文獻報道的有腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型、真上皮分化型、脂質(zhì)化型、脂肪化生型、顆粒細胞型、有原始神經(jīng)外胚層腫瘤樣成分的膠質(zhì)母細胞瘤［22］。多數(shù)病理學家認為，確定其為膠質(zhì)母細胞瘤新亞型，不僅有異向分化的組織學表現(xiàn)，還需更多的臨床和病理學數(shù)據(jù)，尤其需確認預(yù)后和治療反應(yīng)是否優(yōu)于經(jīng)典的膠質(zhì)母細胞瘤［8］。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類即使無法確認其為膠質(zhì)母細胞瘤新亞型，這些少見的組織學形式對鑒別診斷、避免誤診和誤治同樣具有重要意義。例如，橫紋肌樣型膠質(zhì)母細胞瘤可誤診為非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）、橫紋肌樣型腦膜瘤以及原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性真橫紋肌腫瘤；腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型和真上皮分化型膠質(zhì)母細胞瘤易誤診為轉(zhuǎn)移癌或碰撞瘤；脂質(zhì)化型膠質(zhì)母細胞瘤易與多形性黃色瘤型星形細胞瘤混淆；脂肪化生型膠質(zhì)母細胞瘤易與脂肪神經(jīng)細胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤混淆；顆粒細胞型膠質(zhì)母細胞瘤易與顆粒細胞瘤混淆；有原始神經(jīng)外胚層腫瘤樣成分的膠質(zhì)母細胞瘤易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤和神經(jīng)母細胞瘤混淆；富于脂質(zhì)上皮樣型、脂質(zhì)化型和顆粒細胞型膠質(zhì)母細胞瘤易與組織細胞增生性病變混淆［22］。膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型多具有共性的核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（RB）、P53、受體酪氨酸激酶（RTK）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）］基因組改變。多形性膠質(zhì)母細胞瘤的生物學行為和腫瘤微環(huán)境（缺氧、免疫細胞浸潤、新生血管形成等）也可影響轉(zhuǎn)錄譜特征。根據(jù)多形性膠質(zhì)母細胞瘤基因組與轉(zhuǎn)錄譜的組合特征，分為3種分子亞型，即前神經(jīng)型，基因表達/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，其標志是CDK4和PDGFRA擴增，在年輕成人中最常見；經(jīng)典型，基因表達/RTKⅡDNA甲基化組，表現(xiàn)為高頻EGFR擴增和CDKN2A/B純合性缺失；間質(zhì)型/間質(zhì)樣型，表現(xiàn)為NF1缺失和腫瘤內(nèi)巨噬細胞浸潤增加。多數(shù)情況下，上述3種分子亞型在同一多形性膠質(zhì)母細胞瘤中重疊出現(xiàn)，均與TERT啟動子突變有關(guān)。雖然多形性膠質(zhì)母細胞瘤轉(zhuǎn)錄譜尚未被WHO采納用于腫瘤分類，目前也無對應(yīng)的治療策略，但可加深對腫瘤異質(zhì)性和進化的理解，促進靶向治療策略的探索［23］。大腦膠質(zhì)瘤病在第四版修訂版中已不再作為腫瘤實體，但仍有臨床醫(yī)師使用這一診斷，在此有必要澄清。第一版分類將大腦膠質(zhì)瘤病作為實體，歸屬低分化和胚胎性腫瘤；第二版分類歸屬來源未定的神經(jīng)上皮腫瘤；第三版分類列為來源未定的膠質(zhì)腫瘤；第四版分類列為星形細胞腫瘤，是指腫瘤呈彌漫浸潤性生長，累及多個腦葉，也累及基底節(jié)、腦干甚至脊髓和小腦，可為星形細胞分化或者少突膠質(zhì)細胞分化，也可惡性去分化為膠質(zhì)母細胞瘤；第四版修訂版中，廣泛侵襲浸潤形式可見于許多彌漫性膠質(zhì)瘤，包括彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，大腦膠質(zhì)瘤病并非獨立類型［8］。（2）兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性星形細胞瘤，MYB或MYBL1變異型、青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤、血管中心型膠質(zhì)瘤、彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型4種類型，其共同特征是腫瘤在腦實質(zhì)內(nèi)呈彌漫性生長，但組織學形態(tài)存在重疊并缺乏特征性，需通過分子特征進行定性。彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK

通路變異型在組織學形態(tài)上可以是星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤；從分子特征角度看，MAPK通路變異型包括FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）重復(fù)、FGFR1突變、FGFR1融合以及BRAFV600E突變、BRAF融合、BRAF插入突變，在整合診斷和分層診斷中將綜合完整的腫瘤信息。血管中心型膠質(zhì)瘤已于第四版修訂版中增為新類型［9，18］。（3）兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型、彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型、彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤4種類型，后3種為新增類型。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型已于第四版修訂版中增為新類型，當時命名為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變型，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，除H3 K27突變（H3 K27M或H3 K27I突變）外，EGFR突變或H3野生伴EZHIP過表達也可致病。兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤同樣需要分子特征及整合組織病理學和分子信息綜合診斷。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤為新生兒期或嬰兒期發(fā)病，特征性融合基因包括ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET。膠質(zhì)母細胞瘤在兒童型腫瘤中不再作為診斷術(shù)語［9，18］。其他新增類型參見本期專題《2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤分類解讀》的相關(guān)內(nèi)容［24］。（4）局限性星形細胞膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將其分為6種類型?！熬窒扌浴毕鄬τ凇皬浡浴保祟惸[瘤生長模式“堅實”，但并不意味低級別的生物學行為。第一版分類即將毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤列為星形細胞腫瘤，第二版分類將多形性黃色瘤型星形細胞瘤也列為星形細胞腫瘤［4-5］，毛細胞型星形細胞瘤和多形性黃色瘤型星形細胞瘤無IDH突變但常有BRAF突變或融合；室管膜下巨細胞型星形細胞瘤作為結(jié)節(jié)性硬化癥的伴發(fā)腫瘤，具有TSC1/2突變［8］。毛細胞黏液型星形細胞瘤作為毛細胞型星形細胞瘤的組織學亞型納入第四版分類，二者均可為Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)伴發(fā)腫瘤。當時認為，毛細胞黏液型星形細胞瘤具有侵襲性，易局部復(fù)發(fā)和腦脊液播散，其預(yù)后差于典型的毛細胞型星形細胞瘤，定義為WHOⅡ級［7］。此后發(fā)現(xiàn)，部分毛細胞黏液型星形細胞瘤可隨時間成熟為毛細胞型星形細胞瘤，二者組織學和基因型具有廣泛重疊，侵襲性生物學行為尚不確定，第四版修訂版定義為WHOⅠ級［8］。有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤的組織學形態(tài)呈現(xiàn)毛細胞樣特征，常見MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因變異，如NF1突變、BRAF突變和融合、FGFR1突變和融合、KRAS突變，以及合并CDKN2A/B純合性缺失和ATRX表達缺失，同時具有特定的DNA甲基化譜。發(fā)病部位主要為小腦，可原發(fā)亦可繼發(fā)于低級別腫瘤，平均發(fā)病年齡約40歲，CNS WHO 3級（尚待臨床數(shù)據(jù)進一步確定）［9，13］。脊索樣膠質(zhì)瘤是第三版分類增加的腫瘤實體，列于來源未定的膠質(zhì)腫瘤下。當時發(fā)現(xiàn)的病例均發(fā)生于成人第三腦室，故命名為第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤，后來在其他部位也有發(fā)現(xiàn)，故新版腫瘤分類刪除部位信息［6，9］。星形母細胞瘤，MN1變異型具有星形母細胞瘤的組織學形態(tài)，分子特征是MN1變異，通常為MN1-BEND2融合，多見于青年，主要位于幕上，影像學多呈邊界清晰的囊性或囊實性占位，但在組織病理學和分子信息方面尚待進一步明確，以資與組織學形態(tài)和基因變異相似的其他神經(jīng)上皮腫瘤相鑒別，因依據(jù)不足CNS WHO分級尚未確定［9，13］。（5）膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤：是一組具有神經(jīng)元分化特征的腫瘤，包括14種類型，其中3種為新增類型。神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和神經(jīng)節(jié)細胞瘤是熟知類型。第二版分類增加類型為小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤，是Cowden綜合征的顱內(nèi)伴發(fā)腫瘤，為PTEN胚系變異所致［5］。嬰兒促纖維增生性神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤/嬰兒促纖維增生性星形細胞瘤在第三版分類中更名為嬰兒促纖維增生性星形細胞瘤/神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤；中樞神經(jīng)細胞瘤是好發(fā)于側(cè)腦室室間孔區(qū)的腦室內(nèi)神經(jīng)元性腫瘤；小腦脂肪神經(jīng)細胞瘤為第三版分類增加類型，新版腫瘤分類仍為CNS WHO 2級，發(fā)生于成人小腦，平均發(fā)病年齡為50歲，無性別差異，組織學特征為在具有神經(jīng)細胞形態(tài)特點的小腫瘤細胞的單調(diào)背景下，存在簇狀排列的脂化細胞，類似于脂肪細胞［6］。第四版分類增加類型有腦室外神經(jīng)細胞瘤，發(fā)生于腦室系統(tǒng)外的腦實質(zhì)，組織學形態(tài)和生物學行為與中樞神經(jīng)細胞瘤相似；乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，WHOⅠ級（亦CNS WHO 1級），為罕見腫瘤實體，發(fā)病年齡范圍廣，好發(fā)于顳葉和額葉，常見癥狀有頭痛和癲發(fā)作，CT和MRI顯示腫瘤鄰近皮質(zhì)或腦室生長，為邊界清晰的腫物，有時呈囊-壁結(jié)節(jié)形式，實性成分呈T1WI等或低信號，T2WI等或高信號，增強掃描呈強化征象；形成菊形團的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，當時稱為第四腦室形成菊形團的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，WHOⅠ級（亦CNS WHO 1級），為生長緩慢的少見腫瘤，好發(fā)于青年，梗阻性腦積水和共濟失調(diào)是最常見的臨床表現(xiàn)，腫瘤常占據(jù)第四腦室和（或）中腦導(dǎo)水管，可向小腦延伸生長，T2WI表現(xiàn)為邊界清晰的高信號［7］。第四版修訂版增加類型為彌漫性軟腦脊膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，亦稱為兒童播散性少突膠質(zhì)細胞樣軟腦脊膜腫瘤，表現(xiàn)為彌漫性軟腦脊膜病變，伴或不伴可識別的實質(zhì)成分（常見于脊髓），好發(fā)于兒童和青少年，腫瘤的疾病分類學仍不清楚，有些病理學和基因特征提示與毛細胞型星形細胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤有關(guān)，預(yù)后不一致，有些腫瘤生長相當緩慢，但繼發(fā)性腦積水致殘應(yīng)引起重視［8］。新版腫瘤分類新增類型包括有少突膠質(zhì)細胞瘤樣特征和核簇的彌漫性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（暫定類型）、黏液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（暫定類型）、多結(jié)節(jié)和空泡狀神經(jīng)元腫瘤（第四版修訂版已提及）［9］。新增腫瘤類型特點參見本期專題《2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）新增腫瘤介紹》相關(guān)解讀［25］。（6）室管膜腫瘤：第一版分類中，室管膜腫瘤和脈絡(luò)叢腫瘤同屬一類。室管膜瘤包括3種組織學亞型，即黏液乳頭狀型、乳頭狀型和室管膜下室管膜瘤［4］。第二版分類調(diào)整組織學亞型為細胞型、乳頭狀型、透明細胞型，黏液乳頭狀型室管膜瘤和室管膜下室管膜瘤作為腫瘤實體［5］。第三版分類增加伸長細胞型室管膜瘤這一新亞型［6］。第四版修訂版中，室管膜瘤的組織學亞型為乳頭狀型、透明細胞型、伸長細胞型，細胞型因組織學表現(xiàn)與典型的室管膜瘤具有廣泛重疊而刪除［8］。新版腫瘤分類鑒于室管膜瘤的組織學亞型對臨床預(yù)后的預(yù)測無提示意義，故刪除所有組織學亞型，替代為組織學形態(tài)描述［9］。第四版修訂版也嘗試以整合診斷的模式對室管膜瘤進行分類和分級，但由于當時在臨床價值、預(yù)后意義和可重復(fù)性方面均不成熟，僅命名室管膜瘤，RELA融合陽性型［8］。新版腫瘤分類中，腫瘤實體根據(jù)組織學和分子特征以及解剖部位命名。幕上室管膜瘤分為2種分子分型，即幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽性型和幕上室管膜瘤，YAP1融合陽性型。后顱窩室管膜瘤也分為2種分子分型，PFA組以嬰幼兒為主，以H3 K27me3表達缺失、CXorf67過表達為分子特征；PFB組以大齡兒童或成人為主，H3 K27me3表達正常。以MYCN擴增為特征的脊髓室管膜瘤定義為脊髓室管膜瘤，MYCN擴增型。如果室管膜瘤的分子檢測與上述分子改變均不同，或者分子檢測失敗或不可用時，則以解剖部位定義室管膜瘤，后綴NEC或NOS。雖然甲基化組學研究可鑒定上述腫瘤，但目前DNA甲基化狀態(tài)并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價值。應(yīng)注意的是，黏液性乳頭狀型室管膜瘤由于復(fù)發(fā)可能性與傳統(tǒng)脊髓室管膜瘤相似，目前認為是CNS WHO 2級，不再是既往分類中的WHOⅠ級［9，19］。

2.脈絡(luò)叢腫瘤 由于脈絡(luò)叢腫瘤具有明顯的上皮細胞特征，而原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤更多的是向膠質(zhì)和（或）神經(jīng)元分化，很少上皮分化，故新版腫瘤分類將脈絡(luò)叢腫瘤與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開來［9］。第一版分類將脈絡(luò)叢腫瘤分為脈絡(luò)叢乳頭狀瘤和間變性（惡性）脈絡(luò)叢乳頭狀瘤［4］。第二版和第三版分類中，分為脈絡(luò)叢乳頭狀瘤和脈絡(luò)叢癌，二者有不同的發(fā)生過程。脈絡(luò)叢乳頭狀瘤是良性腫瘤，而脈絡(luò)叢癌是高度惡性腫瘤，二者之間無中間型［5-6］。第四版分類在脈絡(luò)叢乳頭狀瘤（WHOⅠ級）與脈絡(luò)叢癌（WHOⅢ級）之間增加具有中間特點的腫瘤類型，非典型性脈絡(luò)叢乳頭狀瘤。與脈絡(luò)叢乳頭狀瘤相比較，非典型性脈絡(luò)叢乳頭狀瘤的有絲分裂活性增加，手術(shù)仍可治愈，但是復(fù)發(fā)的可能性增加［7］。第四版修訂版和新版腫瘤分類中脈絡(luò)叢腫瘤無變化［8-9］。

3.胚胎性腫瘤 新版腫瘤分類將胚胎性腫瘤分為髓母細胞瘤和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤。原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）是胚胎性腫瘤不能回避的話題。1973年，Hart和Earle發(fā)現(xiàn)小腦外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在組織學形態(tài)類似小腦髓母細胞瘤的腫瘤，認為其與小腦髓母細胞瘤一樣，來源于神經(jīng)外胚層某些不成熟的前體細胞，并首先提出“原始神經(jīng)外胚層腫 瘤”的 概 念［3］。1983年，Rorke和Becker建議采用原始神經(jīng)外胚層腫瘤概括不同的神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，包括髓母細胞瘤、室管膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、松果體母細胞瘤［3］。這一建議基于這樣一種假設(shè)，即所有的原始神經(jīng)外胚層腫瘤均來自共同的祖細胞，在大腦半球來自室管膜下基質(zhì)層的前體細胞，在小腦來自于外顆粒細胞層的前體細胞。雖然這些胚胎性腫瘤細胞自其祖細胞惡性變后，主要傾向神經(jīng)細胞分化，但也具有向多種細胞譜系分化的能力，即神經(jīng)細胞、星形細胞、室管膜細胞、橫紋肌細胞、黑色素細胞等［3］。第二版分類為避免爭議，將原始神經(jīng)外胚層腫瘤作為一般術(shù)語，指小腦髓母細胞瘤以及組織學形態(tài)無法與小腦髓母細胞瘤區(qū)分的腦或脊髓腫瘤，而室管膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、髓上皮瘤仍保留在胚胎性腫瘤類別［5］。第三版分類將幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤（包括神經(jīng)母細胞瘤和神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤亞型）與發(fā)生于小腦的髓母細胞瘤區(qū)分［6］。第四版分類重新命名為中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤，仍指主要發(fā)生于兒童和成人的胚胎性腫瘤，具有侵襲性行為，細胞分化較差或出現(xiàn)向神經(jīng)元、星形細胞和室管膜細胞譜系的差異分化。為將發(fā)生于腦干和脊髓的類似腫瘤包括其中，同時避免與發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的原始神經(jīng)外胚層腫瘤相混淆，故加上中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前綴。除非特別指明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤與幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤是同義詞，用于描述發(fā)生于小腦外的未分化或分化較差的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤。如果腫瘤細胞僅向神經(jīng)元分化，定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細胞瘤；如果出現(xiàn)腫瘤性神經(jīng)節(jié)細胞，稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細胞瘤；如果出現(xiàn)室管膜母細胞“菊形團”結(jié)構(gòu)，定義為室管膜母細胞瘤［7］。第四版修訂版將中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤從分類實體中刪除，符合此診斷的實體，歸屬為中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，NOS［8］。（1）髓母細胞瘤：最初由Bailey和Cushing根據(jù)胚胎細胞殘留學說命名，盡管發(fā)育研究尚無髓母細胞瘤的證據(jù)，但出于歷史沿襲，仍保留此命名［3］。髓母細胞瘤的組織學亞型為，第一版分類分為促纖維增生型和髓母肌母細胞瘤2種亞型［4］；第二版分類增加黑色素型髓母細胞瘤亞型［5］；第三版分類增加大細胞型髓母細胞瘤亞型［6］；第四版分類認為，髓母肌母細胞瘤與黑色素型髓母細胞瘤是分化差異造成的組織學形態(tài)不均一表現(xiàn)，無獨特的臨床和遺傳學特征，故不再作為獨立的病理亞型，可相應(yīng)描述為髓母細胞瘤伴肌原性分化和髓母細胞瘤伴黑色素細胞分化［7］；第四版修訂版調(diào)整髓母細胞瘤組織學亞型為經(jīng)典型、促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型、大細胞型/間變性髓母細胞瘤4種，相對而言，促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型預(yù)后較好，大細胞型/間變性預(yù)后較差［8］；新版腫瘤分類保持組織學亞型不變，在簡表中合并為髓母細胞瘤組織學亞型條目，并在“藍皮書”的相應(yīng)章節(jié)再進行詳述［9］。髓母細胞瘤的分子分型為，第四版修訂版嘗試將其分為WNT活化型、SHH活化型、3組型、4組型?；虮磉_譜比較分析顯示，3組型和4組型的分子特征有很大重疊，可以合并為非WNT/非SHH活化型。SHH活化型是否存在TP53突變，在臨床和病理學特征上存在顯著差異［8］。新版腫瘤分類將髓母細胞瘤分子分型調(diào)整為WNT活化型、SHH活化和TP53野生型、SHH活化和TP53突變型、非WNT/非SHH活化型（包括3組型和4組型）4種亞型。通過大規(guī)模DNA甲基化譜和轉(zhuǎn)錄譜分析，4種主要分子亞型還可以更細致地分出新亞組。SHH活化型分為4個亞組，非WNT/非SHH活化型分為8個亞組。與髓母細胞瘤的4種主要分子亞型一樣，有些亞組也與臨床病理學和基因特征有關(guān)，可以為臨床診斷、預(yù)后預(yù)測提供信息［9］。髓母細胞瘤的不同組織學形態(tài)模式有其特定的臨床關(guān)聯(lián)，分子特征定義的髓母細胞瘤與組織學形態(tài)模式有明顯的聯(lián)系。例如，促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型髓母細胞瘤均屬SHH活化型，多為SHH活化型1亞組或2亞組；幾乎所有的WNT活化型均具有經(jīng)典的髓母細胞瘤組織學形態(tài)；大多數(shù)大細胞型/間變性髓母細胞瘤屬SHH活化型3亞組或3組型/4組型2亞組［9］。第四版修訂版和新版腫瘤分類均以矩陣模塊方式，分列出組織學確定的亞型和分子特征確定的亞型，按照整合和分層原則進行診斷，在適當情況下，也有NOS和NEC做后綴選項［8-9］。（2）其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤：除髓母細胞瘤外的胚胎性腫瘤，包括非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、有多層菊形團的胚胎性腫瘤、篩狀神經(jīng)上皮腫瘤（暫定類型）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細胞瘤，F(xiàn)OXR2活化型、有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，其中第四版分類已納入非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤［6］，第四版修訂版已納入有多層菊形團的胚胎性腫瘤［8］。新版腫瘤分類進一步確認非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的3種分子亞型；有多層菊形團的胚胎性腫瘤，除較常見的C19MC變異型，新增DICER1突變型。應(yīng)注意的是，有少部分非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤伴發(fā)腎臟橫紋肌樣腫瘤，而DICER1胚系變異亦可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性疾病。雖然新版腫瘤分類將有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤作為新實體，但并未肯定其為神經(jīng)外胚層來源，這是由于一些組織學形態(tài)相似的肉瘤也有BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的報告，目前這些腫瘤是神經(jīng)上皮腫瘤還是間質(zhì)腫瘤尚無共識，其疾病分類可以根據(jù)未來發(fā)現(xiàn)而相應(yīng)調(diào)整。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤是新版腫瘤分類新增的暫定類型。此外，凡不符合特定診斷、需以NEC或NOS后綴的胚胎性腫瘤均歸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，組織學形態(tài)和分子特征可以通過整合及分層診斷報告體現(xiàn)，以便清晰、有效地反映相關(guān)腫瘤的個性特征［9］。

4.松果體腫瘤 第一版分類僅列出松果體細胞腫瘤，包括松果體細胞瘤和松果體母細胞瘤［4］；第二版分類更名為松果體實質(zhì)性腫瘤，增加混合性/過渡性松果體腫瘤；在第三版分類中被中分化的松果體實質(zhì)性腫瘤替代［5-6］；第四版分類改為松果體區(qū)腫瘤，包括松果體細胞瘤、中分化的松果體實質(zhì)性腫瘤、松果體母細胞瘤、松果體區(qū)乳頭狀腫瘤（新增實體），由于松果體區(qū)乳頭狀腫瘤的組織學形態(tài)不同于松果體實質(zhì)性腫瘤，改為松果體區(qū)腫瘤［7］；第四版修訂版無變化［8］；新版腫瘤分類改為松果體腫瘤，原有實體不變，新增松果體區(qū)促纖維增生性黏液樣腫瘤，SMARCB1突變型，是一種缺乏惡性組織病理學征象的罕見SMARCB1突變腫瘤［9］。中分化的松果體實質(zhì)性腫瘤、松果體區(qū)乳頭狀腫瘤、松果體區(qū)促纖維增生性黏液樣腫瘤，SMARCB1突變型這3個實體的生物學行為和組織學分級標準仍有諸多待定問題。分子特征也在松果體腫瘤的診斷中有重要體現(xiàn)，如KBTBD4框內(nèi)插入可作為中分化的松果體實質(zhì)性腫瘤的診斷標準。通過DNA甲基化譜，松果體母細胞瘤分為4種分子亞型，即松果體母細胞瘤，微小RNA（miRNA）加工變異1型，見于兒童，其特征是DICER1、DROSHA或DGCR8突變；松果體母細胞瘤，miRNA加工變異2型，多見于大齡兒童，預(yù)后相對較好，其特征是DICER1、DROSHA或DGCR8突變；松果體母細胞瘤，MYC/FOXR2活化型，見于嬰兒，有MYC活化和FOXR2過表達；松果體母細胞瘤，RB1突變型，見于嬰兒，有RB1胚系變異，雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤與松果體母細胞瘤可能同時發(fā)病，此時稱為三側(cè)性視網(wǎng)膜母細胞瘤［9］。

5.顱神經(jīng)和椎旁神經(jīng)腫瘤 第一版分類僅列出神經(jīng)鞘細胞腫瘤，包括神經(jīng)鞘瘤、間變性（惡性）神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、間變性（惡性）神經(jīng)纖維瘤［4］；第二版分類改為顱神經(jīng)和脊神經(jīng)的腫瘤；第三版分類又改為周圍神經(jīng)腫瘤［5-6］；第四版及其修訂版和新版腫瘤分類均確定為顱神經(jīng)和椎旁神經(jīng)腫瘤，包括神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)束膜瘤、雜合性神經(jīng)鞘膜瘤、惡性黑色素性神經(jīng)鞘膜瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤，各亞型在“藍皮書”的相應(yīng)章節(jié)中再進行詳述［7-9］。新版腫瘤分類中，副神經(jīng)節(jié)瘤涉及交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)中特化的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，現(xiàn)歸為神經(jīng)腫瘤［9］。由于免疫組化和DNA甲基化特征有別于其他部位常見副神經(jīng)節(jié)瘤，且缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤被認為是一種獨特的腫瘤類型。第二版分類在神經(jīng)鞘瘤下增加黑色素亞型，并在第四版修訂版中成為獨立實體，命名為黑色素性神經(jīng)鞘瘤［5，8］。新版腫瘤分類認為這是一種特殊的腫瘤類型，具有獨特的分子特征，常具有侵襲性，與其他神經(jīng)鞘膜腫瘤包括神經(jīng)鞘瘤不同，參照WHO軟組織腫瘤分類，將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘膜瘤。新版腫瘤分類的神經(jīng)纖維瘤也增加一個新的組織學亞型，即生物學潛能未知的非典型性神經(jīng)纖維瘤性腫瘤（atypical neurofibromatous neuoplasm），是Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的相關(guān)腫瘤，具有惡性轉(zhuǎn)化特征，但尚不足以明確診斷為惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤［9］。

6.腦膜瘤 第一版分類在腦膜瘤下進行組織學亞型的分型，但是存在錯誤，例如將血管外皮細胞瘤作為腦膜瘤的亞型［4］；第二版分類進行調(diào)整，并增加新亞型，但也存在實體與亞型不分的問題，如將乳頭狀型腦膜瘤、非典型腦膜瘤和間變性腦膜瘤作為實體［5］；第三版分類將腦膜瘤分為15種亞型，WHOⅠ級的腦膜瘤亞型為腦膜皮型、纖維型、過渡型、砂粒體型、血管瘤型、微囊型、分泌型、富于淋巴細胞-漿細胞型、化生型；WHOⅡ級的腦膜瘤亞型為非典型性、透明細胞型、脊索樣型；WHOⅢ級的腦膜瘤亞型為乳頭狀型、橫紋肌樣型、間變性［6］；第四版及其修訂版無變化［7-8］。新版腫瘤分類中，腦膜瘤仍認為是單一的實體，15種亞型反映出其組織學形態(tài)的廣泛性。該版本強調(diào)，確定非典型性（CNS WHO 2級）或間變性（CNS WHO 3級）腦膜瘤的分級標準適用于任何亞型。第一版至第四版修訂版認為，脊索樣型和透明細胞型腦膜瘤的復(fù)發(fā)率高于前述WHOⅠ級腦膜瘤亞型，故直接定義為WHOⅡ級。目前認為，CNS WHO 2級的腦膜瘤亞型應(yīng)通過更大規(guī)模的前瞻性研究驗證并納入，尋找附加的預(yù)后生物學標志物。按照第一版至第四版修訂版標準，橫紋肌樣型和乳頭狀型無需考慮任何其他惡性指標，僅組織學形態(tài)即符合WHOⅢ級。而乳頭狀型和橫紋肌樣型組織學特征常與其他侵襲性特征組合出現(xiàn)，提示其分級不應(yīng)僅依靠橫紋肌樣細胞或乳頭狀結(jié)構(gòu)。一些分子生物學標志物也與腦膜瘤分類和分級有關(guān)，包括SMARCE1突變（透明細胞型）、BAP1突變（橫紋肌樣型和乳頭狀型）、KLF4/TRAF7突變（分泌型）、TERT啟動子突變和（或）CDKN2A/B純合性缺失（CNS WHO 3級），H3 K27me3胞核表達缺失（預(yù)后更差可能）和DNA甲基化譜（預(yù)后分型）［9］。

7.間葉性非腦膜皮腫瘤 分為軟組織腫瘤、軟骨及骨腫瘤、脊索腫瘤3大類。新版腫瘤分類中，力求間葉性非腦膜皮腫瘤的相關(guān)術(shù)語與WHO骨和軟組織腫瘤“藍皮書”保持一致，目前僅包括只發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤或者與對應(yīng)軟組織腫瘤相似但常發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。一些常見的軟組織腫瘤（如平滑肌瘤）罕見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由于其診斷特征與對應(yīng)的軟組織腫瘤相同，不包括在此類別下。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性型（暫定類型）、CIC重排肉瘤、原發(fā)性顱內(nèi)肉瘤，DICER1突變型［9］。2016年以前，血管外皮細胞瘤這一命名主要由神經(jīng)病理學家使用，軟組織病理學家稱為孤立性纖維性腫瘤。第四版修訂版創(chuàng)造一聯(lián)合術(shù)語——孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤，用以描述這一高復(fù)發(fā)率和具有顱外轉(zhuǎn)移風險的病變［8］。突破既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中一個類型/亞型僅對應(yīng)一個特定WHO分級的傳統(tǒng)，在孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤同一實體中，設(shè)3個WHO分級，即按照傳統(tǒng)的以羅馬數(shù)字標識的WHOⅠ～Ⅲ級，同時也參照非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以阿拉伯數(shù)字標識的CNS WHO 1～3級。新版腫瘤分類刪除血管外皮細胞瘤，直接稱為孤立性纖維性腫瘤，與軟組織腫瘤的病理診斷術(shù)語保持一致，但孤立性纖維性腫瘤的WHO分級方法還有其發(fā)病部位的特殊性，與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的孤立性纖維性腫瘤有所區(qū)別［9］。

8.黑色素細胞腫瘤 新版腫瘤分類按照彌漫性腦膜黑色素細胞腫瘤和局限性腦膜黑色素細胞腫瘤進行亞分類，與第四版修訂版相比較，腫瘤實體無變化［8-9］。

9.血液和淋巴腫瘤與組織細胞腫瘤 淋巴瘤和組織細胞腫瘤在過去10余年已發(fā)生很多變化。第四版修訂版已將發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血液和淋巴腫瘤與組織細胞腫瘤實體進一步擴展，并與全身性造血/淋巴組織腫瘤的相應(yīng)類別平行一致［8］。新版腫瘤分類僅納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)相對較多、具有特殊組織學或分子特征的淋巴瘤或組織細胞腫瘤實體［9］。此類疾病的完整譜系參閱相應(yīng)的WHO造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類。

10.生殖細胞腫瘤 新版腫瘤分類無變化［9］。

11.鞍區(qū)腫瘤 牙釉質(zhì)細胞瘤型顱咽管瘤和乳頭狀型顱咽管瘤在第一版至第四版修訂版中均為顱咽管瘤的2種亞型［4-8］。二者在發(fā)病年齡，影像學、組織病理學和分子特征，DNA甲基化譜方面均存在不同，新版腫瘤分類將其作為兩種不同的腫瘤類型［9］。新版腫瘤分類的另一變化為，將垂體細胞瘤，鞍區(qū)顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤劃歸在一起，作為相關(guān)腫瘤類型組［9］。盡管上述種類可能僅代表相同腫瘤的組織學形態(tài)變化，但其發(fā)病年齡和臨床結(jié)局并不相同，因此仍認為其是不同的實體。垂體腺瘤由于已在WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中敘述，第三版至第四版修訂版的鞍區(qū)腫瘤下均刪除這一實體［6-8］。新版腫瘤分類中，垂體腺瘤重歸鞍區(qū)腫瘤類別，并沿用第四版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類，按照垂體激素免疫組化染色并結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，遵循腺垂體的細胞譜系劃分［9］。新版腫瘤分類還采用垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNET）這一新術(shù)語，由WHO內(nèi)分泌組提出，并將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中進一步討論。新版腫瘤分類還新增一個實體——垂體母細胞瘤，為少見的嬰兒期胚胎性腫瘤，系由原始原胚細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、Rathke上皮細胞組成［9］。

12.中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤 分為腦和脊髓實質(zhì)的轉(zhuǎn)移性腫瘤和腦膜的轉(zhuǎn)移性腫瘤。隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)外一些特定腫瘤治療的進步，期待免疫組化和分子診斷標志物有助于指導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤的診斷與治療［9］。

三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級

任何腫瘤的分級系統(tǒng)應(yīng)滿足兩個基本要求：腫瘤級別可代表其生物學行為并預(yù)測預(yù)后；分級標準應(yīng)力求客觀，在不同觀察者之間具有最大的可重復(fù)性。早在1926年，Bailey和Cushing即將星形細胞瘤描述為三級，即星形細胞瘤、星形母細胞瘤和膠質(zhì)（海綿）母細胞瘤［3］。歷史上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤比較有代表性的分級系統(tǒng)有Kernohan分級（1949年）、Ringertz分級（1951年）、第一版分類（1979年）、St.Anne/Mayo分級（1988年）、第二版分類（1993年），及基本沿用第二版分類分級標準并嘗試按照ICD-O編碼對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級的第三版和第四版分類［1-3］。Kernohan對膠質(zhì)瘤分級采用四級系統(tǒng)（1～4級），主要根據(jù)細胞間變百分比，即腫瘤細胞占腫瘤組織＜25%為1級、25%～49%為2級、50%～75%為3級、＞75%為4級。該系統(tǒng)還認為，低級別星形細胞瘤中如果出現(xiàn)高度惡性、具有膠質(zhì)母細胞瘤特點的腫瘤灶，也意味著預(yù)后不良。Kernohan分級的缺點為，將纖維型星形細胞瘤和毛細胞型星形細胞瘤混為一談；膠質(zhì)母細胞瘤既可以是3級，也可以是WHO 4級；腫瘤惡性程度易錯估。按照Kernohan分級，早期文獻報道2級與3級星形細胞瘤無明顯的臨床預(yù)后差異，如果按照Ringertz三級系統(tǒng)，患者則具有明顯的預(yù)后差異，自此三級系統(tǒng)開始較廣泛的臨床應(yīng)用［1-3］。Ringertz分級及以后的修正分級法通過腫瘤名稱即可確定腫瘤病理級別，如星形細胞瘤（1級）代表分化良好、有絲分裂少見、無血管增殖；間變性星形細胞瘤（2級）代表富于細胞、有絲分裂活躍、血管增殖較少、無壞死；膠質(zhì)母細胞瘤（3級）代表細胞具有多形性、細胞豐富、有絲分裂多、血管增殖明顯、存在壞死。毛細胞型及其他特殊類型的星形細胞瘤未被分級。與Kernohan分級相比，Ringertz分級與預(yù)后的關(guān)系更密切，但是在分級標準的客觀性和可重復(fù)性上仍有缺陷［1-3］。St.Anne/Mayo分級由Daumas-Duport等于1988年在口唇鱗狀細胞癌分類的基礎(chǔ)上提出，并根據(jù)下述4種組織學特點分級，包括胞核的非典型性、有絲分裂、血管內(nèi)皮細胞增殖、壞死。胞核的非典型性系指胞核形狀、大小不同，伴染色質(zhì)濃集；有絲分裂必須真正存在，但對有絲分裂的數(shù)目和形態(tài)無特殊要求；血管內(nèi)皮細胞增殖嚴格限定為出現(xiàn)多層血管內(nèi)皮細胞，并非單純指血管密度增高或者呈腎小球樣毛細血管表現(xiàn)而血管內(nèi)皮細胞仍為單層；壞死必須是確實存在的，然而不要求一定呈假“柵欄”樣，也不包括壞死早期表現(xiàn)。每項標準代表1分，符合0項標準為1級、1項標準為2級、2項標準為3級、3或4項標準為4級。St.Anne/Mayo分級可重復(fù)率高達94%。該系統(tǒng)雖為四級系統(tǒng)，但是由于符合1級的腫瘤非常少見（＜0.25%），其他2～4級腫瘤的生存曲線明顯不同，因此有學者將這一系統(tǒng)認為是三級系統(tǒng)。類似的分級還有1989年Davis提出的UCSF（University of California at San Francisco）系統(tǒng)［1-3］。第一版至第四版修訂版對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生物學行為和腫瘤惡性程度均采用WHOⅠ～Ⅳ級表示［4-8］，其中注明的分級方案是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤惡性程度進行泛泛的分級，并非嚴格的組織學分級系統(tǒng)。WHOⅠ級為增殖活性低，手術(shù)可治愈的腫瘤；WHOⅡ級為浸潤性腫瘤，增殖活性雖低，但常復(fù)發(fā)，并具有進展為更高級別惡性腫瘤的傾向；WHOⅢ級腫瘤具有惡性腫瘤的組織學證據(jù)，包括胞核間變、有絲分裂活躍，多數(shù)患者需接受輔助性放療和（或）化療；WHOⅣ級腫瘤具有惡性細胞學表現(xiàn)、有絲分裂活躍、壞死傾向，術(shù)前和術(shù)后進展迅速，病死性臨床結(jié)局。向周圍組織廣泛浸潤以及腦和脊髓播散是一些WHOⅣ級腫瘤的特點。WHO分級作為預(yù)測治療反應(yīng)和臨床結(jié)局的標準之一，還應(yīng)綜合參考臨床特點（如年齡和神經(jīng)功能）、腫瘤部位、影像學特點（如有無強化征象）、手術(shù)切除程度、增殖指數(shù)、遺傳學改變。一般說來，WHOⅡ級腫瘤患者生存期＞5年，WHOⅢ級為2～3年，WHOⅣ級取決于是否接受有效治療。多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤患者尤其是老年患者，生存期＜1年。除膠質(zhì)母細胞瘤外的WHOⅣ級腫瘤，臨床結(jié)局可能稍好，例如，同樣為WHOⅣ級的髓母細胞瘤和生殖細胞瘤，如果未經(jīng)治療可迅速致命，但隨著放療和化療技術(shù)的進步，二者的5年生存率分別＞60%和80%。新版腫瘤分類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級進行較大調(diào)整，這些調(diào)整力求為下述問題提出解決方案［9］：（1）第一版至第四版修訂版采用WHOⅠ～Ⅳ級表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生物學行為和腫瘤惡性程度，但是羅馬數(shù)字存在誤寫（打印）、誤認的可能、從而影響臨床診治；而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤一直采用阿拉伯數(shù)字。（2）WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級把不同類別的腫瘤實體通過級別比較，理想化地與臨床生物學行為相關(guān)聯(lián)。無論何種類別的腫瘤實體，WHOⅠ級為良性，通過手術(shù)切除可治愈；WHOⅣ級則為高度惡性，在缺乏有效治療的情況下，相對較短時間內(nèi)即死亡。相同WHO分級腫瘤的生存期大致相同，然而實際上不同類別和實體，即使WHO分級相同，臨床過程和生物學行為可能有很大不同。例如，間變性星形細胞瘤與間變性腦膜瘤分屬不同腫瘤類別，但均為WHOⅢ級。（3）由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤實體的特異性，其臨床腫瘤分級方法一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。后者多采用腫瘤類型內(nèi)分級，如乳腺癌或前列腺癌均根據(jù)各自特定的分級系統(tǒng)進行分級。而WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級為每個實體均分配對應(yīng)的級別，如彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤，即使不標注分級，實體名稱分別對應(yīng)WHOⅡ級、Ⅲ級和Ⅳ級。如果以這種方式發(fā)展，在整合診斷的今天，隨著腫瘤實體的增加，會走向繁雜。（4）最初的腫瘤預(yù)后相關(guān)性研究是基于自然病程，當時有效治療方法很少。目前評估腫瘤患者的自然病程幾乎不可能，因為絕大多數(shù)患者均接受治療，從而影響總體生存率。在現(xiàn)代治療方法可顯著影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者生存期的背景下，如何對腫瘤實體分級、如何指導(dǎo)臨床，以及分級是否還有必要，均是值得商榷的問題［9］。

新版腫瘤分類分級的主要變化為：（1）與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級保持一致，以阿拉伯數(shù)字表示，并采用腫瘤類型內(nèi)分級。第四版修訂版曾嘗試對孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤進行腫瘤類型內(nèi)分級，分為WHO 1～3級共3個級別［8］。腫瘤類型內(nèi)分級可以提供更大的靈活性，強調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學相似性，而非臨床行為的相似，同時也與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級方式保持一致。但新版腫瘤分類總體保留既往各版對腫瘤實體的分級范圍，如IDH突變型星形細胞瘤僅為CNS WHO 2～4級，腦膜瘤僅為CNSWHO 1～3級。（2）傳統(tǒng)上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級僅基于組織學特征，但現(xiàn)在一些分子生物學標志物可以提供可靠的預(yù)后信息。因此，分子信息應(yīng)用于腫瘤分級和預(yù)后預(yù)測。即使組織學未見血管增生和（或）壞死，對于IDH突變型星形細胞瘤，只要出現(xiàn)CDKN2A/B純合性缺失，即定為CNS WHO 4級［16］；同樣，對于IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，只要出現(xiàn)TERT啟動子突變、EGFR擴增、第7號染色體獲得/第10號染色體缺失的任一項或組合，也定為CNS WHO 4級［15］。第四版分類新增的腫瘤實體或亞型，由于病例數(shù)有限，分級仍是初步的或尚未分級，有待資料的補充和長期的隨訪。盡管如此，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級仍不同于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級系統(tǒng)，新版腫瘤分類建議在標注腫瘤級別時采用“CNS WHO級別”一詞［9］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤根據(jù)自然病程進行分級，即使某些惡性腫瘤（如髓母細胞瘤、生殖細胞瘤）經(jīng)過有效治療具有良好預(yù)后，也仍是CNS WHO 4級。因此，進行WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級時必須清楚這一點，才不會讓腫瘤級別干擾臨床決策。例如，WNT活化型髓母細胞瘤具有很強的侵襲性，如不治療預(yù)后極差。但是基于目前有效的治療方案，幾乎所有此類患者均有較長的生存期。如果我們不了解WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級原則，也不追蹤學習新型治療方法，把髓母細胞瘤，WNT活化型，CNS WHO 4級等同于其他無法治療、預(yù)后欠佳的兒童腦腫瘤，有可能因?qū)︻A(yù)后的錯誤判斷而影響臨床治療決策。相反，若因為經(jīng)治療的WNT活化型髓母細胞瘤結(jié)局良好而認為其應(yīng)為CNS WHO 1級，相當于單純手術(shù)結(jié)局良好腫瘤，也是對其真實生物學行為的誤判［21］。

四、新版腫瘤分類和分級的臨床實踐意義

各版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類均反映出某個時期和部分專家對腫瘤信息的理解狀態(tài)，因此，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類永遠在路上，沒有終極版。新版腫瘤分類同樣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類演變的一個階段。與既往各版本相比，新版腫瘤分類引入更多的新知識，但仍持審慎推進的態(tài)度，包括類型/亞型的增加或廢棄，分類學結(jié)構(gòu)的調(diào)整。無論是對于全球神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究人員、臨床醫(yī)師，還是對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者，均期待可以從新版腫瘤分類和分級的進步中獲益。

新版腫瘤分類中，最重要的變化是將主要發(fā)生于成人的膠質(zhì)瘤與主要發(fā)生于兒童的膠質(zhì)瘤進行區(qū)分。在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中，膠質(zhì)母細胞瘤僅限于IDH野生型腫瘤［21］。因此，IDH是野生型還是突變型，應(yīng)及時正確檢測，對臨床診治十分重要。新版腫瘤分類中依靠附加分子特征進行診斷的腫瘤類型/亞型明顯增加，意味臨床對分子檢測提出更多和更高要求，尤其是有治療對應(yīng)的分子亞型。讓衛(wèi)生健康管理部門、社會保障和健康保險知曉這種變化并給予政策支持也是臨床工作者的責任。

目前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的靶向治療研究遇到瓶頸［26］。從某種程度上說，沒有生物學角度的區(qū)分，不可能從治療角度做出有成效的努力。新版腫瘤分類為下一步臨床試驗提出新方向。兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤基于不同組織學形態(tài)和分子特征進行分類/分型，具有重要的治療實踐意義，尤其是有些靶點已經(jīng)有可用的對應(yīng)藥物，靶向治療還可推延低齡兒童的放療，但開展嚴謹?shù)呐R床試驗十分重要。兒童型腫瘤治療中還應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵分子通路在正常發(fā)育中的作用，避免靶向治療對兒童發(fā)育的潛在危害［21］。新版腫瘤分類中，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤以及室管膜瘤在組織學和分子特征整合診斷方面也有新的進展，下一步尚待研究如何將新認識轉(zhuǎn)化為更有效的治療。髓母細胞瘤分子分型有由亞型向亞組進一步細分的趨勢，但也增加根據(jù)分子特征開展臨床試驗的難度。把這些碎片化的獨立亞組集合起來，臨床試驗需在入組腫瘤的均一性和入組患者病例數(shù)方面做出平衡，否則可能影響臨床試驗的效能［9，21］。

WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學分類已歷經(jīng)40余年歷史，深入理解腫瘤分類原則和依據(jù)，了解分類框架、類型/亞型和分級演變，追蹤和捕捉最新變化，對神經(jīng)腫瘤相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)師來說非常重要。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師提高診療水平，也為神經(jīng)腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究引領(lǐng)方向。

利益沖突 無