2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤分類解讀

李飛 時(shí)雨 姚小紅 馮華

彌漫性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)是腦膠質(zhì)瘤尤其是星形細(xì)胞瘤的主要生長(zhǎng)方式，可導(dǎo)致腫瘤無包膜，界限不清，無法手術(shù)完整切除，易復(fù)發(fā)和惡性變。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類第四版修訂版（以下簡(jiǎn)稱第四版修訂版）將“彌漫性（diffuse）”一詞用于命名具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)特性的星形細(xì)胞瘤［1］。亦存在小部分呈局限性生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤，1993年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第二版）提出，將毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（PA）、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤（PXA）和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（SEGA）等呈局限性生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)緩慢、手術(shù)效果和臨床預(yù)后相對(duì)較好的膠質(zhì)瘤歸為局限性膠質(zhì)瘤。2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡(jiǎn)稱新版腫瘤分類）將“局限性（circumscribed）”一詞用于命名具有局限性生長(zhǎng)特性的星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤［2］。局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤仍是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤，局限性生長(zhǎng)為主要特征，但并無包膜，某些腫瘤存在侵襲甚至播散可能。至此，“彌漫性”和“局限性”這種定義生長(zhǎng)方式的描述應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的命名。

一、局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的分類

新版腫瘤分類將毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤（HGAP）、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、脊索樣膠質(zhì)瘤，以及星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型等6類膠質(zhì)瘤分為局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤［2］（表1）。其中有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤和星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型是新增腫瘤類型［3］。新版腫瘤分類在整體框架中去掉第四版修訂版中的其他星形細(xì)胞腫瘤和其他膠質(zhì)瘤，而將其他星形細(xì)胞腫瘤中的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其他膠質(zhì)瘤中的第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤（chordoid glioma of the third ventricle），以及前述的兩種新增類型全部歸入局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤。

表1 2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤分類Table 1. Circumscribed astrocytic gliomas in the 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System(fifth edition)

二、原有“局限性”膠質(zhì)瘤的新變化

新版腫瘤分類中，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤是已有的命名，并已定義其“局限性”。其中，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤一直被認(rèn)為是進(jìn)展緩慢、預(yù)后良好的WHOⅠ級(jí)膠質(zhì)瘤，但是2007和2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版及其修訂版將與之有相似組織學(xué)形態(tài)的毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤（PMA）歸為其亞類［4］，但是由于后者生長(zhǎng)較快、預(yù)后較差，且常發(fā)生腦脊液播散，故定義為WHOⅡ級(jí)，而新版腫瘤分類不再單獨(dú)命名毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤。多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤組織學(xué)形態(tài)為明顯的多形性、黃色瘤樣腫瘤細(xì)胞，以及血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。應(yīng)注意的是，黃色瘤樣改變可能僅限于小部分細(xì)胞，其命名反映出特殊的組織學(xué)特征。1993年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖活性，將多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤定義為WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)；2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將核分裂象＞5/10個(gè)高倍視野的腫瘤命名為多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤，具有間變特點(diǎn)；第四版修訂版命名為間變性多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤；新版腫瘤分類不再使用“間變性”命名膠質(zhì)瘤，故取消間變性多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤，直接將多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤定義為CNS WHO 2～3級(jí)。室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）患者常見的位于腦室壁的腫瘤，且此類腫瘤也是確診結(jié)節(jié)性硬化癥的指標(biāo)之一，由于腫瘤生長(zhǎng)緩慢，故定義為局限性膠質(zhì)瘤。脊索樣膠質(zhì)瘤原名為第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤，好發(fā)于第三腦室，組織學(xué)特征為黏液基質(zhì)中可見團(tuán)狀或條索狀膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性的上皮樣腫瘤細(xì)胞，手術(shù)全切除后預(yù)后良好。由于近年在第三腦室外區(qū)域發(fā)現(xiàn)脊索樣膠質(zhì)瘤［5］，故新版腫瘤分類刪除位置信息。

三、新增有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤

有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤系指一類在組織學(xué)可見毛細(xì)胞樣特征的星形細(xì)胞瘤，常伴絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路基因變異，以及CDKN2A/B同位缺失和X連鎖α地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征蛋白（ATRX）表達(dá)缺失，并具有特定的DNA甲基化模式。2018年，Reinhardt等［6］對(duì)組織學(xué)診斷為間變性毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的102例患者行全基因組DNA甲基化分析，發(fā)現(xiàn)83例具有特定的DNA甲基化模式，故命名為甲基化類型的有毛細(xì)胞樣特征的間變性星形細(xì)胞瘤，考慮到將具備這些特征的腫瘤與間變性星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤區(qū)別開來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子信息與分類實(shí)踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）命名為有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤，以避免與間變性星形細(xì)胞瘤或有間變特征的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤相混淆。2019年，Reinhardt等［7］通過對(duì)86例小腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DNA中482 421個(gè)Cp G位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)進(jìn)行芯片檢測(cè)，采用t-分布隨機(jī)鄰域嵌入（t-SNE）和層次聚類（hierarchical clustering）進(jìn)行分析和分類，共鑒定出25例有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤。這一新增腫瘤分類也僅僅是依據(jù)數(shù)量不多的文獻(xiàn)中特定的DNA甲基化模式提出的，同時(shí)由于腫瘤組織病理學(xué)特點(diǎn)并不一致，許多病例并無毛細(xì)胞樣改變，故此類型腫瘤仍有爭(zhēng)議。

有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤可以原發(fā)，也可以由低級(jí)別腫瘤進(jìn)展而來。與毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤相似，常見MAPK通路基因變異主要為NF1、BRAF和FGFR1，其他還包括CDKN2A/B純合性缺失和（或）ATRX蛋白表達(dá)缺失。腫瘤主要位于小腦，平均患病年齡為40歲，預(yù)后較毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤差，但中位生存期長(zhǎng)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型（表2）［6-16］。關(guān)于此類患者生存期的數(shù)據(jù)較少，是否將其惡性程度定義為CNS WHO 3級(jí)，尚待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)分析以明確。

表2 局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的臨床和分子特征Table 2. Clinical and molecular features of circumscribed astrocytic gliomas

四、新增星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型

星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型是一種局限性神經(jīng)膠質(zhì)瘤伴MN1變異（通常為MN1-BEND2融合），組織學(xué)形態(tài)可見立方或柱狀腫瘤細(xì)胞呈假乳頭狀或血管周圍生長(zhǎng)，圍血管可見無核區(qū)，血管和腫瘤細(xì)胞周圍透明化；免疫組化染色，上皮膜抗原（EMA）和Podoplanin呈局灶性陽性［17］；分子病理學(xué)檢測(cè)可見MN1變異，多表現(xiàn)為MN1-BEND2融合，組織病理學(xué)多數(shù)符合星形母細(xì)胞瘤，少數(shù)具有原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）和室管膜瘤形態(tài)。星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型是一種特異性腫瘤類型，其亞型尚不明確，尚未確定其WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。雖然多數(shù)腫瘤與星形母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)相一致，但仍有部分不符。星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型是否應(yīng)囊括這些不同組織學(xué)表現(xiàn)的星形母細(xì)胞瘤，目前尚未定論。組織學(xué)形態(tài)符合典型的星形母細(xì)胞瘤但未檢出MN1變異，可診斷為星形母細(xì)胞瘤，NOS；組織學(xué)形態(tài)符合典型的星形母細(xì)胞瘤，已檢出MN1，但未發(fā)現(xiàn)MN1存在分子變異，并且不攜帶其他星形細(xì)胞瘤或室管膜腫瘤的BRAFV600E突變或RELA融合等分子改變時(shí)，可診斷為星形母細(xì)胞瘤，NEC［18］。

星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型好發(fā)于青年，主要發(fā)生于大腦半球。免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)EMA和Podoplanin，GFAP、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）和S-100蛋白（S-100）通常呈陽性但陽性程度有所差異。分子遺傳學(xué)檢測(cè)常見22q和X染色體缺失，以及MN1-BEND2融合［15-16］，而無IDH、ATRX和BRAF等變異［15，17，19］。Chen等［16］對(duì)73例星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型患者行Meta分析，發(fā)現(xiàn)其好發(fā)于10余歲女性，主要位于幕上；影像學(xué)多表現(xiàn)為有明確邊界的囊性或囊實(shí)性占位效應(yīng)；組織學(xué)形態(tài)多與星形母細(xì)胞瘤相符，部分符合原始神經(jīng)外胚層腫瘤或室管膜瘤特征；中位無進(jìn)展生存期（PFS）34個(gè)月，中位生存期184個(gè)月（表2）。

五、局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤分類的意義與價(jià)值

1.局限性并非意味低級(jí)別 新版腫瘤分類將上述膠質(zhì)瘤歸為局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，意味著此類膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)方式較局限，影像學(xué)可見腫瘤界限較清晰，預(yù)后相對(duì)較好，但局限性并不代表低級(jí)別。除毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤仍屬CNS WHO 1級(jí)外，多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤可歸為CNS WHO 2～3級(jí)；有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤為高級(jí)別，建議歸為CNS WHO 3級(jí)；星形母細(xì)胞瘤，MN1變異型的WHO分級(jí)雖暫未確定，但是第一版至第四版腫瘤分類中星形母細(xì)胞瘤均為WHOⅢ級(jí)。由此可見，“局限性”僅是與“彌漫性”相對(duì)應(yīng)的一種描述，并不能代表腫瘤惡性程度。

2.預(yù)后相對(duì)較好的前提是手術(shù)全切除腫瘤 與彌漫性膠質(zhì)瘤相比，局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤預(yù)后相對(duì)較好。其中，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤的5～10年生存率均＞90%，但前提是患者有機(jī)會(huì)獲得腫瘤全切除。對(duì)于未能全切除或復(fù)發(fā)的患者，仍需采取放化療等綜合治療，且預(yù)后欠佳。

3.分子生物學(xué)標(biāo)志物和分子病理學(xué)改變的價(jià)值 第四版修訂版和新版腫瘤分類均納入腦膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)志物和基因檢測(cè)，一方面，分子生物學(xué)標(biāo)志物測(cè)定有助于腫瘤精準(zhǔn)分類；另一方面，為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供治療靶點(diǎn)和研究方向。局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的手術(shù)效果較好，同樣面臨腫瘤殘留、進(jìn)展或復(fù)發(fā)后治療困難的問題。目前針對(duì)腦膠質(zhì)瘤分子靶點(diǎn)的靶向藥物尚少，但已有部分靶向藥物如BRAF抑制劑［20］、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑已進(jìn)入臨床研究。在深入探討腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的基礎(chǔ)上，開展針對(duì)性的轉(zhuǎn)化研究仍是突破膠質(zhì)瘤治療瓶頸的重要方向之一［21］。

綜上所述，盡管大多數(shù)腦膠質(zhì)瘤呈彌漫性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，但也有少部分具有局限性生長(zhǎng)特征，新版腫瘤分類開始采用“局限性”分類此類腦膠質(zhì)瘤。隨著基因和分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，可能更多具有特定分子特征的相對(duì)預(yù)后較好的腦膠質(zhì)瘤歸入“局限性”一類，腫瘤分類的變化與演進(jìn)反映的是對(duì)腦膠質(zhì)瘤更深入和全面的認(rèn)識(shí)。

利益沖突 無