非甾體抗炎藥酮洛芬的合成

金文斐，余劉東，李泓江，袁明偉，李宏利，江登榜，袁明龍，蔣 琳

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，生物基材料綠色制備技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 昆明 650504)

酮洛芬（ketoprofen），又名酮基布洛芬，化學(xué)名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜?，結(jié)構(gòu)如圖1所示，屬2-芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥物. 該化合物分子中含有一個(gè)手性中心，產(chǎn)生一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，其中，右旋酮洛芬作為抗炎抗風(fēng)濕的藥效成分，而左旋酮洛芬?guī)缀鯚o(wú)藥理活性，臨床以外消旋體供藥為主[1]. 酮洛芬由法國(guó)Rhone-Poulenc公司研發(fā)并于1973年首次在法國(guó)上市，作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶、脂氧化酶的生物活性，減少致炎物質(zhì)前列腺素、白三烯的合成，從而產(chǎn)生良好的解熱、鎮(zhèn)痛以及抗炎作用. 酮洛芬臨床上適用于治療各類(lèi)關(guān)節(jié)炎和術(shù)后、癌癥疼痛，與同類(lèi)藥物布洛芬、萘普生等相比，具有藥效強(qiáng)、劑量小、耐受性好、口服易吸收等優(yōu)點(diǎn)[2].

圖 1 酮洛芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen

酮洛芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含二苯甲酮和α-取代的丙酸側(cè)鏈兩部分，已報(bào)道的合成方法多數(shù)是以間位甲基或鹵素（Cl, Br）取代的苯甲酸為起始原料，經(jīng)傅克反應(yīng)合成二苯甲酮片段，再通過(guò)苯環(huán)間位的甲基或鹵素的化學(xué)轉(zhuǎn)化拼合側(cè)鏈部分（圖2）. 如：苯乙腈法經(jīng)3-甲基二苯甲酮的芐位鹵代、氰基取代、甲基化、水解得到（路線1）[3]；3-苯甲?；揭彝◤?-溴二苯甲酮經(jīng)格氏反應(yīng)、Darzen反應(yīng)、氧化得到（路線2）[4]；丙二酸二乙酯法從3-溴二苯甲酮經(jīng)偶聯(lián)、芐位甲基化、水解、脫羧反應(yīng)得到（路線3）[5].此外，文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法還包括1,2-芳基遷移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今為止，雖然酮洛芬的合成路線較多[10, 11]，但仍然存在各種缺點(diǎn)，例如：苯乙腈法需要用劇毒的氰化試劑，另外，芐位甲基化時(shí)易形成單取代和二取代的混合物，使得后續(xù)難分離[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反應(yīng)合成3-乙?；郊淄枰A(yù)先保護(hù)底物中的羰基，且格氏反應(yīng)條件嚴(yán)苛，操作繁瑣；1,2-芳基遷移法采用四乙酸鉛作重排試劑，易造成藥物中重金屬殘留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反應(yīng)生成二苯甲酮的羰基，存在潛在的火災(zāi)爆炸危險(xiǎn)性，因此，傳統(tǒng)工藝面臨創(chuàng)新和優(yōu)化的壓力.

綜合考慮已報(bào)道方法的優(yōu)、缺點(diǎn)，我們選擇對(duì)丙二酸二乙酯法進(jìn)行以下改進(jìn)和優(yōu)化：①采用碘化亞銅為催化劑，2-苯基苯酚為配體，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸鉀作堿，采用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)化合物2的芐位甲基化；③采用Krapcho反應(yīng)脫酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸側(cè)鏈. 設(shè)計(jì)的合成路線如圖3所示.

圖 2 代表性的酮洛芬合成路線Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑Optimelt全自動(dòng)熔點(diǎn)儀（美國(guó)Stanford 大學(xué)研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz型核磁共振儀（德國(guó)Bruker公司）；IS10型傅里葉變換紅外光譜儀（美國(guó)Nicolet公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨質(zhì)譜儀（美國(guó) Thermo Fisher Scientific公司）；Finnigan LCQDECA型液質(zhì)聯(lián)用儀 (美國(guó)Thermo Finnigan 公司).

3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸銫、碘化亞銅、氯化鈉等所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純，購(gòu)買(mǎi)自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.

1.2 合成方法

1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于 200 mL 二氯甲烷 (DCM)，室溫下加入氯化亞砜 (34.8 mL, 0.48 mol)和 0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反應(yīng) 4 h，減壓濃縮，殘余物溶于 100 mL 苯，于 0 °C 下分批加入三氯化鋁(186.6 g, 1.4 mol)，升溫至 60 °C 反應(yīng) 5 h，將反應(yīng)液倒入100 g碎冰和60 mL濃鹽酸的混合物中進(jìn)行淬滅，分離有機(jī)相，水相用適量乙酸乙酯分2次萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，殘余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶劑重結(jié)晶，得淡黃色固體 107.8 g，為 3-碘二苯甲酮（1），產(chǎn)率：88%. m.p. 41～42 °C（文獻(xiàn)值[13]41～42 °C）;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.13 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,129.3, 128.6, 94.2.

圖 3 酮洛芬的合成路線設(shè)計(jì)Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen

1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成 500 mL圓底燒瓶中依次加入碘化亞銅(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚 (6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸銫 (228.1 g, 0.70 mol)，氬氣保護(hù)下，依次加入 100 mL無(wú)水四氫呋喃、化合物 1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯 (215.2 mL, 0.70 mol)，于 70 °C 避光反應(yīng)24 h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入 100 mL 飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，得淡黃色液體102.1 g，為2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng). 化合物2的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) [14]報(bào)道一致.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 7.82～ 7.76 (m, 4H), 7.68 (d,J= 8.0 Hz,1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s,1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t,J= 8.0 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.3, 167.9, 137.9,137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7,128.5, 62.2, 57.9, 14.1.

1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成 100 mL 水中加入碳酸鉀 (103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化銨 (9.7 g, 0.03 mol)，轉(zhuǎn)移至上步反應(yīng)所得化合物 2(102.1 g, 0.30 mol, 作純品計(jì))的 200 mL甲苯溶液中. 加熱至60 °C，攪拌下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加硫酸二甲酯 (42.6 mL, 0.45 mol)的 50 mL 甲苯稀釋液，約 40 min 滴加完，60 °C 反應(yīng) 8 h，反應(yīng)液冷卻至室溫，分離有機(jī)相，用10%氨水洗3次，飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，得淡黃色液體 95.7 g，為 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng).1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83 (d,J=4.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H),7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H),1.21 (t,J= 8.0 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7,130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2,13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284,1 179, 1 078, 721 cm?1; ESI-HRMSm/z: C21H22O5[M+Na]+計(jì)算值 377.136 5, 測(cè)定值 377.1362.

1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成 上步反應(yīng)所得化合物 3 (95.7 g, 0.27 mol，作純品計(jì))溶于80 mL二甲基亞砜，加入氯化鈉(31.5 g,0.54 mol)和水 (19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C 反應(yīng)約6 h，冷卻至室溫，加入 100 mL 水，乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，再用適量水洗3次，飽和食鹽水洗1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析純化(石油醚-乙酸乙酯 體積比15:1)，得淡黃色液體 67.8 g，為 α-甲基-(3-苯甲?；?苯乙酸乙酯（4），產(chǎn)率：69% (以化合物 1 摩爾數(shù)計(jì)，共計(jì)3步反應(yīng))，化合物4的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) [9]報(bào)道一致.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.44～ 7.39 (m, 2H), 7.34～ 7.28(m,3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 1.37(d,J= 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t,J= 4.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9,137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3,61.0, 45.4, 18.6, 14.2.

1.2.5 酮洛芬的合成 化合物 4(67.8 g, 0.24 mol)溶于 100 mL 乙醇，將 NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL 乙醇，0 °C 下滴加到反應(yīng)液中，10 min 滴完，0 °C 反應(yīng)約 30 min，TLC 監(jiān)測(cè)化合物 4 轉(zhuǎn)化情況.轉(zhuǎn)化完全后向反應(yīng)液中滴加濃度為2 mol/L的稀鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至強(qiáng)酸性，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，食鹽水洗1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，待殘余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體58.5 g，為目標(biāo)產(chǎn)物酮洛芬，產(chǎn)率：96%. m.p. 93～94 °C（文獻(xiàn)[11]: 93.7～95.2 °C）. 目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69(d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～ 7.43(m, 3H), 3.83 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d,J= 8.0 Hz,3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.0, 179.4,141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8,127.6, 44.2, 18.3; ESI-MSm/z: 255 [M+H]+.

2 討論

2.1 偶聯(lián)反應(yīng)合成 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）丙二酸二乙酯法以亞銅鹽催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶聯(lián)，生成中間體2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 傳統(tǒng)方法中溴化亞銅用量多達(dá)1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量為2.5倍量比且需要預(yù)制成鈉鹽. 改進(jìn)的合成工藝采用活性更強(qiáng)的3-碘二苯甲酮為原料，在碘化亞銅為催化劑，2-苯基苯酚為配體，碳酸銫作堿的催化體系中反應(yīng)，大大減少了亞銅鹽和丙二酸二乙酯的用量(分別為0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要預(yù)先成鹽，簡(jiǎn)化合成步驟的同時(shí)也節(jié)約了反應(yīng)原料.

2.2 甲基化反應(yīng)合成 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）由于雙酯基的活化效應(yīng)，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的芐位具有較高的反應(yīng)活性，改進(jìn)的合成方法采用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)實(shí)現(xiàn)芐位甲基化，用碳酸鉀代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法中的氫化鈉，反應(yīng)條件溫和，操作更安全.

2.3 酮洛芬側(cè)鏈的合成傳統(tǒng)方法從 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬側(cè)鏈時(shí)采用先水解，再加熱脫羧的順序，水解生成的羧酸根高溫下易和二苯甲酮的羰基縮合. 改進(jìn)的合成方法采用Krapcho反應(yīng)脫酯基、再水解的順序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低溫下，只要水解完全后及時(shí)酸化，即可很好地避免縮合副反應(yīng)的發(fā)生.

3 結(jié)論

以3-碘苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)傅克?；?、催化偶聯(lián)、芐位甲基化、Krapcho脫酯基、酯水解共5步反應(yīng)合成非甾體抗炎藥酮洛芬，總產(chǎn)率為58%. 優(yōu)化后的合成方法與傳統(tǒng)方法相比，具有化學(xué)選擇性好、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性較高的優(yōu)點(diǎn)，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景.