霍奇金淋巴瘤自體造血干細胞移植術(shù)后合并免疫性血細胞減少2例

劉靜 董麗華 高雪 李玉富

病例1：患者男性，25歲。2013年就診于北京協(xié)和醫(yī)院，診斷為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL），富于淋巴細胞性，Ⅳ期，行6個周期ABVD方案（表柔比星，博來霉素，長春瑞濱，達卡巴嗪）治療后達疾病完全緩解。2015年于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)淋巴結(jié)活檢病理及PET-CT診斷為HL復(fù)發(fā)，給予2個周期BEACOPP方案（環(huán)磷酰胺，表柔比星，依托泊苷，長春新堿，達卡巴嗪，博來霉素，潑尼松）和4個周期DICE方案（地塞米松，順鉑，依托泊苷，異環(huán)磷酰胺）治療后疾病達完全緩解，于2015年12月行自體造血干細胞移植，移植后血常規(guī)基本恢復(fù)正常，定期復(fù)查腫瘤持續(xù)緩解。2017年8月因“乏力、咯血”再次入院。血常規(guī)：白細胞（WBC）9.2×109/L，血紅蛋白（HB）52 g/L，血小板（PLT）42×109/L，Coomb's試驗陽性，膽紅素和鐵蛋白較高，病毒（乙肝、丙肝、EB病毒、HIV、CMV）均陰性，葉酸及維生素B12測定正常，抗核抗體陰性。CD55/CD59表達未見降低，甲狀腺功能正常，脾大。骨髓形態(tài)學(xué)顯示：骨髓增生活躍，粒系20%，形態(tài)未見異常；紅系72.4%，細胞輕度巨幼樣變；淋巴細胞、單核細胞比例減低，形態(tài)大致正常，巨核細胞易見，血小板散在少見。骨髓流式未見異常免疫表型細胞，骨髓活檢未見異常。PET-CT顯示：評估腫瘤處于緩解狀態(tài)（圖1）。診斷為Evans綜合征，給予地塞米松沖擊治療4天效果差，HB 50 g/L，PLT 45×109/L，換用潑尼松+環(huán)孢素+達那唑治療1周后血象未見好轉(zhuǎn)，HB 31 g/L，PLT 23×109/L，并出現(xiàn)嚴重肝功能損傷，換用利妥昔單抗+丙種球蛋白治療2周后血象逐漸回升，HB 49 g/L，PLT 65×109/L，但第3周患者出現(xiàn)急性肺部感染，積極抗感染并停用利妥昔單抗，血象下降，HB 40g/L，PLT 31×109/L，綜合考慮予外科脾切除，術(shù)后3周血象恢復(fù)，HB 97 g/L，PLT 142×109/L。隨訪至2020年8月，患者血常規(guī)基本正常。

圖1 病例1患者PET-CT

病例2：患者男性，34歲。2014年就診于外院診斷為HL，結(jié)節(jié)硬化型，Ⅲ期。給予ABVD方案3個周期+局部放療1次，評估完全緩解。4年后經(jīng)病理活檢及PET-CT診斷為淋巴瘤復(fù)發(fā)，給予ABVD方案3個周期+DICE方案3個周期治療，評估病情部分緩解，于2018年12月行自體造血干移植，移植后血象恢復(fù)正常，定期復(fù)查疾病穩(wěn)定。2019年11月因“咯血，血尿”就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。血常規(guī)：WBC 5.39×109/L，PLT 8×109/L，HB 79 g/L。無發(fā)熱，病毒（乙肝、丙肝、HIV、CMV）陰性，EBV-DNA 1.5×103，抗核抗體陰性，膽紅素及乳酸脫氫酶正常，甲狀腺功能正常，肝脾未見明顯腫大。骨髓涂片：骨髓有核細胞增生活躍，粒系67.6%，紅系27.6%，形態(tài)未見異常；紅系增生活躍，形態(tài)未見明顯異常；全片可見巨核細胞416個，全為顆粒性巨核細胞，血小板散在偶見。骨髓流式未見異常免疫表型細胞，PET-CT（圖2）評估腫瘤基本穩(wěn)定。排除其他可能病因診斷為免疫性血小板減少癥，給予丙種球蛋白+潑尼松沖擊治療4天后PLT 1×109/L，HB 70 g/L，并出現(xiàn)消化道出血，積極止血，成分血輸注，換用利妥昔單抗聯(lián)合潑尼松治療3天后血小板迅速上升，2周后達到正常，PLT 163×109/L，HB 94 g/L。隨訪至2020年4月，血常規(guī)基本正常。2020年6月因HL再次復(fù)發(fā)于本院接受治療。

圖2 病例2患者PET-CT

小結(jié)免疫性血細胞減少癥（autoimmune cytopenia，AIC）是由于免疫破壞因素而非骨髓造血異常所致的血細胞減少性疾病，發(fā)生于HL 較為罕見。一項研究［1］回顧性分析563例HL 患者，其中15 例AIC 事件，總發(fā)生率約為2.7%，主要組織學(xué)亞型為混合細胞型，均具有晚期疾病的特征，即多數(shù)Ann Arbor 分期為Ⅲ/Ⅳ期，具有B 癥狀。其中2 例發(fā)生在診斷之前，2例與淋巴瘤診斷同時發(fā)生，11例患者發(fā)生在淋巴瘤緩解隨訪后，其中5例（33.3%）提示淋巴瘤復(fù)發(fā)或繼發(fā)新腫瘤。本文報道的2例，其中1例已出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，提示HL在臨床隨訪中出現(xiàn)免疫性血細胞減少可能為疾病復(fù)發(fā)的信號。HL 相關(guān)AIC的發(fā)病機制仍未明確，有研究認為Reed-Sternberg 細胞會誘導(dǎo)細胞因子和趨化因子的異常生成，從而導(dǎo)致相關(guān)組織出現(xiàn)顯著的炎癥反應(yīng)，包括AIC、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾?。?］；另一方面，正常人機體均存在一些隱蔽抗原，在治療淋巴瘤時，過度的腫瘤細胞溶解和正常細胞的破壞會暴露出隱藏的自身抗原，從而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)［3］，多次化療增加了自身隱蔽抗原釋放的機會，所以晚期復(fù)發(fā)并多次接受化療治療的HL患者容易發(fā)生AIC。

另外，2例患者AIC發(fā)生可能與自體造血干細胞移植（au?tologous hematopoietic stem cell transplantatio，ASCT）繼發(fā)的機體免疫異常有關(guān)，原因包括：1）干細胞在過濾或冷凍等過程中受到物理損傷，使血細胞重建受到影響［4］；2）負責(zé)T 細胞發(fā)育的胸腺受到ASCT 制備方案的損害和（或）被同種反應(yīng)性T 細胞靶向破壞，胸腺依賴性免疫重建受到損害；3）移植相關(guān)淋巴細胞減少后的穩(wěn)態(tài)擴增引起的自我耐受力喪失，自身反應(yīng)性T細胞對自身抗原的識別發(fā)生改變，調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育受損，無法建立外周自受性［5］。據(jù)報道，ASCT 后AIC 的發(fā)生率為0.9%～2.2%［4］，關(guān)于ASCT 后免疫調(diào)節(jié)功能重建的研究較少，但至少需要6個月，在多數(shù)病例報道中，AIC發(fā)生在ASCT后不足1年的時間內(nèi)［4，6］。

HL 合并AIC 的治療尚缺乏大樣本研究，目前暫無共識。諸多報道顯示與HL 同時診斷的AIC 通過抗淋巴瘤治療聯(lián)合激素可獲得較好的緩解［1，7-8］，而HL 緩解后的AIC 存在不同。有研究報道16 例對激素治療有良好反應(yīng)［1，8］，而Dimou 等［7］研究中的3例和Care等［9］研究中的4例均出現(xiàn)激素抵抗，這些患者應(yīng)用免疫抑制劑或脾切除獲得疾病緩解。本文2例顯示利妥昔單抗對難治性AIC 的良好反應(yīng)，利妥昔單抗可以消除體內(nèi)B細胞，減少抗體產(chǎn)生，還可通過不同的免疫調(diào)節(jié)機制影響其他免疫細胞，其可能清除了受損的調(diào)節(jié)性T細胞［10］，恢復(fù)了細胞免疫的平衡，從而緩解AIC。但也會引起免疫抑制誘發(fā)感染，在應(yīng)用時應(yīng)密切監(jiān)測。

綜上所述，本文2 例病例均為HL 晚期，均曾復(fù)發(fā)并接受過多種多次化療及ASCT，符合HL合并AIC患者的臨床特征，所以對于晚期反復(fù)化療的淋巴瘤患者，應(yīng)該警惕AIC 的發(fā)生。提示AIC 的發(fā)生可能為淋巴瘤復(fù)發(fā)或即將復(fù)發(fā)的信號，應(yīng)引起臨床上的關(guān)注。