計(jì)算機(jī)輔助診斷軟件聯(lián)合多學(xué)科建立甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

葉馮穎，楊文敏，李尚青，蘇淇琛，游劍虹，王康健，呂國榮，4

前言

甲狀腺腫瘤的發(fā)病率居內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的首位［1］，尤其是在過去的幾十年里，甲狀腺癌的發(fā)病率明顯提高［2］，這主要得益于影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展。在所有影像學(xué)中，超聲是臨床甲狀腺檢查的首選方法，因此如何提高甲狀腺超聲診斷準(zhǔn)確性成為新的關(guān)注焦點(diǎn)。甲狀腺超聲計(jì)算機(jī)輔助診斷（Computer-Aided Diagnosis,CAD）軟件具有客觀、準(zhǔn)確的特點(diǎn)，但其對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷僅能夠依靠超聲圖像，而無法綜合臨床信息和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，目前尚無研究表明CAD技術(shù)與多學(xué)科的結(jié)合是否能提高診斷表現(xiàn)。本文創(chuàng)新性地結(jié)合了CAD 技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，建立了甲狀腺惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，意在提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確性，協(xié)助臨床診斷，減少不必要的手術(shù)及細(xì)針穿刺（Fine Needle Aspiration,FNA）。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

模型建立組：多中心、前瞻性納入于2019年1～9月在3 所聯(lián)盟醫(yī)院（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、漳州市醫(yī)院）行甲狀腺手術(shù)的患者364 例（共388 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)）。其中良性結(jié)節(jié)126 個(gè)，惡性結(jié)節(jié)262 個(gè)。對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)前甲狀腺超聲檢查，如果同一患者有多個(gè)良性結(jié)節(jié)，則僅納入最大的良性結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，上述126 個(gè)良性結(jié)節(jié)，來源于126 例患者。如果同一患者同時(shí)具有良惡性結(jié)節(jié)，則僅納入惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，上述262 個(gè)惡性結(jié)節(jié)來源于238 例患者，其中有214 例患者僅篩查出單個(gè)惡性結(jié)節(jié)，24 例患者于甲狀腺左、右側(cè)葉均篩查出惡性結(jié)節(jié)。

模型驗(yàn)證組：多中心、前瞻性納入于2019年1月～9月在3 所聯(lián)盟醫(yī)院（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、漳州市醫(yī)院）行甲狀腺細(xì)針穿刺FNA 的患者105 例（共105 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)）。其中良性結(jié)節(jié)31 個(gè)（TBS II 類/良性），惡性結(jié)節(jié)74 個(gè)（TBS VI 類/惡性）。對(duì)所有患者進(jìn)行FNA 前甲狀腺超聲檢查，并收集相關(guān)臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理結(jié)果不確定者；②FNA細(xì)胞學(xué)病理不確定者［3］：TBS I類（不能診斷）、TBS III類（未明確意義的不典型增生）、TBS IV類（可疑濾泡性腫瘤）、TBS V 類（可疑惡性）；③超聲圖像采集不清晰者；④臨床、實(shí)驗(yàn)室資料殘缺者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器圖像采集儀器主要包括：Voluson E10、Voluson E8、Voluson E6、Logiq P6、Expert 730（通用電氣,美國）；DC-8、Resona 8（邁瑞,中國）；Aixlorer（聲科,法國）；Sequoia 512（西門子,德國）；Rietta 70、HI Vision Preiru、Erlangshen（日立,日本）。采用上述12種彩色多普勒超聲診斷儀所配備的7.5～12.0 MHz 高頻線陣探頭進(jìn)行甲狀腺掃查。使用的CAD軟件為臺(tái)灣安克生醫(yī)公司研發(fā)的安克偵（AmCAD-UT Detection），安克偵是第一個(gè)符合歐盟CE 標(biāo)準(zhǔn)（Conformité Européene Marking），并獲得美國食品藥品監(jiān)管總局、中國食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)的甲狀腺CAD軟件［4-5］。超聲儀器參數(shù)設(shè)定依照安克偵軟件的要求，如下：圖像最大深度不超過4.8 cm；聚焦點(diǎn)位于結(jié)節(jié)后方；增益以能清晰顯示結(jié)節(jié)為宜；不對(duì)圖像進(jìn)行局部放大。

1.2.2 采集信息（1）CAD圖像分析信息：低回聲程度參數(shù)、強(qiáng)回聲點(diǎn)參數(shù)、結(jié)節(jié)內(nèi)部不均質(zhì)程度參數(shù)、邊緣模糊程度參數(shù)、縱橫比、形狀、構(gòu)成。（2）臨床信息：性別、年齡、結(jié)節(jié)大小。（3）實(shí)驗(yàn)室檢測信息：游離三碘甲狀腺原氨酸（Free Triiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（Free Thyroxine,FT4）、促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin Antibody,TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid Peroxidase Antibody,TPOAb）、甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone,PTH）、癌胚抗原（Carcino-Embryonic Antigen,CEA）、總膽固醇（Total Cholesterol,CHO）、甘油三酯（Riglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High Density Liptein Cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）。

1.2.3 超聲圖像采集方法圖像采集由來自3 所聯(lián)盟醫(yī)院超聲科的3位副主任醫(yī)師完成。3位醫(yī)師均具有15～20年的甲狀腺超聲臨床診斷經(jīng)驗(yàn)，均接受系統(tǒng)化CAD 培訓(xùn)，熟練掌握采圖要求。對(duì)每個(gè)所觀察結(jié)節(jié)采集至少3 張圖像，包括：最大橫切面、最大縱切面、最能體現(xiàn)結(jié)節(jié)良惡性特點(diǎn)的切面，所有圖像均為無測量點(diǎn)、線的灰階超聲圖像（測量點(diǎn)、線容易被CAD系統(tǒng)誤判為鈣化點(diǎn)），以dicom或bmp格式保存。

1.2.4 CAD 圖像分析方法導(dǎo)入圖片后，CAD 可以自動(dòng)勾畫甲狀腺結(jié)節(jié)邊界，生成感興趣區(qū)（Region of Interest,ROI）（圖1），定量或定性分析ROI 內(nèi)的超聲特征。CAD 能定量分析4 種聲學(xué)征象（圖2）［6-8］，包括：低回聲程度、強(qiáng)回聲點(diǎn)、結(jié)節(jié)內(nèi)部不均質(zhì)程度、邊緣模糊程度，并將4 種結(jié)果用相應(yīng)的數(shù)值表示，取值范圍均為0～1，低回聲程度參數(shù)值在0～0.35 時(shí)表示結(jié)節(jié)為高回聲，0.35～0.50 為等回聲，0.50～0.75 為低回聲，0.75～1.00 為極低回聲。其余3 個(gè)參數(shù)均以0.5 為臨界值，強(qiáng)回聲點(diǎn)參數(shù)取值＞0.5 時(shí)表示存在微鈣化，即存在直徑小于1 mm的鈣化。不均質(zhì)程度參數(shù)＞0.5時(shí)表示結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲不均質(zhì)，邊緣模糊程度參數(shù)＞0.5表示結(jié)節(jié)與周圍實(shí)質(zhì)分界不清。CAD 還能定性分析3 種聲學(xué)征象（圖3），包括：縱橫比（＞1、≤1）、形狀（橢圓、圓、不規(guī)則）、構(gòu)成（全為實(shí)質(zhì)、大部分實(shí)質(zhì)，大部分囊腫、全為囊腫）。其中縱橫比為結(jié)節(jié)最大橫切面上前后徑與橫徑的比值。

1.2.5 醫(yī)師圖像分析方法圖像分析由3 位分別具有28年、16年、5年超聲工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行（以下分別簡稱高年資、中年資、低年資）。3 位醫(yī)師在不知任何臨床及實(shí)驗(yàn)室信息的情況下，分別通過閱讀模型驗(yàn)證組的圖像，對(duì)每個(gè)結(jié)節(jié)做出良性或惡性判斷。

1.3 Logistic回歸模型建立與統(tǒng)計(jì)分析方法

圖1 CAD軟件生成ROIFig.1 ROI generated by CAD software

圖2 CAD軟件定量分析超聲征象Fig.2 Ultrasound features of quantitative analysis by CAD software

圖3 CAD軟件定性分析超聲征象Fig.3 Ultrasound features of qualitative by analysis of CAD software

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，分為3個(gè)部分。首先將模型建立組結(jié)節(jié)依照手術(shù)病理良惡性進(jìn)行分組，對(duì)超聲圖像信息、臨床信息、實(shí)驗(yàn)室信息等21 個(gè)相關(guān)因素進(jìn)行組間比較。計(jì)量資料中，年齡、結(jié)節(jié)最大徑以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。其余計(jì)量資料以M（Q1,Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料均以頻數(shù)表示，其中縱橫比、性別、結(jié)節(jié)形狀的組間比較用Pearson 卡方檢驗(yàn)，結(jié)節(jié)構(gòu)成的組間比較采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)，均以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，篩選出良惡性組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素。其次建立模型，以手術(shù)病理結(jié)果為因變量，以第一步中篩選出的因素為自變量，進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為自變量對(duì)因變量預(yù)測具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SPSS22.0 軟件可自動(dòng)納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行預(yù)測模型建立。最后由建立的預(yù)測模型和3 位不同年資醫(yī)師分別對(duì)模型驗(yàn)證組結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性判斷，對(duì)照FNA 病理結(jié)果，繪制受試者工作曲線（ROC)，計(jì)算敏感度、特異度、陽性預(yù)測值（PPV）、陰性預(yù)測值（PPV）、曲線下面積（AUC），組間敏感度、特異度的比較采用McNemar's 檢驗(yàn)，組間AUC 比較采用DeLong檢驗(yàn)［9］。

2 結(jié)果

對(duì)模型建立組的388 個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，以手術(shù)病理為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入分析的21 種相關(guān)因素進(jìn)行良惡性組間對(duì)比（表1），共有11種相關(guān)因素符合（P＜0.05），包括：低回聲程度、強(qiáng)回聲點(diǎn)、內(nèi)部回聲不均質(zhì)程度、邊緣模糊程度、縱橫比、結(jié)節(jié)形狀、結(jié)節(jié)構(gòu)成、結(jié)節(jié)最大徑、TSH、TPOAb、CEA。將11 種相關(guān)因素納入Logistic回歸分析，符合P＜0.05的相關(guān)因素有6種（表2），建立的預(yù)測模型為Logit（p）=-5.218+2.601×（低回聲程度指數(shù)）+1.981×（強(qiáng)回聲點(diǎn)指數(shù)）+3.079×（邊緣模糊程度指數(shù)）+1.267×（縱橫比＞1）+0.614×（TSH）-0.071×（結(jié)節(jié)最大徑），p值代表甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性的概率，取值范圍在0～1之間。

表1 相關(guān)因素分析Tab.1 Analysis of related factors

表2 Logistics回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of logistics regression analysis

使用預(yù)測模型對(duì)驗(yàn)證組105 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，比照FNA 病理結(jié)果，可繪制ROC 曲線（圖4），計(jì)算得到AUC為0.884，最佳預(yù)測臨界值為P=70.38%，敏感度85.50%，特異度81.97%，PPV 91.1%，NPV 72.5%。

圖4 預(yù)測模型ROC曲線Fig.4 ROC curve of predictive model

3 位不同年資的醫(yī)師對(duì)驗(yàn)證組的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，對(duì)比病理結(jié)果，可計(jì)算3 位醫(yī)師的診斷效能并與預(yù)測模型對(duì)比，由表3可知，低、中、高年資的各診斷效能指標(biāo)均隨年資的提高而提高，本預(yù)測模型的AUC、敏感度介于中、高年資醫(yī)師間，特異度介于低、中年資醫(yī)師間（P均＜0.05）。

3 討論

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺腫瘤的檢出率由19%升至68%［10］，甲狀腺癌已經(jīng)成為全球第八大腫瘤［11-12］。診斷甲狀腺癌的影像學(xué)方法主要包括超聲、CT、核醫(yī)學(xué)，超聲因具有實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、無輻射等優(yōu)勢，成為臨床甲狀腺檢查的首選方法［13-14］。但超聲檢查仍存在許多問題，如：超聲診斷主觀性強(qiáng)，對(duì)超聲征象存在與否的判斷取決于醫(yī)師的主觀判讀；超聲檢查具有操作者依賴性，結(jié)果準(zhǔn)確性很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)與水平；超聲醫(yī)師培養(yǎng)周期長，高水平醫(yī)師缺乏。這些弊端都在一定程度上影響了甲狀腺超聲診斷的客觀性與準(zhǔn)確性。因此，如何準(zhǔn)確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性，避免過度診療，減輕患者負(fù)擔(dān)和痛苦成為了新的挑戰(zhàn)。本文通過借助先進(jìn)的甲狀腺超聲CAD 技術(shù)及聯(lián)合多學(xué)科分析，建立了甲狀腺惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，意在提高臨床甲狀腺良惡性鑒別的準(zhǔn)確性。

表3 診斷效能對(duì)比Tab.3 Comparison of diagnostic efficacy

超聲對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性判斷主要是依賴一些提示惡性的聲學(xué)征象，如：低或極低回聲、邊緣模糊、形狀不規(guī)則、縱橫比＞1、強(qiáng)回聲點(diǎn)、實(shí)性結(jié)節(jié)等［15-22］。但超聲檢查一直存在標(biāo)準(zhǔn)不一的問題，已出版的甲狀腺指南數(shù)量繁多，且不同的指南所提倡采用的征象不同，這導(dǎo)致甲狀腺超聲檢查標(biāo)準(zhǔn)難以規(guī)范統(tǒng)一。本文使用的CAD 軟件能提供8 種國際常用指南中所提倡使用的超聲征象的分析結(jié)果［15-22］。本研究通過將所有超聲征象納入Logistic 回歸分析，結(jié)果提示甲狀腺結(jié)節(jié)的回聲類型、強(qiáng)回聲點(diǎn)、邊緣、縱橫比這4種超聲征象與甲狀腺惡性風(fēng)險(xiǎn)最為相關(guān)，這也與2013年韓國甲狀腺放射學(xué)會(huì)和韓國放射學(xué)會(huì)頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征影像報(bào)告系統(tǒng)》［23］中提倡使用的4 種征象相符合。本研究表明TSH 水平的增高，即使是正常范圍內(nèi)的增高，也與甲狀腺惡性風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這也與既往的研究結(jié)果相符合［24-25］。既往研究表明惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的大小要明顯小于良性結(jié)節(jié)，這也與本研究結(jié)果相符［23,26］。

建立預(yù)測模型后，本研究通過對(duì)比3位不同年資醫(yī)師與預(yù)測模型的診斷效能，得到其AUC、敏感度介于中、高年資醫(yī)師間，特異度介于低、中年資醫(yī)師間?？烧J(rèn)為預(yù)測模型具有較好的診斷效能，其總體診斷效能大致介于中、高年資醫(yī)師間。既往曾有研究表明安克偵獨(dú)立診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感度為84.62%、特異度為65.56%、AUC為0.735［27］。而通過模型驗(yàn)證組驗(yàn)證可知，本研究建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的敏感度為85.5%、特異度為81.97%、AUC 為0.884，表明CAD技術(shù)聯(lián)合多學(xué)科指標(biāo)能在一定程度上提高CAD軟件的診斷效能。

近幾年來，為提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確性，許多學(xué)者提出建立甲狀腺預(yù)測模型或評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。這些研究中圖像判讀均是由超聲醫(yī)師完成，但既往研究表明超聲具有較大的主觀性和操作者依賴性，其結(jié)果的準(zhǔn)確性很大程度取決于超聲醫(yī)師的水平［28-30］。而甲狀腺CAD軟件憑借客觀、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，能在很大程度上彌補(bǔ)醫(yī)師水平、經(jīng)驗(yàn)的不足。近幾年也有許多關(guān)于安克偵這款新興甲狀腺CAD 軟件的研究，但都只著眼于安克偵臨床診斷效能的評(píng)估或人機(jī)診斷效能的對(duì)比，而忽視了安克偵軟件存在的局限性，即安克偵對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的判斷僅依賴超聲征象，而不能結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［31-33］。因此，本文創(chuàng)新性地使用安克偵軟件進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像信息提取，并聯(lián)合多學(xué)科指標(biāo)建立了甲狀腺惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。最終研究結(jié)果也證明了該預(yù)測模型具有較好的臨床價(jià)值。

4 結(jié)論

綜上所述，該模型具有較好的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力，總體診斷效能介于中、高年資醫(yī)師之間。