硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病患者療效及血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平變化*

陳燕屏，黃紹強(qiáng)，鄧 鑫，熊 超

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)為機(jī)體因長(zhǎng)期攝入過(guò)量乙醇后，加重肝內(nèi)缺氧或乙醇及其代謝產(chǎn)物等直接結(jié)合肝細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損所致，可發(fā)展為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝衰竭，嚴(yán)重威脅人體生命安全[1，2]。目前，臨床多以戒酒、調(diào)整飲食、糾正不良生活習(xí)慣和給予護(hù)肝藥物等進(jìn)行治療，其中多烯磷脂酰膽堿為臨床常用的護(hù)肝藥物，可調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，改善血脂紊亂，臨床多將其與還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等聯(lián)合治療ALD，但僅能緩解部分臨床癥狀，效果不理想[3]。硫普羅寧則為新型甘氨酸衍生物，可清除自由基、抑制脂肪積聚等，發(fā)揮較好地肝臟解毒作用，從而保護(hù)肝細(xì)胞[4]。目前，臨床關(guān)于硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ALD患者的療效尚無(wú)明確的定論。本研究應(yīng)用硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ALD患者，觀察了療效及血清Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)、髓樣分化蛋白-2(myeloid differentiation protein-2，MD-2)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年12月我院收治的ALD患者104例，男92例，女12例；年齡31～58歲，平均年齡為(44.7±4.5)歲；病程1～7年，平均為(3.5±0.7)年；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.4～28.9 kg/m2，平均為(24.6±2.3) kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有長(zhǎng)期(超過(guò)5年)的飲酒史，女性飲酒量>20 g/d，男性飲酒量>40 g/d，其中酒精性肝炎21例，酒精性肝硬化50例，酒精性脂肪肝33例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①代謝異常、病毒感染、藥物、毒物、自身免疫等引起的肝損傷或肝癌；②診斷不明確或存在多因素肝損傷；③存在化膿性膽管炎；④既往有肝臟手術(shù)史或接受過(guò)肝移植；⑤入組前8周內(nèi)使用過(guò)抗生素、免疫功能調(diào)節(jié)劑或具有肝損害性藥物；⑥過(guò)敏體質(zhì)或?qū)α蚱樟_寧或多烯磷脂酰膽堿過(guò)敏；⑦有凝血功能障礙或心、腦、腎等重要器官功能異?；虬闋I(yíng)養(yǎng)不良等導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能不全；⑧孕婦或妊娠期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將ALD患者分為觀察組52例和對(duì)照組52例，兩組年齡、性別、病程、BMI和ALD類型等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)并全程監(jiān)督，患者給出知情同意書。

1.2 治療方法 要求兩組患者嚴(yán)格戒除煙、酒，忌高脂肪、辛辣、不易消化食物，糾正不良生活習(xí)慣，控制體質(zhì)量，適當(dāng)鍛煉。在對(duì)照組，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊【賽諾菲(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010)456 mg口服，3次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以硫普羅寧片(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073806)200 mg口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)及其配套試劑檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用 ELISA 法檢測(cè)血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平(寧波美康生物科技股份有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血生化指標(biāo)比較 在治療3個(gè)月末，觀察組血清肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清血脂水平比較 在治療3個(gè)月末，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，而HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比較 在治療3個(gè)月末，觀察組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血生化指標(biāo)比較

表2 兩組血脂水平比較

表3 兩組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比較

3 討論

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，ALD發(fā)病率日趨升高，且趨于年輕化，臨床主要表現(xiàn)為嘔吐惡心、黃疸、肝區(qū)隱痛不適、肝臟腫大、腹水等。若不及時(shí)治療，容易出現(xiàn)肝功能衰竭、上消化道出血等，威脅患者生命[6-8]。雖然ALD致病因素單一，但作為一種慢性進(jìn)行性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與乙醇代謝紊亂、氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素等導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷、脂肪沉積、膽汁分泌異常等關(guān)系密切。脂肪浸潤(rùn)、炎癥壞死和肝纖維化為其基本的組織病理學(xué)變化[9, 10]。因此，ALD患者的治療應(yīng)以改善乙醇代謝和肝功能、抑制脂肪沉積、抗炎等為主，但目前尚無(wú)特效的治療藥物，多以保護(hù)肝臟組織、減少乙醇對(duì)組織的損傷為治療目標(biāo)。硫普羅寧和多烯磷脂酰膽堿均為臨床常用的護(hù)肝藥物，療效確切，但長(zhǎng)期單藥治療的效果還不清楚[11, 12]。

多烯磷脂酰膽堿可提供與內(nèi)源性磷脂化學(xué)結(jié)構(gòu)一致的高能多烯磷脂酰膽堿，可與肝細(xì)胞膜結(jié)合，提高其完整性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)、再生和酶活力的恢復(fù)，亦可抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少肝細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞變性及炎癥導(dǎo)致的纖維化，但ALD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多需多藥聯(lián)合治療才能發(fā)揮良好臨床療效[13]。甘氨酸衍生物硫普羅寧則可通過(guò)降低線粒體或肝細(xì)胞ATP酶活性、促進(jìn)肝糖原的合成而保護(hù)肝細(xì)胞膜。它亦可加速乙醇及其代謝產(chǎn)物的排泄，增強(qiáng)肝臟解毒功能，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，有效抑制肝臟纖維化進(jìn)程，進(jìn)而提高臨床療效[14]。研究指出，硫普羅寧的使用可有效改善ALD患者肝功能指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月后觀察組血清肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，提示硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可提高ALD患者的短期臨床療效，改善肝功能。

酒精屬于中樞神經(jīng)抑制劑，過(guò)量、長(zhǎng)期飲酒可造成肝負(fù)擔(dān)加重，使得其不僅對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存在一定的毒性，還可造成嚴(yán)重的肝損傷而誘發(fā)ALD。由于ALD患者長(zhǎng)期大量飲酒，攝入體內(nèi)的乙醇經(jīng)肝臟分解代謝后，可產(chǎn)生乙醛，干擾肝細(xì)胞多方面的功能，如影響線粒體功能、降低微管功能、降低微管蛋白分泌、抑制脂肪酸氧化及氧化磷酸化等，可導(dǎo)致脂肪合成酶活性升高、脂肪合成量增加，使肝內(nèi)脂肪酸和 TG 沉積加劇，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂肪代謝障礙，造成脂肪蓄積、肝細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血清肝纖維化指標(biāo)如TLR4、MD-2和TGF-β1水平升高[16-18]。本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月末，觀察組血清TC、TG、LDL-C、TLR4、MD-2、TGF-β1水平均顯著低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，提示加用硫普羅寧可有效改善ALD患者血脂代謝紊亂，降低血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平，抑制肝纖維進(jìn)程。分析原因可能為，多烯磷脂酰膽堿可將膽固醇轉(zhuǎn)換成可移動(dòng)的形式，有助于改善肝臟的脂質(zhì)代謝[19]。硫普羅寧含有游離巰基，可活化超氧化物歧化酶清除自由基，在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)抗氧化系統(tǒng)，對(duì)抗各種損傷，同時(shí)降低硫代乙酰胺和四氯化碳等所引起的急性肝損傷，有效增強(qiáng)肝臟的解毒功能，抑制肝細(xì)胞線粒體過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，促進(jìn)合成肝糖原，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜，兩藥聯(lián)合，可更好地防止肝纖維化的發(fā)生[20,21]。此外，硫普羅寧在體內(nèi)經(jīng)酰氨酶水解生成甘氨酸，可參與嘌呤類核苷酸的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)加速乙醇和乙醛的降解、排泄，有效防止TC和TG等在肝內(nèi)堆積，進(jìn)而阻斷或逆轉(zhuǎn)酒精性肝損害。