應(yīng)用腫瘤壞死因子拮抗劑人群結(jié)核潛伏感染的檢測及預(yù)防性治療

譚雨亭，侍效春，劉曉清

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)發(fā)布的《2019年全球結(jié)核病報告》指出，全球潛伏結(jié)核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群約為17億，占全球人口1/4左右。2018年全球新發(fā)結(jié)核病例約為1000萬，其中中國新發(fā)結(jié)核病例居全球第二位(9%)。結(jié)核病是全球重要的公共衛(wèi)生問題，仍是人類十大死因之一，居于單一傳染性疾病死因之首[1]。LTBI的早期發(fā)現(xiàn)和治療對消除和控制活動性結(jié)核十分重要。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑的使用是發(fā)生活動性結(jié)核的高危因素，2015年WHO發(fā)布的LTBI管理指南強烈推薦在接受TNF-α拮抗劑治療的患者中開展LTBI篩查和治療[2]。隨著越來越多生物制劑療效和安全性臨床試驗的開展，TNF-α拮抗劑在臨床上的應(yīng)用越來越被肯定，臨床上對于這部分患者LTBI的篩查和治療越來越重視。由于結(jié)核病流行病學(xué)和社會經(jīng)濟狀況等存在差異，目前不同國家的指南或共識關(guān)于該類人群LTBI的管理并不一致。本文對應(yīng)用TNF-α拮抗劑LTBI的篩查和治療作一綜述，以期為臨床診療提供借鑒。

1 應(yīng)用腫瘤壞死因子-α拮抗劑使活動性結(jié)核發(fā)病風(fēng)險增加

TNF-α拮抗劑的出現(xiàn)使風(fēng)濕性疾病的治療取得突破性進展，雖然其療效在臨床上得到了驗證，但其副作用尤其是結(jié)核感染等并發(fā)癥不容忽視。TNF-α拮抗劑的使用是活動性結(jié)核發(fā)病的高危因素，其風(fēng)險是普通人群的1.6～25.1倍[3]，尤其對于LTBI患者，結(jié)核再活動風(fēng)險更高[4]。研究表明，TNF-α是肉芽腫形成及維持肉芽腫完整性的關(guān)鍵因素，TNF-α拮抗劑可通過誘導(dǎo)體內(nèi)TNF-α水平的變化破壞肉芽腫的完整性[5]。TNF-α拮抗劑引起結(jié)核再活動的機制可能包括：(1)減弱巨噬細(xì)胞的抗結(jié)核分枝桿菌活性及抑制巨噬細(xì)胞凋亡；(2)改變CD4+T細(xì)胞的表型；(3)與效應(yīng)CD8+T細(xì)胞亞群消耗有關(guān)，減弱其殺傷結(jié)核分枝桿菌的能力[6]。

使用不同種類的TNF-α拮抗劑發(fā)生活動性結(jié)核的風(fēng)險不同。阿達(dá)木單克隆抗體(adalimumab,ADA)、英夫利西單克隆抗體(infliximab,IFX)的結(jié)核發(fā)病風(fēng)險明顯高于依那西普(etanercept,ETN)[7-9]。目前關(guān)于戈利木單克隆抗體(golimumab,GOL)和賽妥珠單克隆抗體(certolizumab pegol,CZP)的數(shù)據(jù)較少，有Meta分析顯示這兩種較新的抗TNF-α單克隆抗體并不增加結(jié)核發(fā)病風(fēng)險[10-11]。使用不同TNF-α拮抗劑的結(jié)核發(fā)病風(fēng)險需要更多研究和更長時間的隨訪觀察加以明確。

2 應(yīng)用腫瘤壞死因子-α拮抗劑患者潛伏結(jié)核感染的管理

2.1 篩查

LTBI是Mtb在體內(nèi)的持留狀態(tài)，其診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，目前主要依據(jù)結(jié)核菌素試驗(tuberculin skin test,TST)或干擾素-γ釋放試驗(interferon-γ release assays,IGRAs)陽性，且無活動性結(jié)核的證據(jù)。由于結(jié)核流行情況、社會經(jīng)濟狀況等存在差異，目前對于LTBI的篩查方法及標(biāo)準(zhǔn)(單用TST或單用IGRAs或聯(lián)合TST和IGRAs)各國指南或共識并不一致[12]。2015年WHO發(fā)布的LTBI管理指南強烈推薦在應(yīng)用TNF-α拮抗劑前應(yīng)進行LTBI篩查，在高/中高收入、結(jié)核年發(fā)病率低于100/10萬人的國家應(yīng)用TST或IGRAs篩查LTBI，而在低/中等收入國家IGRAs不能代替TST作為LTBI的檢測方法[2]。2013年我國結(jié)核病預(yù)防與管理專家組發(fā)表的《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》推薦：對于有條件的患者建議優(yōu)先選擇IGRAs作為LTBI的篩查方法，尤其對于結(jié)核病及非結(jié)核分枝桿菌感染的高發(fā)區(qū)人群、卡介苗接種者、曾接受過免疫抑制劑治療的患者、合并糖尿病的患者以及TST硬結(jié)≥10 mm的患者，采用IGRAs篩查更為必要[13]。

由于接受TNF-α拮抗劑治療的人群均為免疫抑制人群，應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療前激素和/或免疫抑制劑的使用可能會影響TST和IGRAs篩查LTBI的陽性率[14]。因此，有研究推薦聯(lián)合應(yīng)用TST和IGRAs篩查LTBI以提高靈敏度[15]，或在應(yīng)用免疫抑制治療前篩查LTBI[16-17]，以免對TST和IGRAs的結(jié)果造成影響。

2.2 不同國家治療相關(guān)指南或共識

一項關(guān)于應(yīng)用TNF-α拮抗劑的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者LTBI治療療效的Meta分析顯示，與未接受治療的LTBI患者相比，接受治療的LTBI患者發(fā)生活動性結(jié)核的風(fēng)險降低了65%(RR=0.35,95% CI：0.15～0.82)[11]。Kisacik等[18]的多中心大樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)，未抗結(jié)核治療及抗結(jié)核治療療程不足是應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI患者發(fā)生活動性結(jié)核的危險因素(OR=3.15,95% CI：1.43～6.9)。2015年WHO發(fā)布的LTBI管理指南肯定了LTBI治療的有效性和重要性，并強烈推薦以下5種方案：異煙肼治療6個月(6 INH)、異煙肼治療9個月(9 INH)、異煙肼聯(lián)合利福噴丁治療3個月(3 INH+RFT)、異煙肼聯(lián)合利福平治療3～4個月(3～4 INH+RIF)、利福平治療3～4個月(3～4 RIF)[2]。不同國家指南或共識采用的方案及抗結(jié)核治療后開始TNF-α拮抗劑治療的時間標(biāo)準(zhǔn)并不一致(表1)，關(guān)于LTBI治療后何時開始TNF-α拮抗劑治療尚存爭議[13，19-28]。

表1 應(yīng)用TNF-α拮抗劑LTBI治療方案指南或共識

2.3 療效及安全性

2.3.1 異煙肼單藥治療方案

西班牙、日本、美國、意大利、加拿大指南或共識均將9 INH方案作為首選的LTBI治療標(biāo)準(zhǔn)方案[21-22,27-28]。Gómez-Reino等[29]在應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI人群中發(fā)現(xiàn)，未抗結(jié)核治療組活動性結(jié)核發(fā)病率是9 INH方案組的7.09倍(95% CI：1.60～64.69)。Cagatay等[30]的回顧性研究中，583例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI或既往結(jié)核感染患者予以9 INH方案治療，最終6例(1%)患者發(fā)生活動性結(jié)核，肝毒性事件發(fā)生率為5.3%。在一項更大樣本量的回顧性研究中，5704例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI患者予以9 INH方案治療，最終43例(0.7%)發(fā)生活動性結(jié)核，治療完成率為92.7%[31]。

雖然9 INH方案療效確切，但因療程較長、治療依從性較差導(dǎo)致其療效并不理想[18,32]。因此，短程方案的療效和安全性值得進一步探究。2005年英國胸科協(xié)會關(guān)于應(yīng)用TNF-α拮抗劑結(jié)核感染的風(fēng)險和管理意見[20]推薦6 INH作為LTBI治療方案，該共識綜合比較了6 INH、3 INH+RIF和利福平聯(lián)合吡嗪酰胺治療2個月(2 RIF+PZA)方案的安全性和依從性，認(rèn)為6 INH方案肝毒性發(fā)生率最低且依從性較好。Nobre等[33]的回顧性研究納入了157例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的患者，其中21例LTBI患者在應(yīng)用TNF-α拮抗劑前給予6 INH方案，最終1例僅完成3個月治療療程的患者發(fā)生活動性結(jié)核。Gomes等[34]報道了54例接受TNF-α拮抗劑治療的LTBI患者予以6 INH方案治療后的隨訪情況，隨訪2年活動性結(jié)核的發(fā)生率為0，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.8%。

2.3.2 異煙肼聯(lián)合利福平或利福噴丁治療方案

2005年英國胸科協(xié)會關(guān)于應(yīng)用TNF-α拮抗劑結(jié)核感染的風(fēng)險和管理意見推薦3 INH+RIF為LTBI治療方案，認(rèn)為該方案可能因療程短而有更好的依從性，且耐藥性發(fā)生風(fēng)險較低[20]。既往Sterling等[35]的大樣本多中心隨機非劣效試驗在結(jié)核病高危人群中比較了3 INH+RFT方案和9 INH方案的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)2種方案療效相當(dāng)，而前者治療完成率明顯高于后者，肝毒性事件發(fā)生率明顯低于后者。Tomsic等[36]在50例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI患者中給予3 INH+RIF治療方案，最終2例患者發(fā)生活動性結(jié)核。Chang等[37]在37例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI患者中給予3 INH+RIF方案治療，經(jīng)過24.5個月的觀察，無活動性結(jié)核發(fā)生。

2.3.3 利福平單藥治療方案

2007年瑞士專家組推薦9 INH和4 RIF作為應(yīng)用TNF-α拮抗劑LTBI治療方案，對于不能耐受異煙肼或?qū)Ξ悷熾履退幷呖刹捎? RIF方案[23]。2013年美國疾病預(yù)防與控制中心關(guān)于LTBI的管理指南亦推薦4 RIF方案用于不能耐受異煙肼或?qū)Ξ悷熾履退幍幕颊遊25]。Laffitte等[38]的回顧性研究納入了50例應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療的銀屑病患者，其中9例LTBI患者在應(yīng)用TNF-α拮抗劑前予以4 RIF方案抗結(jié)核治療，經(jīng)中位隨訪時間64周后，1例患者發(fā)生活動性結(jié)核。

2.3.4 不同治療方案的比較

2020年美國國家結(jié)核病控制協(xié)會和疾控中心發(fā)布的LTBI管理指南[39]指出，基于療效肯定(療效與9 INH方案相當(dāng)或不劣于9 INH方案)、較低的不良反應(yīng)發(fā)生率和較高的治療完成率，推薦短程的3 INH+RFT、3 INH+RIF、4 RIF方案作為LTBI患者治療的首選，異煙肼單藥治療方案(9 INH和6 INH)可作為替代。然而，該指南主要針對結(jié)核病發(fā)病率較低國家LTBI患者治療方案的選擇，且未涉及接受TNF-α拮抗劑的患者。2015年WHO發(fā)布的LTBI管理指南認(rèn)為3 INH+RFT方案與9 INH、6 INH方案療效相當(dāng)，且3 INH+RFT方案的肝毒性事件發(fā)生率最低，但該結(jié)論是基于對所有結(jié)核病高危LTBI人群治療方案數(shù)據(jù)的分析[2]。

與上述指南的部分結(jié)論類似，韓國Lee等[40]分析了246例使用TNF-α拮抗劑的LTBI患者結(jié)核病發(fā)生情況，9 INH方案組結(jié)核病發(fā)生率為5/219(2.3%)，3 INH+RIF方案組結(jié)核發(fā)生率為0；9 INH方案組治療完成率(84.9%)低于3 INH+RIF 9 INH方案組(96.3%),不良反應(yīng)發(fā)生率(4.1%)高于3 INH+RIF方案組(3.7%)。韓國Park等[41]在408例應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI患者研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病發(fā)生率9 INH方案組最高(3.3%)，其次為 4 RIF 方案組(2.9%)和3 INH+RIF方案組(0)；治療完成率9 INH方案組(73.8%)最低，4 RIF方案組(87.1%)和3 INH+RIF方案組(94.2%)較高；3種方案總的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，肝毒性事件發(fā)生率9 INH方案組(9.8%)最高，3 INH+RIF方案組(2.9%)及4 RIF方案組(1.4%)較低。3 INH+RIF或3 INH+RFT方案或可能因療效肯定、療程短、依從性高、不良反應(yīng)發(fā)生率較低，成為目前較為適宜的LTBI治療方案。

目前在應(yīng)用TNF-α拮抗劑的人群中直接對比不同方案的研究極少，且均為回顧性觀察性研究，尚缺乏大樣本的隨機對照試驗比較不同方案在該人群中的有效性和安全性。盡管上述幾種LTBI治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率偏低，臨床上應(yīng)用時仍應(yīng)最大限度地注意抗結(jié)核藥物的潛在不良反應(yīng)。基礎(chǔ)疾病狀態(tài)或聯(lián)合應(yīng)用肝毒性免疫抑制劑如甲氨蝶呤、來氟米特等均可增加LTBI治療期間肝毒性事件的發(fā)生率[42]?？菇Y(jié)核治療藥物潛在的肝毒性可能導(dǎo)致TNF-α拮抗劑有效性降低或治療中斷耽誤病情，因此LTBI治療期間肝毒性的定期監(jiān)測尤為重要。此外，應(yīng)用以利福霉素為基礎(chǔ)的方案需注意藥物之間的相互作用，包括華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥等[43]，利福噴丁的藥物相互作用比利福平少，有限的臨床數(shù)據(jù)表示當(dāng)利福平禁用時，或可考慮3 INH+RFT方案[44]。

3 展望

中國是結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的國家之一，在高危人群中對LTBI進行篩查和治療對活動性結(jié)核的消除和控制具有重要意義。應(yīng)用TNF-α拮抗劑是活動性結(jié)核發(fā)病的高危因素，在該人群中進行LTBI篩查和治療可有效降低活動性結(jié)核的發(fā)病。目前，尚缺乏不同方案在該人群中的療效和安全性評價數(shù)據(jù)。LTBI治療方案的選擇需綜合考慮療效、安全性、依從性及是否增加耐藥風(fēng)險等因素。短程的3 INH+RIF或3 INH+RFT方案或可成為LTBI治療較為適宜的方案，然而仍需大樣本隨機對照試驗進一步驗證。在應(yīng)用TNF-α拮抗劑的LTBI人群中開展不同治療方案的比較研究具有重要意義，有助于醫(yī)務(wù)工作者在循證醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)上選擇最優(yōu)和個體化的治療方案。

利益沖突：無