新型冠狀病毒肺炎的藥物治療：時機決定預后

曹 瑋，李太生

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730

新型冠狀病毒肺炎(下文簡稱“新冠肺炎”)是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的呼吸道傳染病。自2019年底暴發(fā)以來，全球感染人數(shù)直線攀升；截至2020年10月12日，全球確診感染人數(shù)已超過3700萬，累計死亡人數(shù)超過107萬。新冠肺炎已成為21世紀以來最大的傳染病疫情。由于全球疫情防控步調(diào)不一致，盡管我國新冠肺炎防控已初見成效，全球疫情在今后一段時間內(nèi)仍將長期存在，常態(tài)化防控正在成為越來越多國家的現(xiàn)狀。雖然目前對新冠肺炎明確有效的治療手段仍非常有限，但隨著對這一新發(fā)疾病臨床特點和病理生理機制認識的不斷加深，該

病的臨床診治理念正不斷拓寬和完善。

1 新冠肺炎臨床特點

SARS-CoV-2隸屬于β-冠狀病毒家族。目前認為，SARS-CoV-2在人體中的主要受體為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，該受體廣泛表達于血管內(nèi)皮、呼吸上皮、肺泡單核細胞和巨噬細胞表面。SARS-CoV-2在人體內(nèi)攻擊的主要靶器官為肺組織，但與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)不同，其具有在上呼吸道尤其是咽部組織活躍復制的能力，使其進入宿主早期即具備持續(xù)釋放子代病毒的高效傳播能力，而此時患者常無明顯的臨床癥狀[1]。這種在潛伏期時即具備明顯傳染性的流行病學特征，給新冠肺炎疫情防控帶來了巨大挑戰(zhàn)[2]。SARS-CoV-2經(jīng)鼻咽或口咽部吸入后，經(jīng)上呼吸道進入肺組織并產(chǎn)生全身病毒血癥。與SARS和MERS相比，SARS-CoV-2感染病程較為緩和，臨床類型多樣。80%以上為輕型、普通型或無癥狀亞臨床感染型，表現(xiàn)為僅具上呼吸道癥狀或肺部受累但不伴有明顯低氧血癥。而10%～20%的患者可能進展為重癥或危重癥，出現(xiàn)嚴重的肺部受累、顯著的全身炎癥及凝血異常，進而引起多臟器功能衰竭甚至死亡。重癥及危重癥患者是發(fā)生新冠肺炎相關死亡及不良預后的主要人群，除高齡、合并基礎疾病等重癥化的人口學特征外，機體免疫炎癥應答范圍和強度是決定疾病是否進展為重癥或危重癥的重要因素之一。

2 新冠肺炎病理生理機制

免疫損傷是很多病毒引發(fā)機體損傷的重要病理生理基礎，而在新冠肺炎中尤為突出。對于大部分人群而言，適宜的免疫應答有助于清除病毒而不發(fā)生過度炎癥激活引起的免疫損傷。但當患者存在免疫應答障礙或失調(diào)時，機體與SARS-CoV-2的斗爭無法局限化，在急性肺炎期后重癥化的風險大大增加。對重癥及危重癥新冠肺炎患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在病情發(fā)展中存在明顯加速階段，通常出現(xiàn)在起病后的第2周，此時往往伴有外周血淋巴細胞計數(shù)進一步下降、炎癥指標顯著升高，進而出現(xiàn)凝血異常以及肺部病變迅速進展等臨床癥狀的惡化。同時，病毒對肺組織的攻擊和損傷啟動了后續(xù)的級聯(lián)炎癥反應和廣泛凝血異常，使已遭受病毒直接攻擊的組織器官“雪上加霜”[3-5]。新冠肺炎對機體造成的直接損傷及其繼發(fā)的二次打擊是引起危重癥患者廣泛而嚴重組織損傷的病理生理基礎，這一觀點幾乎在領域內(nèi)達成共識?；谝陨蠈π鹿诜窝着R床病程特點的認識，盡管目前其特異性治療選擇仍十分有限，但根據(jù)疾病所處階段實施相應治療的總體原則已逐漸清晰，并成為越來越多國內(nèi)外臨床醫(yī)生和科學家的共識。

3 新冠肺炎治療時機

具體而言，抗病毒藥物應當用于感染早期，即在病毒進入人體后，復制釋放的高峰早期干預。一旦錯過該時間窗進入以繼發(fā)炎癥或凝血異常為突出特點的重癥或危重癥階段，抗病毒所帶來的臨床獲益將會顯著減少。由于目前尚無證據(jù)支持某種或某類抗病毒藥物具有顯著的抗病毒和改善預后效果，對于輕型和普通型患者，對癥支持及密切監(jiān)測可能是最重要的治療手段。一旦臨床觀察到重癥化趨勢，則應及時采取干預措施以阻斷病情進一步發(fā)展。進入危重階段后，機體多臟器損害是病毒直接破壞與間接免疫損傷的共同結果，單一治療很難逆轉(zhuǎn)病情，需要采取包括呼吸循環(huán)支持、容量管理、營養(yǎng)支持等在內(nèi)的綜合治療。在新冠肺炎患者的實際臨床治療中，根據(jù)恰當時機實施相應的治療手段，是決定患者預后最為關鍵的臨床“賽點”。

近來，國際上陸續(xù)披露了多項關于抗病毒藥物在新冠肺炎中的隨機對照臨床研究結果。其中，洛匹那韋/利托那韋應用于住院的重癥新冠肺炎患者，其28 d 病死率或臨床癥狀均未見顯著改善[6]。羥氯喹不論是單藥應用，還是與阿奇霉素聯(lián)合使用，對輕型或普通型新冠肺炎患者的預后改善均不明顯[7-8]。其作為暴露后預防，與安慰劑相比亦未顯示明確保護效果[9]?！叭嗣竦南Ｍ比鸬挛黜f目前在臨床研究中的結論尚不一致。我國進行的瑞德西韋用于重癥新冠肺炎患者的研究在降低死亡率和改善臨床預后方面未顯示顯著效果[10]；而另一項新冠肺炎住院患者的全球多中心隨機對照研究的初步結果則表明，瑞德西韋有助于縮短患者的總體病程和住院時間[11]。值得注意的是，現(xiàn)階段所公布的抗病毒藥物在單個或少數(shù)研究中的結果尚不足以得出其抗病毒效力的論斷。由于入組患者的異質(zhì)性及起始治療時間存在明顯差異，不同研究結果間的分歧恰恰說明了用藥時機對于藥物療效評價的重要性。在有效抗病毒藥物可及的前提下，感染早期或在具有重癥高危風險的患者中進行抗病毒治療，可能帶來較大的臨床獲益。如給予抗病毒治療時患者病程已超過3周，臨床獲益將十分有限。

除針對SARS-CoV-2的特異性治療外，早期識別具有重癥化傾向的患者并積極阻斷其進程，是降低新冠肺炎病死率的關鍵環(huán)節(jié)，也是臨床干預的重要病程節(jié)點。目前認為，新冠肺炎患者病情進展急變往往出現(xiàn)在起病后的第2～3周，重癥化的預警指標包括外周血淋巴細胞計數(shù)(或CD4+及CD8+T細胞計數(shù))進行性降低、外周血炎癥因子如C反應蛋白、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)等進行性上升、組織氧合指標乳酸進行性升高、肺部病變范圍快速擴大及血氧飽和度進行性下降等[12]。對于此階段的免疫炎癥處理，包括糖皮質(zhì)激素、大劑量靜脈免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑(如抗IL-6受體抗體等)及康復期血漿療法在內(nèi)的多種療法仍有待更多臨床研究數(shù)據(jù)的支持。結合對于新冠肺炎病理生理過程的認識，我們曾在《北京協(xié)和醫(yī)院關于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》中首先提出在急性加重期短期使用中小劑量激素，或大劑量靜脈滴注免疫球蛋白，以阻斷急性加重的炎癥過程[13]。這一策略已在臨床中得到了驗證。近日公布的RECOVERY合作團體研究結果表明，對于接受有創(chuàng)機械通氣或其他形式氧療的新冠肺炎患者，使用短程地塞米松(6 mg×1次/d，療程不超過10 d)可顯著降低其28 d病死率，縮短住院時間，并延緩病情進展。這也是迄今為止唯一能夠明確改善疾病預后的臨床干預措施[14]。盡管這一研究并未限定激素治療的時機，但最終數(shù)據(jù)表明患者接受激素治療的時間多位于病程早期，其中位時間為出現(xiàn)癥狀后的第8天。大劑量免疫球蛋白在重癥加速期的療效亦在臨床中得到了驗證[15]。目前全球已有多家機構正在進行大劑量免疫球蛋白用于新冠肺炎的治療研究?？笽L-6受體抗體在多項小樣本回顧性研究中表現(xiàn)出改善臨床預后的潛質(zhì)，但在Ⅲ期臨床研究COVACTA中，其對新冠肺炎患者病情進展為重癥或死亡率降低均未顯示出有別于安慰劑的療效。同樣值得注意的是，這些著眼于免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，其臨床效果的評估同樣取決于在疾病進展中的使用時機。

與其他冠狀病毒感染不同，SARS-CoV-2感染本身可引起廣泛的凝血功能異常，而這一特點目前仍處于被臨床低估的狀態(tài)。我們在武漢一線臨床工作中，首先發(fā)現(xiàn)重癥及危重癥新冠肺炎患者呈現(xiàn)出不同程度的凝血指標異常，重癥患者在臨床上可表現(xiàn)為肢端皮膚不同程度的缺血及壞死，尸檢證實深部臟器組織內(nèi)亦有廣泛的微血栓形成[4,16]。這一異常與病毒感染直接導致的血管內(nèi)皮損傷、患者體內(nèi)持續(xù)存在的高炎癥狀態(tài)等均有關；而長期持續(xù)高凝狀態(tài)未得以糾正，則是導致多臟器功能障礙的又一重要因素。隨著對新冠肺炎患者出凝血異常的逐步認識，我們最早提出了將早期開始的抗凝治療劑量作為無抗凝禁忌的重癥及危重癥患者的標準治療劑量[17]。這一策略的起始同樣取決于結合臨床及凝血指標的綜合判斷，目前在重癥進展階段，早期起始治療性抗凝，已成為新冠肺炎治療的重要組成部分，國內(nèi)外均形成了共識。

4 小結

對新冠肺炎最佳治療策略的探討仍在世界范圍內(nèi)繼續(xù)。盡管更多高級別臨床證據(jù)的獲取將有助于患者具體治療決策的改進，但眾多藥物及非藥物治療手段的取舍，很大程度上取決于患者所處的臨床階段以及個體免疫狀態(tài)。綜合目前研究證據(jù)及筆者的抗疫一線實戰(zhàn)經(jīng)驗，我們建議新冠肺炎患者在起病2周內(nèi)應積極予以癥狀支持治療，此時如有條件可給予抗病毒藥物(盡管目前尚無明確推薦)，并密切監(jiān)測其病情進展。一旦患者評估具有進展為危重癥的高危因素(如高齡、合并基礎疾病或出現(xiàn)前述重癥預警指標)，則優(yōu)選在起病2周內(nèi)或判斷有重癥化傾向的節(jié)點及時給予炎癥調(diào)節(jié)治療，包括短程中等劑量激素、大劑量靜脈滴注免疫球蛋白、恢復期血漿等。如患者同時出現(xiàn)明確的高凝傾向(包括D-二聚體和纖維蛋白原的持續(xù)升高或早期肢端缺血表現(xiàn))，在無抗凝禁忌時應考慮盡早開始抗凝治療。當患者病程已遷延至1個月以上時，選擇上述治療手段應同時權衡繼發(fā)感染、彌散性血管內(nèi)凝血等風險綜合取舍。不論患者病情如何，氧療及其他對癥支持綜合治療均為臨床治療的重要組成部分。臨床醫(yī)生應清醒認識到，無論新冠肺炎患者采用何種治療策略，時機把握是關系預后的重要因素。人類在新冠肺炎疫情的應對中應始終保持謙遜、科學和警醒的態(tài)度，在臨床/基礎醫(yī)學工作者、公共衛(wèi)生政策制定/實施者以及藥物研發(fā)各領域的通力合作下，實現(xiàn)對這一新發(fā)傳染病的長久控制。

作者貢獻：曹瑋負責資料收集、論文撰寫；李太生負責論文審校。

利益沖突：無