茶氨酸防治腫瘤研究進(jìn)展

李超玲，雷明盛

惡性腫瘤在全世界范圍內(nèi)是需要去攻克的難題之一，對(duì)于腫瘤治療，目前以手術(shù)結(jié)合放化療、靶向治療及免疫治療等為主，雖取得了一定的效果，但仍需尋求高效預(yù)防和緩解，乃至最終治愈惡性腫瘤的方法，目前國內(nèi)外有多項(xiàng)研究表明茶氨酸及其合成的衍生物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其生長和侵襲轉(zhuǎn)移，從而防治腫瘤(如肺癌、乳腺癌、肝癌及宮頸癌等)。研究表明茶氨酸還可增強(qiáng)某些抗癌藥物的活性并在緩解抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上也有一定的效果，在癌癥化學(xué)療法的發(fā)展中起到重要作用。

1 吸收與代謝

茶氨酸是谷氨酸鹽的衍生物，具有兩種手性異構(gòu)體，即D-茶氨酸和L-茶氨酸，但一般以L型存在于自然界中，且L型在體內(nèi)的生物活性很高。研究表明，茶氨酸主要通過腸道內(nèi)Na+介導(dǎo)的耦合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收，并且主要是以L-茶氨酸吸收為主，而D-茶氨酸則無法在腸道內(nèi)被吸收和代謝從而直接被腎臟排泄。L-茶氨酸被吸收后會(huì)迅速進(jìn)入血及各組織臟器。茶氨酸的主要代謝部位在腎臟,茶氨酸在腎臟中一部分被分解為乙胺和谷氨酸，未分解部分則隨尿液排出體外。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞由于失去正常的細(xì)胞周期可導(dǎo)致其持續(xù)增殖分化和細(xì)胞凋亡的異常及缺失。腫瘤細(xì)胞凋亡抑制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中尤為重要。細(xì)胞凋亡過程由多因素誘導(dǎo)、多基因嚴(yán)格控制，目前最熟知的主要有2種凋亡途徑：(1)由Fas-Fasl介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的膜受體通路即死亡受體凋亡途徑；(2)由細(xì)胞色素C(Cyt-C)介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑。這兩條途徑均可激活Caspase家族蛋白產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其中線粒體是細(xì)胞凋亡的中心，也是最關(guān)鍵的凋亡途徑，兩條凋亡途徑相互作用，相互影響[1]。

研究報(bào)道，茶氨酸可通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過降低Bcl-2/Bax比例并上調(diào)Cyt-C，caspase-3凋亡信號(hào)蛋白表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞生長[2-3]。Bcl-2蛋白家族參與細(xì)胞凋亡調(diào)控，主要分為促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-2/Bax比例是否平衡決定了細(xì)胞是否發(fā)生凋亡及凋亡的程度，即當(dāng)Bax表達(dá)增多時(shí)可拮抗Bcl-2的作用從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，反之當(dāng)Bcl-2表達(dá)增加時(shí)可減少細(xì)胞凋亡[4-5]。Cyclin D1是細(xì)胞周期中重要的調(diào)控因子，當(dāng)Cyclin D1表達(dá)水平升高時(shí)，會(huì)使細(xì)胞出現(xiàn)失控性生長，并使細(xì)胞癌性轉(zhuǎn)化率增高，而茶氨酸可通過上調(diào)P53蛋白的表達(dá)水平，并下調(diào)Cyclin D1表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，抑制其失控性生長[6-7]。P53蛋白也是機(jī)體內(nèi)一種重要的凋亡誘導(dǎo)蛋白，可通過上調(diào)Bax及下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、抑制腫瘤血管生成等的調(diào)控。研究表明，茶氨酸還可通過下調(diào)NF-κB表達(dá)水平，或抑制Akt磷酸化從而減少NF-κB的異常活化，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡的作用[8]。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有重要的轉(zhuǎn)錄激活作用，主要參與機(jī)體的凋亡與抗凋亡、細(xì)胞增殖分化及炎性反應(yīng)與免疫反應(yīng)等生理過程，當(dāng)NF-κB被激活后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長并抵抗細(xì)胞的凋亡[9]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性，也是影響預(yù)后和導(dǎo)致死亡的主要原因之一，惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是由多基因調(diào)控、多步驟、多因素相互作用的序貫復(fù)雜的過程[10]。腫瘤新生血管的生成在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤血管生成是由血管生成刺激因子和抑制因子共同作用的結(jié)果，在這個(gè)過程中腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌促血管生成因子進(jìn)入腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)血管生成，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長。在促進(jìn)腫瘤新生血管生成過程中最關(guān)鍵的是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factors receptors,VEGFRs)介導(dǎo)的信號(hào)通路，前者以VEGF-A在調(diào)控血管生成過程中最關(guān)鍵，可高效特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)血管通透性，并促進(jìn)腫瘤新生血管生成，而后者主要以VEGFR2介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、遷移，在血管生成、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中起促進(jìn)作用[11]。因此當(dāng)VEGF與VEGFR結(jié)合后，可引起受體自身磷酸化，并激活有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生。研究表明，茶氨酸可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡抑制腫瘤血管生成，從而進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長及侵襲轉(zhuǎn)移[12]。研究報(bào)道，茶氨酸可通過下調(diào)EGFR、VEGFR1和VEGFR2表達(dá)水平，從而阻斷VEGF-VEGFR1/VEGFR2、EGF-EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并抑制EGFR及VEGFR的磷酸化從而減少腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長及侵襲轉(zhuǎn)移[8,13]。

4 調(diào)節(jié)腫瘤免疫

5 增強(qiáng)抗癌藥物的活性

茶氨酸對(duì)某些抗腫瘤藥物具有生物調(diào)節(jié)作用，不僅可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效，還在緩解抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上也有一定的效果，這在癌癥化學(xué)療法的發(fā)展中起到重要作用。茶氨酸是谷氨酸鹽的衍生物，而在腫瘤細(xì)胞中谷氨酸鹽的代謝異?；钴S，因此茶氨酸的這種生物調(diào)節(jié)作用可能是與茶氨酸能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷氨酸濃度水平降低及導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)和GS-X結(jié)合物水平下降，從而可以減少抗腫瘤藥物的外排，以及減少藥物誘導(dǎo)的氧化損傷相關(guān)的不良反應(yīng)相關(guān)[24-25]。Tsuchiya等[26]通過接受S-1輔助化療的患者在服用S-1前7 d開始口服胱氨酸700 mg和茶氨酸280 mg，并持續(xù)5周，發(fā)現(xiàn)S-1輔助化療實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)如腹瀉明顯少于對(duì)照組，且S-1輔助化療的持續(xù)時(shí)間和完成率與對(duì)照組相比均顯著更長。Sadzuka等[27]研究發(fā)現(xiàn)，將茶氨酸分別與順鉑和伊立替康(CPT-11)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用后不僅可減少腫瘤體積，還可顯著增加順鉑在腫瘤中的濃度,增強(qiáng)了順鉑或CPT-11的抗腫瘤活性。胡安拉等[28]將茶氨酸與阿霉素(doxorubicin,DOX)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)茶氨酸不僅可直接抑制胃腺癌細(xì)胞MGC803的生長增殖并且，還能促進(jìn)其凋亡,同時(shí)還觀察導(dǎo)茶氨酸還可使在腫瘤細(xì)胞內(nèi)DOX滯留,進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)DOX的化療敏感性。接受卡培他濱的輔助化療通常會(huì)引起不良事件(AE)，例如腹瀉、口腔炎、厭食癥和手足綜合征(HFS)等，Hamaguchi等[29]發(fā)現(xiàn)通過將茶氨酸與胱氨酸聯(lián)合用于接受卡培他濱的輔助化療的患者后發(fā)現(xiàn)，用胱氨酸/茶氨酸治療組可降低腹瀉、HFS不良反應(yīng)發(fā)生率。

6 展 望

國內(nèi)外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，茶氨酸作為一種獨(dú)特的生物活性調(diào)節(jié)劑，不僅可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、減少腫瘤新生血管生成等多方面抑制腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移，還可能具有調(diào)節(jié)及增強(qiáng)腫瘤患者的免疫力的功效，此外，茶氨酸還可競爭性抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸鹽的吸收，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的活性。因此茶氨酸的多種藥用價(jià)值在防治腫瘤方面具有廣闊的應(yīng)用前景，值得我們繼續(xù)進(jìn)一步的探討和研究。