近年GTD/GTN診治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的異同

李娟清，楊建華，石一復(fù)*

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)/妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是繼婦科三大惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌)后相對(duì)較為少見的腫瘤相關(guān)性疾病，其中GTN是指侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)、絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)和中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(intermediate trophoblastic tumor,ITT)中的胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)。此類疾病在西方國家相對(duì)少見，但在人口眾多的第三世界國家及我國則并不少見。所以，仍應(yīng)引起我國婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)人員的重視和關(guān)注。

2020年歐洲滋養(yǎng)細(xì)胞疾病組織[1](the European Organization for Treatment of Trophoblastic Disease，EOTTD)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[2](National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和2018國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟[3](Federation International Gynecology and Obstetrics, FIGO)及其他一些國家均陸續(xù)公布GTD/GTN及有關(guān)ITT的診治指南，但仍有一些不一致或分歧之處?，F(xiàn)對(duì)比列出，以便我國婦產(chǎn)科醫(yī)師在診治本類疾病/腫瘤時(shí)，可結(jié)合我國國情和患者個(gè)體化情況參考選擇之用。

相比之下，本文3位作者認(rèn)為目前EOTTD的臨床實(shí)踐指南相對(duì)更適合世界各國的情況，既考慮到先進(jìn)和發(fā)達(dá)國家、具有優(yōu)越設(shè)備條件的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中心、大醫(yī)院對(duì)本類腫瘤高標(biāo)準(zhǔn)的“最佳策略方案”；同時(shí)也兼顧各國尤其是基層醫(yī)療單位，或目前尚不具備發(fā)達(dá)國家設(shè)備和條件的大多數(shù)醫(yī)院對(duì)本類腫瘤診治的“最低標(biāo)準(zhǔn)”，從實(shí)際出發(fā)，在目前尚無法一致的情況下可至少采用“最低標(biāo)準(zhǔn)”診治患者；其次是多種不同情況下的診治流程圖，更易為臨床各級(jí)醫(yī)生和不同條件醫(yī)院所接受和理解。此也是EOTTD與NCCN和FIGO在本類疾病處理上的區(qū)別之一，F(xiàn)IGO主要通過高危因素評(píng)分后分別處理，近年評(píng)分的分值對(duì)治療的指導(dǎo)略有調(diào)整，但仍有未能被完全接受之處。NCCN則在各種治療上敘述較多。

綜觀三大國際組織和機(jī)構(gòu)對(duì)GTD/GTN的診治、隨訪、病理等異同，本文特將主要不同觀點(diǎn)分別敘述如下，以供婦產(chǎn)科醫(yī)師重新參考和認(rèn)識(shí)。

1 發(fā)病率和罕見病問題

EOTTD報(bào)道歐洲國家GTD發(fā)病率為(0.5～3)/1 000次妊娠，NCCN報(bào)道美國GTD 發(fā)病率約1/1 000次妊娠，中間型GTN 為1/10萬次妊娠。WHO和歐洲委員會(huì)的定義是某種疾病的發(fā)病率<5例/1萬人即為罕見病(與歐洲定義<1例/2 000人一致)。GTD/GTN的發(fā)病率符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，可被認(rèn)為是罕見病。FIGO 雖未明確將GTD/GTN列入罕見病，但2012年、2016年及2018年指南中提到的發(fā)病率，亞洲、歐美等國均符合罕見病標(biāo)準(zhǔn)。然而根據(jù)我國按醫(yī)院住院患者標(biāo)準(zhǔn)、過去大宗流調(diào)結(jié)果及現(xiàn)今國內(nèi)常用的發(fā)病率，GTD/GTN尚不能完全列入“罕見病”，還有待進(jìn)一步的詳細(xì)流調(diào)后再定論。中國大陸[4-6]1957、2005年分別有202萬余例婦女普查和367萬余例妊娠統(tǒng)計(jì)中GTD/GTN的大宗流調(diào)統(tǒng)計(jì)，隨計(jì)劃生育觀念的改變，總體發(fā)生率已明顯下降，中國葡萄胎1957年統(tǒng)計(jì)的發(fā)生率約為1/1 238次妊娠，2005年統(tǒng)計(jì)的發(fā)生率為1/400次妊娠。2010～2014年7所醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院[7]36萬正常和異常妊娠統(tǒng)計(jì)中每千次妊娠中滋養(yǎng)細(xì)胞疾病數(shù)為1.38，葡萄胎為0.44，GTN為0.94(與三甲醫(yī)院重大疾病患者相對(duì)集中有關(guān))，此僅為小范圍數(shù)字，也顯示局部地區(qū)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)字未可為罕見病之列。更全面大范圍的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，有待日后深入工作。

2 癌前病變問題

EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出將部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列為癌前病變，這是婦科腫瘤中繼宮頸癌的CIN、外陰癌的VIN、陰道癌的VaIN、子宮內(nèi)膜癌的EIN及WHO卵巢腫瘤組織分類[8-9]后提出的交界性腫瘤，也有癌前病變之意。葡萄胎為癌前病變說明其生物學(xué)行為特性，應(yīng)引起婦產(chǎn)科醫(yī)師的重視。

EOTTD和NCCN將部分性葡萄胎和完全性葡萄胎均列為癌前病變也值得進(jìn)一步商榷。雖兩者均有惡變，但部分性葡萄胎惡變率明顯低于完全性葡萄胎，高危因素不一，最主要是涉及病理、臨床、影像學(xué)、人絨毛膜促性腺激素(human choionic gonadotrophin, hCG)，有無每例標(biāo)本均送檢等諸多問題，若臨床和病理醫(yī)師見到有水泡樣物均認(rèn)為是癌前病變，則對(duì)發(fā)病率引起誤解、恐慌等，也有“過度診斷”之弊端。實(shí)際列入癌前病變，應(yīng)有正確的病理診斷，甚至有分子生物學(xué)指標(biāo)檢測。尤其對(duì)稽留流產(chǎn)中有水泡樣變性更宜慎重，不應(yīng)隨意診斷為部分性葡萄胎及一定列入癌前病變之列。

3 手術(shù)問題

2020年EOTTD對(duì)PSTT 和ETT的最低治療標(biāo)準(zhǔn)是做子宮切除術(shù)，而最佳策略中認(rèn)為欲獲最佳療效必須手術(shù)切緣陰性，宜做子宮切除術(shù)或擴(kuò)大根治性子宮切除術(shù)。為達(dá)分期和減瘤目的，對(duì)疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)行淋巴結(jié)切除術(shù)。2015年EOTTD提出早期者可行腹腔鏡手術(shù)，但應(yīng)避免用粉碎器導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散和種植。若I期、成因性妊娠間隔<48個(gè)月，有強(qiáng)烈保留生育功能意愿者，可行子宮病灶切除術(shù)。

2020年NCCN提出病灶局限子宮、無生育要求的GTN可考慮子宮切除+輸卵管切除術(shù)。對(duì)持續(xù)性葡萄胎后的GTN可考慮行再次擴(kuò)刮術(shù)或子宮切除術(shù)。對(duì)多藥聯(lián)合方案治療后病灶持續(xù)存在或復(fù)發(fā)者可考慮行子宮切除術(shù)，尤其是肺、子宮孤立耐藥病灶PSTT和ETT遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率30%～50%，且更傾向于通過淋巴轉(zhuǎn)移，故提出淋巴結(jié)切除，推薦全子宮切除+淋巴結(jié)切除。

2018年FIGO更新指南中指出PSTT、ETT化療敏感性低于絨癌，子宮切除是主要治療。子宮有彌漫性病變者不適合保留子宮。

二次刮宮問題隨時(shí)代不同也有變化。早先均提倡葡萄胎二次刮宮，因病理性子宮增大，柔軟、易出血、易損傷，待第二次刮宮時(shí)徹底清除；后又認(rèn)為在B 超監(jiān)護(hù)下一次徹底清宮可減少感染、損傷和子宮穿孔，更能促使子宮早日恢復(fù)和促進(jìn)hCG及早恢復(fù)正常，減少惡變可能等。但現(xiàn)今又提出二次刮宮術(shù)，2020年EOTTD對(duì)低危GTN前瞻性研究認(rèn)為二次刮宮可治愈40%患者，回顧性研究治愈效果為9%～80%，認(rèn)為應(yīng)與患者商討此種治療方法的可行性。

4 病理學(xué)和基因檢測分型問題

2020年EOTTD提出對(duì)GTD排出組織應(yīng)做病理檢查，最佳策略要求新鮮組織做基因分析檢測。葡萄胎到GTN的最佳策略是病理專家復(fù)核原先GTD病理結(jié)果，因?yàn)?6%病理診斷發(fā)生改變(本文作者注：因各地病理醫(yī)師診斷水平不一，我國也常有漏診、誤診，部分性和完全性葡萄胎、絨毛水腫等診斷不一情況)。疑有PSTT或ETT必須要有活檢或切除原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的病理組織。低危型GTN的隨訪流程中提出“在每次妊娠后應(yīng)考慮行胎盤病理檢查”。PSTT遺傳學(xué)檢查可證實(shí)妊娠起源，確定成因性妊娠；PSTT或ETT必須要有病理組織學(xué)診斷，應(yīng)活檢或切除整個(gè)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶行組織學(xué)檢查，且應(yīng)有病理專家復(fù)核確認(rèn)。

2020年EOTTD在葡萄胎后GTN的診斷流程中提出“在當(dāng)?shù)夭±碓\斷或懷疑診斷者，葡萄胎應(yīng)在2周內(nèi)由GTD中心專家復(fù)查?！?/p>

2020年NCCN指南中提到PSTT起源于胎盤種植部位的間質(zhì)細(xì)胞，由肌層間質(zhì)浸潤的單核中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，無絨毛，出現(xiàn)血管浸潤、壞死、出血者少見；ETT是由絨毛型中間滋養(yǎng)細(xì)胞惡化轉(zhuǎn)變而來。

有關(guān)GTD/GTN開展基因檢測常因設(shè)備、人員條件因素而受影響。大多數(shù)醫(yī)院，即使我國三甲醫(yī)院也幾乎不能開展基因檢測，更不適合基層醫(yī)院，僅有個(gè)別研究機(jī)構(gòu)采用。

2016年FIGO指南和2018年FIGO更新指南中提及p57kip2免疫組化可幫助檢測母系基因存在而排除完全性葡萄胎。免疫組化PSTT顯示HPL、MUC-4、HLA-G、CD146廣泛陽性，hCG、inhibin局灶陽性；ETT顯示p63陽性，可區(qū)分兩者。2016年FIGO指南中提出不典型胎盤部分結(jié)節(jié)(atypical placental site nodule,APSN)10%～15%合并或可發(fā)展為ETT和/或PSTT，認(rèn)為不能視為良性病變。

2020年EOTTD提出葡萄胎確診使用p57kip2染色，葡萄胎診斷流程最佳策略中，建議清宮組織送病理時(shí)可做基因檢測分析。

5 單藥化療和聯(lián)合化療問題

2018年FIGO指南更新中提出對(duì)于單藥化療失敗率較高，可直接選擇聯(lián)合化療，而之前幾乎均強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格根據(jù)預(yù)后評(píng)分分別采用單藥或多藥聯(lián)合化療。2013年之前國內(nèi)[10-12]也早有提出異議和商榷，直到2015年FIGO指南更新中提及各國可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來調(diào)整低危組納入標(biāo)準(zhǔn)；提出極高危組新概念，指評(píng)分≥13分或伴腦、肝轉(zhuǎn)移或有廣泛轉(zhuǎn)移者，建議初始治療直接用聯(lián)合化療。2018年FIGO指南更新中提出0～4分，末次妊娠為葡萄胎，病理診斷非絨癌建議首選單藥化療；評(píng)分5～6分或病理為絨癌者直接考慮按照高危者選用聯(lián)合化療。

直至目前有關(guān)肺轉(zhuǎn)移在預(yù)后評(píng)分中仍為0分，肺部病灶數(shù)目、是否須直徑≥3 cm才能計(jì)算評(píng)分等，尚需進(jìn)一步研討。

6 人絨毛膜促性腺激素檢測問題

hCG對(duì)本類疾病的診斷、療效觀察、隨訪、復(fù)發(fā)和耐藥的監(jiān)測等十分有助，但各單位采用的檢測方法、標(biāo)準(zhǔn)、hCG的細(xì)分等水平各異，有的甚至相差甚大。

2006年及2012年FIGO[13]在葡萄胎的診斷中還提出“早孕時(shí)出現(xiàn)陰道流血或劇吐，無胎兒或hCG高于8萬mIu/mL可診斷為葡萄胎”，此與臨床大多不符而未被采用。兩個(gè)指南均提出對(duì)GTD應(yīng)測定hCG分子所有部分，尤其是游離β-hCG、缺刻hCG、高糖基化hCG及C端缺如的hCG；GTN中這些hCG成分較總hCG更為多見；但一些商業(yè)性hCG試劑盒不能測出游離β-hCG、缺刻hCG或區(qū)分高糖基化hCG。

2018年FIGO對(duì)葡萄胎清宮后6個(gè)月以上hCG仍為異常水平，為了監(jiān)測GTN，應(yīng)測定各種形式的hCG，呼吁建立GTD中心以更規(guī)范、系統(tǒng)地監(jiān)測和治療GTD。

2015年EOTTD對(duì)低危型GTN hCG降至正常后隨訪至少12個(gè)月，而高危型至少持續(xù)18個(gè)月。

上述對(duì)hCG各種形式的測定，直至目前世界范圍內(nèi)能達(dá)到此要求的機(jī)構(gòu)甚少，即使先進(jìn)發(fā)達(dá)國家也不普遍，僅為個(gè)別機(jī)構(gòu)，更不適合發(fā)展中國家。據(jù)我們3位作者了解在我國也幾乎不存在，所以均是高標(biāo)準(zhǔn)(最佳策略)的要求。

2020年NCCN版本中也僅提到幻影hCG和高糖基化hCG，EOTTD最低標(biāo)準(zhǔn)中還提到尿hCG測定，均提及hCG測定而無各種形式hCG測定要求，此更符合所有地區(qū)最低標(biāo)準(zhǔn)和目前絕大多數(shù)國家和地區(qū)的實(shí)際狀況。當(dāng)然，有條件深入研究hCG與GTD/GTN關(guān)系，是我們需要達(dá)到的遠(yuǎn)期目標(biāo)。

其他有關(guān)GTD/GTN hCG的隨訪間隙、時(shí)間、次數(shù)等總體基本相似，關(guān)鍵還是各國各地區(qū)hCG監(jiān)測的方法學(xué)、試劑盒質(zhì)量和正確性問題。

7 影像學(xué)檢查問題

7.1 X線胸片使用

2020年EOTTD提出對(duì)葡萄胎者疑有肺部轉(zhuǎn)移可行X線攝片，胸部X片也是葡萄胎后發(fā)生GTN的評(píng)估和分期的最低標(biāo)準(zhǔn)，同意2000年FIGO評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中胸部X線用來計(jì)算轉(zhuǎn)移病灶數(shù)。

2020年NCCN也認(rèn)為葡萄胎后的GTN肺部病灶用胸部X線和胸部CT檢查可評(píng)估肺部有無轉(zhuǎn)移，首先選擇胸部X線檢查，若可見轉(zhuǎn)移病灶則行計(jì)數(shù)并根據(jù)數(shù)目進(jìn)行評(píng)分；若胸部X線片正常，則不需其他影像學(xué)檢查即可開始治療。

上述兩個(gè)指南與FIGO原歷次的指南有異。2003年對(duì)GTN的診斷還不提胸片，可疑有腦、肝轉(zhuǎn)移分別采用CT和MRI，2006年FIGO指南認(rèn)為葡萄胎者胸片欠滿意，疑有肺栓塞、肺轉(zhuǎn)移應(yīng)采用肺部CT檢查。2006年、2012年對(duì)葡萄胎和葡萄胎后的GTN與前述觀點(diǎn)相同，伴有肺轉(zhuǎn)移者宜行CT檢查。2015年FIGO取消了肺部X線檢查的標(biāo)準(zhǔn)，2015年及2018年FIGO對(duì)GTD指南更新中取消了肺部X線檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年FIGO/WHO滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中明確提出肺內(nèi)>3 cm的腫瘤計(jì)數(shù)或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)以胸片所見計(jì)數(shù)，實(shí)際仍有異議和可商榷之處。

7.2 其他影像學(xué)檢查

2020年NCCN對(duì)高危型GTN最低標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作影像學(xué)評(píng)估(胸、腹部增強(qiáng)CT，盆腔和腦部MRI)，超高危型GTN者近期未作影像學(xué)檢查者也同上檢查。PSTT、ETT者也同樣。對(duì)于葡萄胎后的GTN或CC，經(jīng)治療后hCG正常，則不建議影像學(xué)隨訪。PSTT或ETT者經(jīng)治療后若hCG升高不明顯則應(yīng)行影像學(xué)隨訪。有學(xué)者認(rèn)為PET-CT有助于病灶定位，而EOTTD則認(rèn)為意義不大。

2020年EOTTD對(duì)葡萄胎最低要求對(duì)子宮采用多普勒超聲檢查，如臨床疑有轉(zhuǎn)移的最佳策略中是先作胸部X線檢查，對(duì)葡萄胎后GTN最低要求須盆腔B超和胸部X線檢查，可疑轉(zhuǎn)移則作CT，CT片轉(zhuǎn)移灶≥1 cm則再作腦和腹部CT或MRI，最佳策略為轉(zhuǎn)到中心治療，盆腔做MRI檢查，盡可能24 h內(nèi)完成檢查并開始治療。對(duì)PSTT、ETT者就診時(shí)hCG正?；騼H輕微升高，宜作影像學(xué)隨訪，高危型及超高危型GTN鞏固治療結(jié)束后隨訪，4～8周再次全身影像學(xué)檢查，可考慮切除殘余病灶，以確保不存在活動(dòng)性腫瘤組織。

8 避孕與妊娠問題

2015年EOTTD對(duì)葡萄胎清宮后推薦避孕，完全性葡萄胎hCG降至正常后，建議避孕半年可再次妊娠，部分性葡萄胎hCG正常后即可開始妊娠，GTN經(jīng)過化療，在hCG降至正常后，低危型推薦延遲12個(gè)月后妊娠，高危型推薦18個(gè)月后妊娠。

2020年EOTTD對(duì)葡萄胎清除后至少每2周一次血清hCG，直至正常，以后每月測血hCG一次，共6個(gè)月，意指避孕6個(gè)月即可。若葡萄胎后GTN及低危型GTN通常hCG正常后避孕1年，高危型GTN hCG正常后建議先接受4～8周的鞏固治療后，應(yīng)避孕至少1年。高危型GTN hCG正常后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)86.4%，強(qiáng)烈建議在治療結(jié)束后至少避孕1年，可采取任何形式的避孕措施?；熀?年內(nèi)應(yīng)避免過度紫外線暴露，以預(yù)防化療后紫外線引起的皮膚毒性。超高危型GTN在hCG正常后建議接受8周的鞏固治療。高危型和超高危型年齡較大婦女強(qiáng)烈勸告避孕至少1年，可采用任何方式的避孕措施；有生育要求者受孕宜早。

對(duì)PSTT和ETT I期患者通常應(yīng)行子宮切除術(shù)，但對(duì)I期且與成因性妊娠間隔<48個(gè)月者，若有強(qiáng)烈保留生育功能愿望，可考慮采用試驗(yàn)性方案，包括子宮病灶切除和(或)化療，但需要明確告之并非標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可能會(huì)帶來額外風(fēng)險(xiǎn)。遺傳學(xué)檢測證實(shí)妊娠起源。

2020年NCCN指南解讀中未提及避孕問題，推薦口服避孕藥與EOTTD可采取任何形式的避孕措施有異。

2006年和2012年FIGO指南均認(rèn)為葡萄胎后需采取有效避孕方法，最好是口服避孕藥，若hCG呈對(duì)數(shù)性下降，則隨訪6個(gè)月可妊娠(C級(jí)證據(jù))，若葡萄胎后hCG下降緩慢則需要更長時(shí)間才可妊娠，其流程圖上為hCG正常后隨訪6～12個(gè)月可妊娠，且下次妊娠應(yīng)早期作超聲檢查。GTN各期者，單藥或聯(lián)合化療，hCG正常12個(gè)月可妊娠。2012年FIGO指南中指出，轉(zhuǎn)移性化療停止≥12個(gè)月才可以妊娠(C級(jí)證據(jù))。

國際上大多認(rèn)為最好使用口服避孕藥，不增加葡萄胎后持續(xù)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病發(fā)生，也不影響hCG的消退。

總之，從本文對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)：國際上雖有權(quán)威性學(xué)術(shù)組織、網(wǎng)絡(luò)機(jī)構(gòu)等常有指南出臺(tái)可供各國參考，但許多問題和觀點(diǎn)尚未完全統(tǒng)一，還有待繼續(xù)研究、資料積累、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一；也必須考慮到技術(shù)、資源等分布不均的實(shí)際情況，所以制定“最低需求建議”和“最佳實(shí)踐建議”可結(jié)合各國國情，量力而行，既能盡量達(dá)到最低診治要求，又能創(chuàng)造條件逐步向高標(biāo)準(zhǔn)要求和條件的診治要求努力。所以相比之下，目前EOTTD的指南更為切合實(shí)際。當(dāng)然更有待大家共同努力，不斷完成對(duì)GTD、GTN的防治，保護(hù)婦女的生殖健康。本文作者僅對(duì)近年多個(gè)指南等予以初步梳理，讓讀者對(duì)目前國際多個(gè)指南等有所了解，結(jié)合具體條件，治療本類疾病和腫瘤上可供參考和借鑒。