ASK1在腎臟相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

汪姝婷，唐金城，李穎，馮江超

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 南充 637000)

腎臟疾病是臨床常見(jiàn)疾病，早期有一定的隱匿性，未經(jīng)治療的腎臟疾病大多轉(zhuǎn)化為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)。國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)腎臟病數(shù)據(jù)中心的調(diào)查顯示，普通人群CKD的患病率為14.3%[1]；而我國(guó)橫斷面研究顯示，18歲以上人群CKD的患病率達(dá)10.8%[2]。無(wú)論何種潛在病因，CKD均會(huì)緩慢進(jìn)展，并導(dǎo)致不可逆的腎單位丟失、終末期腎臟病和(或)過(guò)早死亡。導(dǎo)致CKD進(jìn)展的因素包括實(shí)質(zhì)細(xì)胞損失、慢性炎癥、纖維化以及腎臟再生能力降低[3]，當(dāng)前療法有效性局限且僅能延緩疾病進(jìn)展，因此迫切需要開發(fā)針對(duì)腎臟疾病的新療法和早期識(shí)別腎臟損傷的診斷技術(shù)以停止或逆轉(zhuǎn)腎臟疾病進(jìn)展。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal regulated kinase 1，ASK1)具有在生理?xiàng)l件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的潛力，并通過(guò)其他機(jī)制在糖尿病、肝臟疾病、癌癥、腦卒中、自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[4-8]。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，ASK1在多種腎臟疾病中有顯著作用?，F(xiàn)就ASK1在腎臟相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為腎臟疾病的臨床診斷及治療提供新思路。

1 ASK1的基本結(jié)構(gòu)與功能

1.1ASK1的基本結(jié)構(gòu) 促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級(jí)聯(lián)是多種級(jí)聯(lián)中跨物種保守的信號(hào)系統(tǒng)，MAPK級(jí)聯(lián)包含三個(gè)等級(jí)的蛋白激酶：MAPK、促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK)和促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK)。MAPKKK磷酸化并激活MAPKK，然后激活MAPK，活化的MAPK磷酸化多種底物包括轉(zhuǎn)錄因子，并調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38 MAPK是主要的MAPK家族成員[9]。目前有24個(gè)已表征的MAPKKK(MAPKKK1～21以及RAF1、BRAF和ARAF)，其中大多數(shù)由正常腎臟表達(dá)[10]。

ASK1是一種MAPKKK，是一條由約1 000個(gè)氨基酸組成的多肽鏈，激酶結(jié)構(gòu)域及其兩端的N端盤管結(jié)構(gòu)域和C端盤管結(jié)構(gòu)域構(gòu)成其主體[11]。ASK1的N端盤管結(jié)構(gòu)域包含硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)的特異性結(jié)合區(qū)域[12]。在正常生理?xiàng)l件下，ASK1通過(guò)與還原形式的TRX結(jié)合維持非活性狀態(tài)[13]。TRAF是一種重要的銜接蛋白，對(duì)ASK1下游信號(hào)有正向調(diào)節(jié)作用，在氧化應(yīng)激情況下與解離的TRX結(jié)合發(fā)揮作用[14]。目前對(duì)于C端盤管結(jié)構(gòu)域的研究尚不深入，其包含的支架蛋白14-3-3可與激酶結(jié)構(gòu)域相互作用并影響其構(gòu)象變化，其機(jī)制類似于TRX[15]。

1.2ASK1的功能及其抑制劑 ASK1蛋白激酶級(jí)聯(lián)通路主要通過(guò)響應(yīng)氧化應(yīng)激激活鈣超載、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、感染以及受體介導(dǎo)的炎癥信號(hào)，脂多糖和腫瘤壞死因子等也可誘導(dǎo)ASK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]。TRX激活后從N端解離形成ASK1信號(hào)體，同時(shí)蘇氨酸殘基磷酸化，下游底物MAPKK被激活，隨后MAPK激活，包括JNK家族的MAPKK4/MAPKK1途徑和p38 MAPKK3/MAPKK6途徑[17]。以上通路被激活后可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥反應(yīng)及纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。在腎臟中，此通路可調(diào)節(jié)與腎臟疾病相關(guān)的關(guān)鍵過(guò)程，如細(xì)胞存活、死亡、分化和增殖[19]，JNK和p38 MAPK的激活在腎臟浸潤(rùn)細(xì)胞和固有細(xì)胞中尤為明顯，包括足細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[20-23]。腎小球中p38的激活與局灶節(jié)段性增生性病變相關(guān)，而間質(zhì)中p38的激活與間質(zhì)炎癥和纖維化相關(guān)[23]。腎小管間質(zhì)區(qū)JNK信號(hào)通路與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化和腎功能不全相關(guān)[21-22]。

研究發(fā)現(xiàn)，ASK1缺陷型(ASK1-/-)小鼠可正常發(fā)育并維持正常的生理功能，表明ASK1信號(hào)通路只促進(jìn)病理過(guò)程而不影響穩(wěn)態(tài)功能[24]。在病理?xiàng)l件下，除腎臟疾病外，ASK1還參與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生[25]。

2 ASK1與腎臟疾病發(fā)病機(jī)制

2.1ASK1與腎臟疾病中的氧化應(yīng)激狀態(tài) 氧化應(yīng)激是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)過(guò)渡到CKD和CKD基礎(chǔ)上誘發(fā)AKI的重要危險(xiǎn)因素[26]。在急性或慢性腎損傷期間，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基和促氧化劑可能會(huì)進(jìn)一步加快疾病進(jìn)程，并在隨后并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[27]。ASK1可因活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的解離、締合而受到動(dòng)態(tài)調(diào)控，特別是以ROS依賴性方式與ASK1結(jié)合的分子在調(diào)節(jié)ASK1活性中起重要作用[28]，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、異常蛋白質(zhì)聚集誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等最終均被整合到ASK1中，從而啟動(dòng)JNK/p38激酶信號(hào)通路，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞死亡[29]。被刺激的ASK1信號(hào)體形成分子量明顯增加的復(fù)合物，其中包含ASK1的各種調(diào)節(jié)因子(TRAF2、TRAF6、蛋白磷酸酶5和泛素特異性蛋白酶9X)以響應(yīng)ROS，銜接蛋白TRAF2和TRAF6被募集到ASK1信號(hào)體中，通過(guò)促進(jìn)N端盤管結(jié)構(gòu)域的同源相互作用正向調(diào)節(jié)ASK1的活性[13]。蛋白磷酸酶5以ROS依賴性方式使ASK1的活性磷酸化位點(diǎn)去磷酸化，并負(fù)向調(diào)節(jié)ASK1的活性[30]。此外，泛素特異性蛋白酶9X可通過(guò)去泛素化和穩(wěn)定ASK1正調(diào)節(jié)ASK1活性[31]。

2.2ASK1與腎臟纖維化 腎纖維化是CKD發(fā)展到終末期腎臟病的常見(jiàn)病理過(guò)程。腎纖維化的細(xì)胞基礎(chǔ)包括肌成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)量產(chǎn)生以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[32]。腎活組織檢查發(fā)現(xiàn)，在各類纖維化腎臟疾病患者中，ASK1下游信號(hào)通路p38和JNK活化水平在腎小球和腎小管間質(zhì)中增加[20]。JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞炎癥及纖維化病程，并促使間質(zhì)表型的腎小管細(xì)胞去分化，JNK途徑還與其他促纖維化途徑相互作用，如JNK可以直接磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白同源物3，以增強(qiáng)促纖維化分子的轉(zhuǎn)錄[33]，但目前JNK在腎成纖維細(xì)胞中的作用機(jī)制尚不清楚。

ASK1抑制劑在抗肝纖維化中顯示出良好的效果[34]。ASK1-/-腎纖維化小鼠中p38活化程度明顯降低，且腎臟中腎膠原(羥脯氨酸)含量也顯著減少[35]。ASK1通路在纖維化過(guò)程中起重要作用，ASK1抑制劑可阻止腎纖維化進(jìn)展，甚至誘導(dǎo)纖維化消退。

3 ASK1與AKI

3.1ASK1與新月體腎炎 新月體腎小球腎炎又稱快速進(jìn)展性腎小球腎炎，有超過(guò)50%的腎小球發(fā)生毛細(xì)血管外增殖，可迅速發(fā)展為晚期腎病綜合征[36]。ASK1抑制劑可通過(guò)減少人新月體腎小球腎炎中p38 MAPK/JNK的活化延緩腎損傷進(jìn)展。在腎毒素血清導(dǎo)致的新月體腎病大鼠模型中，ASK1抑制劑處理后p38和JNK活化顯著降低，腎組織中新月體的形成及蛋白尿減少，巨噬細(xì)胞活化及T細(xì)胞浸潤(rùn)度降低，腎纖維化改善[37]?？够ば阅I炎屬于Ⅰ型新月體腎小球腎炎，通過(guò)對(duì)抗基膜性腎炎小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，五肽化合物PLNPK(Pro-Leu-Asn-Pro-Lys)也可通過(guò)抑制大鼠腎小球系膜細(xì)胞中p38 MAPK的磷酸化抑制腎小球系膜細(xì)胞活化,減少腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，從而減輕腎組織的損傷程度[38]?？梢?jiàn)，ASK1抑制劑可能在新月體腎小球腎炎中具有治療潛力。

3.2ASK1與腎缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI) IRI是指器官經(jīng)歷短暫的血流供應(yīng)減少或停止后重新建立灌注時(shí)觸發(fā)的炎癥損傷。在臨床環(huán)境中，IRI會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的AKI，發(fā)病率和病死率均較高[39]。缺血再灌注期間腎組織損傷由膜脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷導(dǎo)致。研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑防御機(jī)制的增強(qiáng)對(duì)腎組織有保護(hù)作用[40]，其保護(hù)作用可能通過(guò)抑制ASK1信號(hào)通路完成。Wang等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，提前給予抗氧化劑亞硒酸鹽的小鼠腎臟缺血3 h后ASK1、p38的磷酸化顯著減少，從而保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受IRI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡損傷。

Terada等[42]發(fā)現(xiàn)，IRI后ASK1-/-小鼠JNK和p38 MAPK的磷酸化減少，凋亡細(xì)胞及浸潤(rùn)的白細(xì)胞數(shù)量減少，血尿素氮和血清肌酐水平明顯低于ASK1表型正常的小鼠，而ASK1表型正常小鼠腎臟組織學(xué)表現(xiàn)出更大程度的腎小管壞死和降解。以上結(jié)果表明，ASK1在IRI誘導(dǎo)的AKI中被激活，而ASK1阻滯可減弱腎小管凋亡及腎功能損傷。此外，國(guó)內(nèi)利用蛋白酪氨酸磷酸酶1失活突變小鼠構(gòu)建腎IRI模型的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶1通過(guò)作用于ASK1實(shí)現(xiàn)對(duì)腎IRI的保護(hù)作用[43]。綜上，抑制ASK1可對(duì)抗腎IRI，其保護(hù)作用可能通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)。

3.3ASK1與造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN) CIN指給予對(duì)比劑48～72 h內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害(血清肌酐較基線值增加25%或絕對(duì)血清肌酐增加0.005 g/L)，目前已成為醫(yī)院獲得性AKI的主要原因。CIN的病理機(jī)制復(fù)雜，包括腎內(nèi)血管收縮導(dǎo)致髓質(zhì)缺氧、ROS的產(chǎn)生以及直接的腎小管毒性[44-45]。有學(xué)者推測(cè)，CIN相關(guān)的ASK1途徑活化可能由ROS產(chǎn)生而誘發(fā)，新型N-乙酰半胱氨酸酰胺可通過(guò)抗氧化活性和上調(diào)TRX1有效抑制ASK1途徑的活化，從而保護(hù)腎功能[46]。體外實(shí)驗(yàn)也表明，用ASK1下游底物抑制劑(JNK抑制劑、p38抑制劑)預(yù)處理腎細(xì)胞可明顯減弱造影劑誘導(dǎo)的腎細(xì)胞凋亡[47]。

可見(jiàn)，造影劑誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活A(yù)SK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而造成腎損傷，故抑制ASK1信號(hào)通路可能是CIN的治療靶點(diǎn)，但目前尚無(wú)ASK1抑制劑在CIN中發(fā)揮作用的直接證據(jù)，需要進(jìn)行大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以確定抑制ASK1預(yù)防CIN的有效性，從而早期識(shí)別、正確調(diào)整用藥劑量并及時(shí)對(duì)高危患者進(jìn)行干預(yù)。

4 ASK1與CKD

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是一種糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)的CKD，也是腎功能衰竭的主要原因[48]。氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和更新以及纖維化等是DKD病理生理的關(guān)鍵[49]。DKD患者體內(nèi)的ASK1一旦被炎癥和氧化應(yīng)激激活會(huì)導(dǎo)致腎纖維化并促進(jìn)DKD進(jìn)程[50]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)功能障礙與人類DKD有關(guān)，eNOS缺陷型(eNOS-/-)小鼠對(duì)腎臟損害的敏感性增強(qiáng)，其與遺傳性肥胖的瘦素受體缺陷型(db/db)小鼠雜交后代(db/db eNOS-/-)可強(qiáng)有力地模擬2型DKD[45]。每日給予ASK1抑制劑GS-444217治療可減少db/db eNOS-/-小鼠的腎小球瘢痕形成、足細(xì)胞死亡和腎纖維化，防止腎小球?yàn)V過(guò)改變和蛋白尿形成[45]。Tesch等[50]在鏈脲佐菌素注射誘發(fā)的糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GS-444217治療可減少促炎分子信使RNA及腎小管損傷標(biāo)志物腎損傷分子-1的表達(dá)。研究還顯示，早期和晚期干預(yù)對(duì)糖尿病小鼠的病情均有益[50]。證明GS-444217在DKD中有較大的治療窗口，為預(yù)防DKD進(jìn)展提供了新的治療策略。

腎纖維化是CKD的典型標(biāo)志。單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)是構(gòu)建進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化的方法。手術(shù)后第7天，與野生型小鼠相比，ASK1-/-UUO小鼠腎小管細(xì)胞凋亡、間質(zhì)巨噬細(xì)胞蓄積和間質(zhì)纖維化程度明顯降低，可能與p38 MAPK和JNK激活減少有關(guān)[35]。另外，UUO手術(shù)前1 h開始服用GS-444217，亦可阻止p38 MAPK活化，并使JNK活化程度降低60%，且腎組織的纖維化及腎小管細(xì)胞凋亡情況與ASK1-/-小鼠相似[18]。以上研究表明，UUO模型中GS-444217提供的腎保護(hù)作用與ASK1缺乏癥的影響非常相似。腎切除術(shù)模擬的CKD是基于腎單位不足和高血壓原理的手術(shù)模型。Liles等[18]采用此種模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GS-444217干預(yù)可防止蛋白尿進(jìn)一步增加，并減緩腎小球硬化進(jìn)展，而聯(lián)用依那普利可進(jìn)一步抑制蛋白尿并顯著降低腎小球硬化程度，這一發(fā)現(xiàn)為在CKD的治療中使用ASK1抑制劑作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的輔助療法提供了支持。由此可見(jiàn)，ASK1抑制劑和ASK1缺陷均通過(guò)阻斷CKD小鼠體內(nèi)ASK1信號(hào)通路發(fā)揮作用，這為阻止CKD進(jìn)展、延長(zhǎng)CKD患者生命帶來(lái)希望。

5 ASK1與心腎綜合征

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是由一個(gè)器官的功能障礙導(dǎo)致另一器官急性或慢性功能障礙，病變涉及心臟、腎臟和血管系統(tǒng)等，CRS的發(fā)病率和病死率高，且病理機(jī)制復(fù)雜，涉及神經(jīng)激素、炎癥過(guò)程、氧化應(yīng)激和代謝紊亂間的相互作用[51-52]。抑制ASK1可能有助于減輕CRS，延緩疾病發(fā)作。據(jù)報(bào)道，ASK1可促進(jìn)與年齡相關(guān)的心血管疾病中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，而其下游信號(hào)通路p38 MAPK的過(guò)度激活是心臟和腎臟疾病的共同特征[53-54]。

尿毒癥毒素的累積是腎排泄功能受損的標(biāo)志，且尿毒癥毒素的心臟毒性是CRS的驅(qū)動(dòng)因素[55]。透析患者尿毒癥毒素硫酸吲哚酚硫酸鹽和對(duì)甲酚硫酸鹽水平明顯升高，并能夠與白蛋白結(jié)合，從而形成無(wú)法通過(guò)透析膜孔的大蛋白復(fù)合物[56-57]。有研究顯示，ASK1抑制劑可減輕由硫酸吲哚酚硫酸鹽和對(duì)甲酚硫酸鹽引起的心臟肥大和心腎纖維化，認(rèn)為ASK1抑制劑可能有助于延緩尿毒癥毒素介導(dǎo)的CRS進(jìn)展[58]。

組胺可能是通過(guò)靶向ASK1/MAPK信號(hào)通路，改善CRS大鼠的心腎功能并減輕心臟和腎臟的纖維化。在冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎結(jié)合5/6次全腎切除術(shù)誘發(fā)的2型CRS大鼠模型中，組胺可明顯抑制CRS大鼠心臟和腎組織中磷酸化的ASK1和MAPK，并降低血清肌酐、血尿素氮和腦利鈉肽水平，改善左心室重構(gòu)和收縮功能[59]。

6 ASK1抑制劑在腎臟疾病中的治療潛力

ASK1抑制劑在多發(fā)性硬化癥、接觸性超敏反應(yīng)、腫瘤生長(zhǎng)、對(duì)乙酰氨基酚肝毒性等動(dòng)物模型中具有治療作用[25]，近來(lái)其在部分腎病模型及臨床試驗(yàn)中也顯示出治療潛力。GS-444217是一種口服ATP競(jìng)爭(zhēng)性ASK1抑制劑，對(duì)ASK1具有高度選擇性[18]，被應(yīng)用于多種腎臟疾病的臨床前研究。GS-44217處理可預(yù)防eNOS-/-糖尿病小鼠腎臟p38 MAPK的活化，早期(2～8周)干預(yù)可減少腎小球硬化和腎功能丟失，而晚期(8～5周)干預(yù)可阻止腎小球硬化發(fā)展、腎臟炎癥和腎小管損傷，并改善腎功能[50]。GS-44217治療效果與p38 MAPK或JNK抑制劑的治療效果相當(dāng)，但無(wú)p38 MAPK和JNK抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)[18,37]。另一種ASK1抑制劑NQDI-1也表現(xiàn)出良好療效，提前給予NQDI-1的腎缺血大鼠可避免腎臟氧化應(yīng)激、腎小管細(xì)胞凋亡、腎功能喪失和組織學(xué)損害[60]，表明使用ASK1抑制劑進(jìn)行預(yù)防性治療可保護(hù)腎臟免受 IRI。

以上研究為藥物研發(fā)提供了依據(jù)。2016年，吉利德公司評(píng)估了選擇性ASK1抑制劑塞洛塞替尼對(duì)2型糖尿病和難治性中度至重度DKD的安全性和有效性，表明塞洛塞替尼可減慢DKD的進(jìn)展，但由于未預(yù)期的混雜因素(如塞洛塞替尼介導(dǎo)的肌酐分泌抑制)，該試驗(yàn)未達(dá)到終點(diǎn)[61]。目前正在進(jìn)行塞洛塞替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其在延緩DKD腎功能下降、降低腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡率方面的確切療效。

ASK1抑制劑可能有助于腎臟疾病治療，但ASK1抑制劑會(huì)抑制p38 MAPK和JNK的激活，因此需要謹(jǐn)慎看待其可能產(chǎn)生的副作用。一項(xiàng)針對(duì)結(jié)腸炎模型的研究表明，Ask1-/-小鼠骨髓巨噬細(xì)胞對(duì)引起結(jié)腸炎的細(xì)菌的滅活能力降低，導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生率增加[62]。因此需要對(duì)使用ASK1抑制劑的研究對(duì)象進(jìn)行持續(xù)觀察，以評(píng)估遠(yuǎn)期安全性和有效性。

7 展 望

ASK1在多種腎臟疾病模型中表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用；此外，ASK1作為腎臟疾病的新靶點(diǎn)還具有一定的預(yù)測(cè)性，其基線水平升高在腎臟疾病患者出現(xiàn)蛋白尿或腎功能下降前就已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)，可能成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。但目前ASK1在腎臟疾病中的研究較為局限，未來(lái)需要擴(kuò)展ASK1在其他類型腎臟疾病中的作用，如感染引起的腎臟疾病(腎盂腎炎等)以及自身免疫性疾病引起的腎臟疾病(狼瘡性腎炎等)，從而為腎臟疾病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估以及靶向治療提供新思路。