D-二聚體對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者危重程度及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

張利娟,謝 丹,陳海華,趙 剡,夏 劍

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院急救中心/湖北省急救與復(fù)蘇臨床醫(yī)學(xué)研究中心 430071)

2019新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染引發(fā)的肺炎被稱為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒，具有極強(qiáng)的傳染性[1-2],輕癥患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉酸痛、咽痛、乏力、咳嗽、咳痰，可伴有腹瀉等伴隨癥狀。部分患者病情加重，可出現(xiàn)高熱、氣喘、胸悶等呼吸困難癥狀并需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)治療。而這部分危重患者，多伴有其他系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病，也是導(dǎo)致危重患者病死率偏高的主要原因之一。急性生理和慢性健康評(píng)分(APACHE-Ⅱ)在臨床上已廣泛應(yīng)用，可準(zhǔn)確判斷急危重患者的病情和預(yù)后[3]。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的多版新型冠狀病毒肺炎診療方案及臨床觀察均表明，COVID-19患者常伴有血漿D-二聚體水平的升高[4]。但是目前仍缺乏相關(guān)研究表明血漿D-二聚體水平與患者的危重程度及預(yù)后相關(guān)。本研究通過觀察COVID-19患者血漿D-二聚體水平、APACHE-Ⅱ分值，分析血漿D-二聚體水平與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月5日至2月15日于武漢大學(xué)中南醫(yī)院隔離病房住院的經(jīng)核酸檢測確診的COVID-19患者,其中男65例，女45例,剔除既往有凝血功能障礙、長期接受抗凝藥物治療及有嚴(yán)重糖尿病的5例患者。最終共105例患者納入研究；患者年齡23～82歲，其中88例康復(fù)出院，17例死亡，具體資料見表1。患者住院期間均嚴(yán)格按照中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的相關(guān)診療方案進(jìn)行治療，主要包括抗病毒、抗生素、氧療、糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥支持治療等。

表1患者基本資料

續(xù)表1患者基本資料

1.2 方法

所有研究對(duì)象進(jìn)入隔離病房后立即采集血液標(biāo)本進(jìn)行血漿D-二聚體等常規(guī)檢測。根據(jù)入住隔離病房后的第一個(gè)24 h內(nèi)各項(xiàng)生理參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的最差值進(jìn)行APACHE-Ⅱ評(píng)分。然后根據(jù)APACHE-Ⅱ分值將患者分為3組，0～7分為非重型組,共22例,占21.0%;8～<14分為重型組,共37例,占35.2%;≥14分為危重型組,共46例,占44.8%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者APACHE-Ⅱ分值和血漿D-二聚體水平比較

危重型組患者的APACHE-Ⅱ分值為 21.2±3.7，明顯高于重型組(10.6±2.1,P<0.01)、非重型組(5.5±1.3,P<0.01) 。而危重型組患者D-二聚體水平為(1 785±420)ng/mL,明顯高于重型組[(628±127)ng/mL,P<0.01]及非重型組[(277±87)ng/mL,P<0.01] 。危重型組病死率為30.4%,明顯高于重型組(8.1%)和非重型組(0),見表2。Pearson相關(guān)分析顯示，血漿D-二聚體水平與APACHE-Ⅱ分值呈明顯正相關(guān)(r=0.647,P<0.01)。

2.2 死亡組與存活組APACHE-Ⅱ分值和血漿D-二聚體水平比較

死亡組APACHE-Ⅱ分值(17.7±4.6) 明顯高于存活組(8.3±3.5，P<0.05),而D-二聚體水平為(1 257±364)ng/mL,明顯高于存活組的(461±384)ng/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 見表3。

表2 患者血漿D-二聚體水平、APACHE-Ⅱ 分值和預(yù)后比較

表3 死亡組與存活組APACHE-Ⅱ分值和 血漿D-二聚體水平比較

2.3 血漿D-二聚體預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC分析

受試者工作曲線(ROC)分析表明，血漿D-二聚體水平最佳cut-off值1 498 ng/mL時(shí)靈敏度為75%和特異度為93%，曲線下面積為0.91，見圖1。

圖1 血漿D-二聚體的受試者工作曲

3 討 論

APACHE-Ⅱ包含12項(xiàng)生理參數(shù)，也包括既往健康狀況和患者年齡等參數(shù)，是國內(nèi)外普遍應(yīng)用的疾病危重度評(píng)估模型之一，既可通過分值的高低評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，還可以計(jì)算出患者的死亡率，并進(jìn)一步預(yù)測患者預(yù)后[5]。本科室在治療COVID-19患者的過程中，發(fā)現(xiàn)危重患者血漿D-二聚體水平異常升高，考慮血漿D-二聚體水平與APACHE-Ⅱ分值可能存在關(guān)聯(lián)。

凝血過程中，凝血酶使纖維蛋白原水解，釋放出纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白肽B(FPB),然后形成纖維蛋白單體，最后形成纖維蛋白。血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊[6]。只要體內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)，血漿D-二聚體水平就會(huì)升高。血漿D-二聚體水平升高，說明患者體內(nèi)可能發(fā)生了血栓形成過程。筆者在臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)幾乎所有危重患者血漿D-二聚體水平都存在異常升高，在診治初期，患者行床旁心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)部分D-二聚體升高的患者同時(shí)存在右心室增大或者三尖瓣反流，考慮可能有肺動(dòng)脈高壓形成?？紤]這類患者存在肺栓塞的可能，并在呼吸支持下為3例重癥患者進(jìn)行CT肺動(dòng)脈成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3例患者肺動(dòng)脈主干均為通暢的。筆者考慮COVID-19患者可能發(fā)生微循環(huán)血栓形成，近期報(bào)道的部分COVID-19患者尸體解剖結(jié)果證實(shí)了其肺部微血栓的存在[7-8]。

目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，最終導(dǎo)致患者死亡的原因是發(fā)生了重度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[9]。首先從ARDS的病理生理機(jī)制來看，炎性反應(yīng)和炎癥因子的產(chǎn)生、肺動(dòng)脈收縮、細(xì)胞增殖、微血栓形成均為ARDS的病理生理基礎(chǔ)[10]；其次，肺動(dòng)脈高壓的主要病理機(jī)制是肺動(dòng)脈收縮、血管重塑和原位血栓形成。這二者的病理生理過程都包含了血栓形成，符合筆者的推斷：即在COVID-19患者體內(nèi)發(fā)生了微血栓形成。但就目前的檢查手段，并不能明確患者在疾病進(jìn)展過程中的病理生理變化，根據(jù)目前有限的尸檢和病理檢查結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：患者肺泡隔血管充血、水腫，可見單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成；肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。COVID-19患者尸檢結(jié)果可見患者肺部有淤血、出血，以肺邊緣帶為重，肺肉眼觀可見灰白色病灶及暗紅色出血[11-12]，尸檢結(jié)果解釋了患者病情演變過程中的確存在出血及凝血過程，印證了筆者的猜測。血漿D-二聚體水平越高，說明肺小動(dòng)脈發(fā)生的出血、凝血越嚴(yán)重。肺微小血栓的形成直接影響肺的換氣功能，這就解釋了大部分重度ARDS患者機(jī)械通氣效果不佳的原因。此外，血漿D-二聚體還能促進(jìn)血小板黏附、聚集從而加重血栓，體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)處于持續(xù)活化狀態(tài)，加重患者凝血功能紊亂，到后期血栓機(jī)化、炎性反應(yīng)和炎癥因子的大量產(chǎn)生，肺換氣功能完全喪失，死亡不可避免[13-14]。

影響血漿D-二聚體的因素還包括感染，COVID-19早期以病毒感染為主，后期炎癥因子大量產(chǎn)生，容易合并細(xì)菌感染，也會(huì)出現(xiàn)血漿D-二聚體水平的升高，而且D-二聚體水平越高可能預(yù)示感染越嚴(yán)重[15]。另外，筆者也在臨床中觀察到，對(duì)血漿D-二聚體升高的患者予以低分子肝素治療可能會(huì)延長患者的生存期，但對(duì)生存率的影響仍需大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究通過回顧性研究COVID-19患者APACHE-Ⅱ評(píng)分及血漿D-二聚體水平的ROC分析，顯示隨著APACHE-Ⅱ分值升高，血漿D-二聚體水平也相應(yīng)升高，血漿D-二聚體水平與APACHE-Ⅱ分值呈正相關(guān)。ROC分析表明，血漿D-二聚體水平最佳cut-off值1 498 ng/mL時(shí)靈敏度為75%和特異度為93%，曲線下面積為0.91，說明血漿D-二聚體表現(xiàn)出極強(qiáng)的特異度。

綜上所述，隨著APACHE-Ⅱ分值升高，血漿D-二聚體水平也相應(yīng)升高，血漿D-二聚體水平與APACHE-Ⅱ分值呈正相關(guān)。血漿D-二聚體可以作為COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)之一，與患者的危重程度密切相關(guān)，對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。