腹膜后轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入治療的靶區(qū)劑量研究

梁百武，何 闖，梁清華，李良山，李廷源，黃學全，劉興華 (.達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤科，四川 達州 65000；.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院微創(chuàng)介入科，重慶 40008；.重慶大學附屬三峽醫(yī)院放射科，重慶 404000)

惡性腫瘤均可出現(xiàn)腹膜后間隙轉(zhuǎn)移，其中以消化系統(tǒng)惡性腫瘤常見，可出現(xiàn)腹痛、腹脹、黃疸、腰背部疼痛等臨床表現(xiàn)，早期積極干預可獲得較好的臨床收益[1]。化療和放療仍然是腹膜后轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段，但是部分轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤特性常常對化療不敏感，且放療效果欠佳，特別是對腹膜后多發(fā)性淋巴結轉(zhuǎn)移不能進行有效地劑量照射。放射性125I粒子已廣泛應用于實體腫瘤的局部治療，具有重復性好、并發(fā)癥少的優(yōu)點[2-6]；已有研究證實其應用于腹膜后轉(zhuǎn)移瘤的治療中可獲得較好的局部控制，但研究大多以穿刺方法、手術前后靶區(qū)劑量學匹配為主[7-9]，目前尚未見研究對其腹膜后靶區(qū)局部控制和靶區(qū)劑量的相關性進行詳細闡述。本研究探討CT引導下放射性125I粒子植入治療腹膜后轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，并探討靶區(qū)劑量與局部控制的相關性，以期做出靶區(qū)劑量的初步推薦。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月至2019年7月陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院52例(57個治療靶區(qū))腹膜后轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，其中男39例，女13例；年齡30～78歲，中位年齡53歲；原發(fā)腫瘤肝癌24例，腸癌6例，膽管細胞癌5例，胰腺癌3例，腎癌2例，食管癌2例，膽囊癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、睪丸癌、宮頸癌、腸間質(zhì)瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢顆粒細胞瘤、壺腹癌各1例；其中卵巢顆粒細胞瘤患者未實施全身化療。納入標準：①已完成腹膜后轉(zhuǎn)移瘤粒子植入術；②具有完整的術前、術后粒子劑量學資料；③隨訪資料完整；④粒子術后靶區(qū)未進行手術及外放射治療。排除肺癌腹膜后轉(zhuǎn)移瘤患者。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：KY2020292)。

1.2 儀器設備

引導設備為西門子Soma tom plus4 CT掃描儀和聯(lián)影16排螺旋CT。放射性125I粒子由北京智博提供，活度為0.8 mCi，半衰期為59.5 d，植入器械為18G粒子植入針。三維治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)由北航設計提供。

1.3 粒子植入

患者手術準備包括術前腸道準備、止痛、止吐等[7]，根據(jù)術前CT掃描圖像，應用TPS系統(tǒng)進行腫瘤靶區(qū)勾畫，制定粒子空間分布。設計計劃處方劑量為9 000～12 000 cGy，平均處方劑量為(9 947.36±894.85)cGy，粒子活度為0.8 mCi。術中參照術前計劃的粒子針間距和粒子間距進行插針和粒子植入。術后即刻將圖像導入TPS系統(tǒng)進行劑量驗證，評價本次手術是否達到計劃要求，未達到要求者即刻補種。術前、術后評價參數(shù)包括粒子數(shù)(number of seeds,NOS)、靶體積(gross target volume,GTV)、覆蓋90%靶區(qū)所受劑量(D90)、90%劑量覆蓋的體積(V90)、適形指數(shù)(conformity index,CI)、平均劑量(mean dose,Mean)、最大劑量(maximum dose,Max)、靶區(qū)外體積指數(shù)(external volume index,EI)、均勻性指數(shù)(homogeneity index,HI)。遵循美國近距離治療協(xié)會和腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求：覆蓋90%靶區(qū)所受劑量(D90)達到或超過處方劑量即定義為手術成功[9-10]。

1.4 療效評價

采用實體瘤臨床療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)評價靶區(qū)局部控制情況[11]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。局部控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)100%。局部持續(xù)控制時間指腫瘤放射性125I粒子術后至腫瘤局部進展或任何原因死亡的時間。術前、術后3個月根據(jù)視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)進行疼痛評分。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者疼痛情況

本組40例患者無臨床癥狀，12例患者出現(xiàn)不同程度的疼痛，術前VAS評分為2.5(2，4)分，術后3個月為0(0，1)分，手術前后的VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.812，P=0.005)。

2.2 局部控制情況及劑量情況

57個治療靶區(qū)中，CR 45個，PR 4個，SD 4個，PD 4個。局部持續(xù)控制中位時間為12(7，26)個月，局部控制率為92.9%(53/57)，見圖1。術后驗證GTV較術前顯著增大(P=0.000)；與術前計劃NOS比較，術后粒子使用量顯著增加(P=0.000)；術后D90顯著低于術前計劃(P=0.000)，同時CI、Max和V90未達到計劃要求(P<0.005)，術后Mean、EI、HI與術前計劃差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。術后靶區(qū)D90驗證劑量大于平均處方劑量，與近距離治療協(xié)會標準和腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求相符，但是僅30%的靶區(qū)達到了推薦處方劑量要求。術后靶區(qū)D90的ROC曲線下面積為0.762，對疾病控制預測敏感性為67.3%，特異性為80%，D90臨界值為9 229 cGy，具有一定的預測價值(圖2)。根據(jù)靶區(qū)局部控制情況分為CR+PR+SD組(CPS組)和PD組，術后CPS組的靶區(qū)D90為(10 210.37±1 868.18) cGy，PD組的靶區(qū)D90為(8 095.44±2 542.00) cGy，CPS組的劑量顯著高于PD組(t=2.346，P=0.023)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)D90是局部持續(xù)控制時間的主要危險因素(P=0.025)。

圖1 局部持續(xù)控制時間和局部控制率K-M曲線

圖2 D90的ROC曲線

表1 靶區(qū)手術前后劑量學參數(shù)比較(n=57)

3 討論

腹膜后轉(zhuǎn)移瘤主要為腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移，其次為腹膜后腫瘤術后局部復發(fā)，由于腹膜后間隙結構復雜，臨床癥狀不明顯，早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移大多依靠影像學檢查發(fā)現(xiàn)，其中腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移可呈單發(fā)、多發(fā)及多發(fā)融合改變，有癥狀者常表現(xiàn)為腰脹、腰痛以及侵襲腹膜后器官組織產(chǎn)生的相應臨床癥狀[1,12-13]。腹膜后轉(zhuǎn)移瘤分為同時性轉(zhuǎn)移和異時性轉(zhuǎn)移，主要治療目標是控制病情、減輕癥狀、延長生存期，目前除手術、化療、抗血管生存治療、免疫治療和放療之外，其他臨床治療方案也在不斷探索中，包括介入灌注化療栓塞、射頻消融、微波、冷凍、高強度聚焦超聲、化學消融等治療以及以上方案之間的聯(lián)合治療[12]。本研究中約23%的患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移瘤相關臨床癥狀，表現(xiàn)為輕度疼痛，術后3個月疼痛得到顯著緩解，同時，在局部持續(xù)控制時間12個月內(nèi)，靶病灶也獲得了較好的局部控制，與既往研究結果類似[8-9,14]，且本研究患者獲得的局部持續(xù)控制時間更長，可能與原發(fā)疾病的類型或術后靶區(qū)接受劑量有關。

既往對肝癌淋巴結轉(zhuǎn)移的劑量初步探討發(fā)現(xiàn)，術后D90為(87.6±20.4)Gy可獲得91.8%的局部控制率[14]。根據(jù)腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求，腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移瘤處方劑量推薦為110～140 Gy[10]，本研究僅30%的患者術后D90達到推薦處方劑量要求，因此不同病理類型腹膜后轉(zhuǎn)移瘤的靶區(qū)劑量需進一步研究。由于腹膜后轉(zhuǎn)移瘤周圍解剖結構復雜，位置較深，在模板輔助下進行粒子針插植存在一定困難，特別是靶區(qū)內(nèi)多個淋巴結轉(zhuǎn)移且未融合的病灶粒子針插植更是困難。目前較常用的方式為徒手粒子針插植，通過拓寬路徑法、經(jīng)臟器法、同軸針法等一些特殊的穿刺方法使穿刺針達到預設的空間位置[7]。本研究采用這些穿刺方法進行粒子植入術后D90與術前計劃仍存在差異，但是術后D90超過了本研究設計的平均處方劑量，達到了植入規(guī)范要求。針對腹膜后解剖結構的特殊性，采用實時針道計劃可減少手術前后D90的差異，對腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移瘤的規(guī)范化粒子植入治療具有重要臨床價值[9]。本研究中手術前后EI無統(tǒng)計學差異，間接反映靶區(qū)外體積接受劑量得到了較好的控制；CI越大說明腫瘤靶區(qū)內(nèi)接受處方劑量的體積越大，而腫瘤靶區(qū)外接受處方劑量的體積則越小，本研究手術后CI未達到術前計劃要求。因此，需要更進一步提高粒子植入的精準性。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，術后靶區(qū)D90不低于9 229 cGy可獲得較好的局部控制率，此臨界值可為腹膜后轉(zhuǎn)移瘤粒子劑量學研究提供數(shù)據(jù)參考。鑒于目前應用情況，本研究建議處方劑量為11 000～14 000 cGy，以避免因穿刺技術、粒子輸送不均勻等導致的術后靶區(qū)劑量跌落；同時實施實時針道計劃，以保證手術前后的劑量匹配，使靶區(qū)劑量達到處方劑量要求，再根據(jù)不同疾病聯(lián)合全身治療方案，使患者生存獲益。

本研究不足之處：①回顧性分析，病例數(shù)較少，未按不同疾病種類進行分類，且轉(zhuǎn)移瘤均無病理診斷；②靶區(qū)的最佳劑量范圍仍需劑量爬坡試驗進一步研究；③手術前后的靶區(qū)劑量差異較明顯，需進一步完善粒子植入技術，使其更規(guī)范；④未對危及器官的接受劑量進行分析，由于樣本內(nèi)病例均未出現(xiàn)放射性不良反應，且大部分病灶遠離腸道，故本研究未將腸道危及器官納入分析。

綜上，腹膜后轉(zhuǎn)移瘤較隱蔽，大多數(shù)患者無臨床癥狀，放射性125I粒子近距離治療腹膜后轉(zhuǎn)移瘤具有較好的臨床療效，靶區(qū)D90驗證劑量是靶病灶局部持續(xù)控制時間的主要危險因素，靶區(qū)D90劑量不低于9 229 cGy可獲得較高的局部控制率及較長的局部持續(xù)控制時間，但仍需進一步研究最佳劑量范圍。