慢性支氣管炎動(dòng)物模型的研究進(jìn)展*

崔 爽 張明倩 梁五林 張碩峰

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488)

慢性支氣管炎(chronic bronchitis，CB)是一種十分常見的慢性炎癥，集中發(fā)作于氣管、支氣管黏膜及周圍組織。病程初期表現(xiàn)較緩和，冬季發(fā)病較頻繁而待春天回溫后情況轉(zhuǎn)好，以每年發(fā)病至少三個(gè)月，持續(xù)表現(xiàn)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間為特征。晚期一般表現(xiàn)為病情加重，癥狀常年存在[1-2]，進(jìn)而發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病(COPD)。CB表現(xiàn)為呼吸道的感染，與吸煙、理化因素(如：二氧化硫、氯氣、刺激性煙霧等)及感染因素(如細(xì)菌、病毒等)相關(guān)，還涉及年齡、環(huán)境等因素。此外，由免疫因素[3]引起的支氣管黏膜充血水腫和壞死、纖毛無(wú)法正常運(yùn)動(dòng)、功能亢進(jìn)等持續(xù)炎癥與CB的發(fā)生也有密切的關(guān)系。

現(xiàn)階段，通過實(shí)施藥物干預(yù)以減輕CB感染程度進(jìn)而減輕癥狀已成為研發(fā)相關(guān)藥物的關(guān)鍵。選用模型動(dòng)物并選擇性排除干擾因素能夠更直觀地了解其發(fā)病因素、病理特征和發(fā)病機(jī)制，對(duì)后期的臨床研究及新藥的開發(fā)提供重要材料。考慮到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的繁殖周期、實(shí)驗(yàn)成本、動(dòng)物基因組研究進(jìn)程等多種因素，大鼠、小鼠[4]、豚鼠等廣泛應(yīng)用于復(fù)制CB模型。根據(jù)誘發(fā)CB模型的方法，歸納總結(jié)如下。

1 煙熏法

煙熏法是模擬人類吸煙對(duì)呼吸道的刺激，引發(fā)CB的病理過程的一種造模方法。由于煙草形成的煙霧中含有焦油、氫氰酸、菸堿、尼古丁等多種化學(xué)物質(zhì)，可嚴(yán)重?fù)p傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的呼吸道的防御屏障，導(dǎo)致呼吸道黏液分泌增多、纖毛運(yùn)動(dòng)受阻引起痰液增多；同時(shí)支氣管痙攣，氣道阻力增加造成通氣障礙；氣管黏膜損傷、氣道重塑，引起氣道順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致CB的病理變化[5]。本方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易行，較接近臨床實(shí)際，能夠更好的模擬CB的發(fā)病過程，故成為CB最常用的造模方法。缺點(diǎn)是(1)成模時(shí)間長(zhǎng)；(2)致煙劑原料的成分和種類以及煙霧濃度難以控制，加之煙熏時(shí)長(zhǎng)和頻率的不同，導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)室所復(fù)制的模型動(dòng)物的病理反應(yīng)輕重不一致；(3)本方法在實(shí)施過程中對(duì)環(huán)境污染較大，難以實(shí)施。

煙熏法多以單一煙絲或混合煙霧材料[6](如煙葉、鋸末、刨花各50 g)為刺激物置于特制煙室制備CB模型。目前，多采用大鼠或小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，30～50 min/次，2～4次/d，持續(xù)28～60 d。結(jié)果顯示模型組小鼠氣道上皮出現(xiàn)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腺體分泌功能亢進(jìn)，有黏液栓形成，肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加，蛋白含量上調(diào)，血漿和肺組織勻漿的超氧化物歧化酶活性和總抗氧化能力降低，丙二醛(MDA)含量增加。其成模機(jī)制可能與氧化應(yīng)激過強(qiáng)有關(guān)[7]。魏星等[6]得出模型組大鼠CB形成呈現(xiàn)漸進(jìn)性發(fā)展過程，表現(xiàn)為口鼻腔黏膜色澤紫紅、分泌物較多及咳嗽喘息程度加重，其病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為肺泡壁變薄、黏膜杯狀細(xì)胞增生以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。劉延禎等[8]發(fā)現(xiàn)CB大鼠肺組織中白介素-2(IL-2)含量明顯降低，白介素-8(IL-8)含量明顯升高，表明趨化炎性細(xì)胞和釋放炎性因子可引發(fā)炎癥反應(yīng)[9-10]。衛(wèi)智權(quán)等[11]分析得模型組大鼠單核細(xì)胞NF-κB(P65)與IκBα的動(dòng)態(tài)平衡失衡引起病理性損傷，其體內(nèi)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)大量募集并激活，產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6[12]等炎癥細(xì)胞因子。由于PBMC的IκBα表達(dá)水平未出現(xiàn)相應(yīng)提升，使PBMC的NF-κB(P65)持續(xù)激活造成炎癥持續(xù)損傷而慢性化。同時(shí)，肺組織超氧化物歧化酶1(SOD1)、SOD2、SOD3、IL-2、IL-4及其基因表達(dá)下調(diào)，白介素-1(IL-1)、TNF-N及MDA水平提高，CD4+T淋巴細(xì)胞比例上調(diào)，肺組織HE染色病理表現(xiàn)為明顯的慢支特征[13-14]。

煙熏法致CB模型的建立呈漸進(jìn)性發(fā)展，優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便可靠，炎癥病變確切，有助于研究CB發(fā)生發(fā)展過程中各階段的病理變化以及相應(yīng)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性標(biāo)志物的變化，為臨床早期診斷和治療提供理論依據(jù)。缺點(diǎn)是致煙劑原料種類單一，其燃燒產(chǎn)生的煙霧濃度難以控制，且實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)，穩(wěn)定性較差[15]。

2 化學(xué)藥物法

多種化學(xué)藥物能夠引發(fā)CB，常見的藥物有二氧化硫、氯氣、氨水和脂多糖(LPS)。此外，酶、硝酸、氯化鎘、二氧化氮、膽堿能藥物、促分泌素等物質(zhì)也對(duì)支氣管造成一定的損傷進(jìn)而引發(fā)炎癥。優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易行、快速可靠且藥物劑量可控，缺點(diǎn)為各藥物對(duì)氣道損傷的病因不同，具體反應(yīng)部位以及程度也有差異。

2.1 二氧化硫吸入法

二氧化硫吸入法多采用大鼠及小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將不同濃度的二氧化硫置于玻璃鐘罩或者特制熏箱，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分批放入進(jìn)行10 s～30 min熏制，1次/d，全程15～28 d[16-18]。

楊帆等[16]發(fā)現(xiàn)模型組小鼠體質(zhì)量明顯減輕，肺氣管組織病變明顯，各級(jí)支氣管都可見黏液栓，咳嗽次數(shù)顯著增加，黏膜組織杯狀細(xì)胞增生和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。白旭華等[17]得出模型組小鼠支氣管管壁部分上皮變性脫落，局部出現(xiàn)鱗狀上皮化生，氣管和支氣管黏膜杯狀細(xì)胞大量增生。尹永芹等[18]分析得出模型組大鼠出現(xiàn)哮鳴及呼吸困難，支氣管黏膜浸潤(rùn)程度加重且導(dǎo)致上皮細(xì)胞明顯脫落，肺泡腔出現(xiàn)氣腫改變，肺泡壁有間質(zhì)炎，肺組織勻漿TNF-α水平顯著上調(diào), 而IL-10和IL-4水平則顯著下調(diào)(P<0.01)。

本方法能夠引起CB的病理變化，病情發(fā)展嚴(yán)重后甚至導(dǎo)致氣流阻塞并發(fā)肺氣腫。本方法快速簡(jiǎn)易，但對(duì)氣管及支氣管的刺激性較大，過量的二氧化硫會(huì)引起呼吸道黏膜燒灼傷，上皮細(xì)胞增生壞死，容易導(dǎo)致動(dòng)物模型發(fā)生急性損傷甚至死亡，故選用合適的濃度以及建立過程，使氣道損傷程度適中尤為重要。

2.2 氨水霧化法

因小鼠對(duì)于氨水的敏感性更高，伴有明顯的腹肌收縮或縮胸, 同時(shí)張大嘴, 伴有咳嗽聲等表現(xiàn)，故氨水霧化法多采用小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。侯穎等[19]采用氨水霧化引咳以制備小鼠CB模型，2 min/次，每次間隔0.5 h，5次/d，連續(xù)10 d，10 d后采用氨水霧化2 min/次，每次間隔0.5 h，2次/d，連續(xù)20 d，全程總共30 d。模型組咳嗽次數(shù)明顯增加、支氣管黏膜上皮細(xì)胞空泡變性增生、細(xì)支氣管皺縮、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖毛發(fā)生倒伏脫失、部分肺泡隔斷裂成肺大泡、管腔大量漿液滲出及肺間質(zhì)血管擴(kuò)張淤血。本方法簡(jiǎn)便易行，但在實(shí)施過程中污染較大。

2.3 氯氣吸入法

暴露于低濃度的氯會(huì)優(yōu)先對(duì)大呼吸道造成損害，而對(duì)肺泡損害較弱，從而造成廣泛氣道損害。高濃度的氯(800 g/m3、5 min)會(huì)直接導(dǎo)致呼吸道和肺泡雙重?fù)p傷進(jìn)而導(dǎo)致急性氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生。由于氧化應(yīng)激標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及低分子量抗氧化劑對(duì)異常情況的緩解，進(jìn)而證明氯氣對(duì)氣道造成的損害本質(zhì)上是氧化性的[20]。

2.4 LPS注射法

LPS是蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)及多糖的復(fù)合物，也是重要的致炎因子，可引起氣道上皮損傷，激活炎性細(xì)胞并釋放炎性因子，誘導(dǎo)氣道炎癥。本方法多采用小鼠或大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用氣管滴注等方法制備CB動(dòng)物模型。

馬楠等[21]得出模型組大鼠肺組織表面無(wú)液體滲出及出血，呈灰白膨脹狀態(tài)，支氣管平滑肌增厚，部分纖毛上皮細(xì)胞變性脫落、連接間隙增寬，復(fù)合纖毛生成、管壁可見慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞增生及管腔內(nèi)充滿以中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞以及黏液。曹強(qiáng)等[22]通過對(duì)肺灌洗液的成分分析得出，模型組MDA、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)、谷胱甘肽(GSH)和堿性磷酸酶(AKP)5個(gè)指標(biāo)的含量均有所上調(diào)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增加。CD11c/CD18和CD14作為細(xì)菌脂多糖受體可參與激活巨噬細(xì)胞, 前者可直接與LPS結(jié)合，而后者需在LPS的刺激下借助血清蛋白尤其是脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)與CD11c/CD18結(jié)合成復(fù)合體，由此可通過膜上CD11b/CD18介導(dǎo)細(xì)胞從而進(jìn)行進(jìn)一步活化，干擾TNF-α、IL-1、IL-10、TGF-β1等細(xì)胞因子的釋放，肺泡巨噬細(xì)胞胞漿游離鈣也升高，引起CB的氣道炎癥。

本方法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、易定量、耗時(shí)短且污染較少。由于LPS注射法具有足夠的刺激強(qiáng)度，同時(shí)又考慮到人類CB的發(fā)病機(jī)制，故可成功復(fù)制出CB的動(dòng)物模型。其缺點(diǎn)是LPS過量會(huì)導(dǎo)致急性肺損傷改變，不利于CB的階段性觀察，故前期造模條件的摸索尤為重要[5]。

2.5 甲醛刺激法

葉根荃等[23]選用20%的甲醛(10 mL)刺激模型組小鼠1 h，連續(xù)刺激30 d的方法復(fù)制CB模型。自第10天起，該模型中小鼠的氣管及支氣管黏膜出現(xiàn)輕度充血水腫、杯狀細(xì)胞輕微增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及肺間質(zhì)輕度充血。隨造模時(shí)間延長(zhǎng)，小鼠體質(zhì)量日益減輕，同時(shí)炎癥逐漸加重。自20 d起，部分上皮鱗狀化生明顯，較大支氣管出現(xiàn)不同程度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。直至第30 d，黏膜充血明顯，中、小支氣管黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)灶性變性壞死、脫落，杯狀細(xì)胞大量增生，大量黏液分泌及分泌物增加。本方法優(yōu)點(diǎn)是裝置和操作簡(jiǎn)單，成本較低，實(shí)際應(yīng)用較為方便。缺點(diǎn)為甲醛易揮發(fā)，污染環(huán)境。

3 復(fù)合刺激法

由于動(dòng)物與人類在解剖學(xué)、炎癥或纖維化的嚴(yán)重程度上的差異，或是動(dòng)物炎癥模型缺乏對(duì)實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)條件的完整病理現(xiàn)象，故單因素的造模方法不能完全模擬人類CB的病理改變。所以，采用多因素刺激方法即復(fù)合刺激法可以更好的建立符合人類CB病理改變特點(diǎn)的CB動(dòng)物模型[24]。同時(shí)，也有助于推進(jìn)新型CB動(dòng)物模型的開發(fā)與應(yīng)用。

3.1 氣管內(nèi)注射LPS聯(lián)合煙熏法[25-26]

氣管內(nèi)注射LPS聯(lián)合煙熏法多以小鼠和大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以香煙或混合煙霧材料與LPS交替或者重疊刺激的方式復(fù)制CB模型[27-28]。王瑛[29]發(fā)現(xiàn)模型組大鼠表現(xiàn)為毛發(fā)凌亂無(wú)光澤及氣喘氣促，28 d后體質(zhì)量明顯下降，支氣管管壁炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)、肺泡壁出現(xiàn)明顯水腫、支氣管平滑肌增厚斷裂、杯狀細(xì)胞增生且部分氣道黏膜上皮纖毛黏連及脫落。潘朝旺等[30]發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清TNF-α、IL-13和IL-8含量均上調(diào)。凌嫘等[31]發(fā)現(xiàn)前炎癥因子TNF-α受到理化等刺激后持續(xù)釋放至血液以及組織，激活p38 MAPK通路參與中性粒細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，加劇炎癥細(xì)胞的聚集，從而加重炎癥反應(yīng)以至于呼吸道感染反復(fù)發(fā)作。在氣管內(nèi)注射LPS聯(lián)合煙熏法中，其優(yōu)點(diǎn)為所需時(shí)間相對(duì)較少，但操作較復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)過程中存在一定死亡率[32]。

3.2 LPS聯(lián)合卡介苗法

郭磊等[33]采用5 mg卡介苗(尾靜脈注射)聯(lián)合200 μg LPS(氣管插管)的方法，持續(xù)三周后成功復(fù)制大鼠CB模型。模型組，肺組織勻漿TNF-α和IL-8水平顯著上調(diào)，而IL-10水平下調(diào)[34]。支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞以及肺泡巨噬細(xì)胞比例顯著升高。同時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞一氧化氮含量及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的活性均表現(xiàn)出明顯的提高(P<0.05)。本方法較獨(dú)用LPS更為典型，但很難復(fù)制出氣管腺體增生的形態(tài)學(xué)改變，可能是大鼠氣管與支氣管腺體不發(fā)達(dá)之故[35]。

3.3 氣管滴入LPS聯(lián)合肺炎克雷伯桿菌反復(fù)感染法

趙春貞等[36]選用雄性SD大鼠用靜脈套管針注射肺炎克雷伯桿菌菌液(0.1 mL), 2次/周, 每滴入該菌液三次后, 采取相同的方法注射0.1 mL的LPS(200 μg)，以此循環(huán)直到12周后復(fù)制出大鼠CB模型。模型組BALF中白細(xì)胞總數(shù)明顯增多，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡明顯擴(kuò)張、杯狀細(xì)胞數(shù)明顯增多、肺泡壁變薄并存在部分撕裂、肺組織勻漿MDA含量上調(diào)且支氣管和肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子(Nrf2)蛋白表達(dá)明顯增多。本方法為細(xì)菌感染在相關(guān)肺部疾病的作用提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持，其病理特征與人體相符，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

3.4 注入LPS聯(lián)合被動(dòng)吸煙及二氧化硫吸入法

杜秀婷等[37]采用4周齡KM小鼠在實(shí)驗(yàn)的第1、14天分別經(jīng)鼻腔和經(jīng)氣管注入LPS，其余天數(shù)選用二氧化硫吸入聯(lián)合被動(dòng)吸煙的方法進(jìn)行CB模型的制備，總計(jì)30 d。復(fù)合組小鼠體毛干枯無(wú)光澤、體質(zhì)量增加緩慢、氣道內(nèi)分泌物增多、管壁有明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、白細(xì)胞總數(shù)顯著增高(P<0.01)且出現(xiàn)明顯的腔內(nèi)炎性滲出。本方法準(zhǔn)確可靠，針對(duì)CB發(fā)病學(xué)、組織病理學(xué)、BALF細(xì)胞學(xué)等方面分析，LPS、煙熏和二氧化硫聯(lián)合造模更符合CB模型的建立。

3.5 LPS聯(lián)合煙熏疊加18%低氧法

蔣明等[38]將Wistar大鼠氣管內(nèi)注入LPS 200 μg，共計(jì)2次(第1、14天)；煙熏2 h/d，共計(jì)6周，第5、6周采用煙熏疊加18%低氧，8 h/d，6 d/周。模型組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、RVSP和mPAP值上調(diào)明顯、肺泡間隔可見淤血、管腔中以中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞數(shù)量大幅度增加且部分可見上皮麟狀化生。本方法大鼠氣道、肺組織改變更加符合人類CB及肺氣腫的病理改變特點(diǎn)，為臨床的病例診斷和治療提供相關(guān)思路。

3.6 LPS聯(lián)合寒冷刺激和煙霧吸入法

劉榮強(qiáng)等[39]采用LPS注入聯(lián)合寒冷刺激加煙霧吸入的方法建立大鼠CB模型。方法如下：分別在第1、14天將200 μg LPS溶液(1 μg/μL)注入氣管后旋轉(zhuǎn)大鼠使LPS在肺部分布均勻，其余每天煙熏兩次，每次點(diǎn)燃10支香煙熏30 min，兩次煙熏間隔4 h，末次煙熏后對(duì)模型動(dòng)物進(jìn)行寒冷刺激，12 h/d，共計(jì)30 d。結(jié)果顯示，CB組大鼠出現(xiàn)萎靡現(xiàn)象、鼻部有白色或黃色分泌物、肺組織出現(xiàn)氣道損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、其血清IL-2和IL-4表達(dá)明顯上調(diào)(P<0.05)及肺組織和支氣管AQP-1表達(dá)下調(diào)(P<0.05)。通過疊加多種因素建立大鼠CB模型能夠揚(yáng)長(zhǎng)避短，設(shè)計(jì)更為全面，方法簡(jiǎn)單易操作。

4 結(jié)果與討論

CB模型的成功建立與否可通過肺功能指標(biāo)、BALF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)、組織病理學(xué)特征等方面來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，多表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣道阻力的增加和肺順應(yīng)性的下降；肺組織出現(xiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡塌陷，肺泡間隔增厚和肺出血等；氣道上皮杯狀細(xì)胞化生；BALF中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞數(shù)量增加等癥狀，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、黏液高分泌、氣道重塑等有關(guān)。目前建立CB動(dòng)物模型的方法種類繁多，每種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。煙熏法簡(jiǎn)單易行，其他合并疾病出現(xiàn)概率少，但成模時(shí)間長(zhǎng)且不易復(fù)制、難以標(biāo)準(zhǔn)化操作；化學(xué)藥物法快速可靠，藥物劑量可控，但所需設(shè)備和操作復(fù)雜，各藥物所造成的病理機(jī)制也有不同，對(duì)于二氧化硫、氯氣等有毒氣體，吸入后會(huì)造成嚴(yán)重的呼吸道黏膜燒灼傷，故調(diào)整氣體濃度和實(shí)驗(yàn)條件最為關(guān)鍵；LPS注射法可復(fù)制性強(qiáng)，具有足夠的刺激強(qiáng)度，病理變化表現(xiàn)穩(wěn)定且組內(nèi)差異小，是目前較為流行的致病藥物，但由于其本身具有一定毒性，實(shí)行過程中應(yīng)注意給藥方法；復(fù)合刺激法彌補(bǔ)了部分單因素致病建模方法的局限性，完善實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)條件的病理現(xiàn)象，建立更符合人類CB病理改變特點(diǎn)的模型。

5 問題與展望

由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類的氣道存在解剖學(xué)、炎癥或纖維化上的差異，上述造模方法皆不能完全模擬CB病理特點(diǎn), 需在造模方法、試劑用量以及頻率等方面反復(fù)推敲，對(duì)比并分析各方法結(jié)果的差異，不斷完善CB模型的研究，同時(shí)對(duì)于其他新型造模方法的建立進(jìn)行進(jìn)一步的研究和探索。此外，針對(duì)模型動(dòng)物種類的選擇也十分關(guān)鍵，豚鼠易致敏且價(jià)格較高, 缺少相關(guān)的蛋白質(zhì)抗體和分子學(xué)研究工具；大鼠氣管腺體不發(fā)達(dá)，對(duì)于氣管腺體增生的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)并不明顯；大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)量較少且存在倫理問題, 實(shí)際應(yīng)用的可能更小。雖然動(dòng)物模型的病理過程和臨床特征與人不完全一致，但其可以作為一種良好的實(shí)驗(yàn)室工具進(jìn)行評(píng)估，大鼠基因組與人的基因組序列較為相似，且大鼠的繁殖速度、生命周期較為合適, 能夠縮短研究周期并提高造模結(jié)果的準(zhǔn)確性，幫助了解CB的病理特點(diǎn)和發(fā)展進(jìn)程，從而產(chǎn)生潛在的干預(yù)措施以進(jìn)行有效地控制。同時(shí)，CB模型的探索也有助于防治藥物的進(jìn)一步探索研究，對(duì)臨床研究具有十分重要的意義。